丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征

丁烯酸对甲氧基苄酯的合成与表征【摘要】__LE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，3氯甲基23苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基3丁烯酸对甲氧基苄酯经过一步反应即可得到__LE本文以自制3甲基23苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基3丁烯酸对甲氧基苄酯为原料，采用电解法得到目标产品通过元素分析、IR对其结构进行表征，并用HPLC测定其含量结果显示，此法合成__LE工艺简单，收率高【关键词】头孢菌素__LE电化学合成SynthesisandcharacterizationofchlorinatedβlactamdervativesABSTRACTChlorinatedβlactamdervativesareimportantintermediatesinthe__nufactureof__phalosporin.Thispaperdescribesthepro__dureofchlorinatedβlactamdervativepmethoxybenzyl23phenyla__tamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl3chloromethyl3butenoatewithβlactamdervativepmethoxybenzyl23phenyla__tamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl3methyl3butenoateviaelectrolysis.TheproductwascharacterizedbyIRandelemental____ysisandassayedbyHPLC.Thepreparationpro__dureisefficientandwithhighyields.KEYWORDS__phalosporin;__LE;Electrochemicalsynthesis__LE是合成头孢类抗生素的一种重要的中间体，可以合成多种重要的头孢类抗生素药物［1～3］由3氯甲基23苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基3丁烯酸对甲氧基苄酯pmethoxybenzyl23phenyla__tamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl3methyl3butenoate，简称AZS，经过一步反应合成__LE目前，由各种方法合成3氯甲基23苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基3丁烯酸对甲氧基苄酯pmethoxybenzyl23henyla__tamido4phenylsulfonylthio2βlactam2en1yl3chloromethyl3butenoate简称ClAZS已非常成熟［4，5］，而C3位含氯的ClAZS还未见有效的高收率合成的报道本文采用的电解法有效地由AZS得到了氯代物ClAZS，并经过柱色谱分离得到纯产品［6］，合成路线见图11实验部分

1.1仪器与试剂DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器；SWY305A型直流稳压电源；滑动变阻器

0.9A1KΩ；C19__型电流表；Agilent1100series型高效液相色谱仪；图1由AZS合成ClAZSNicoletFTIR光谱仪；FlashEA1112型元素分析仪；铂电极自制3cm×3cm氯化钠市售食用级；无水亚硫酸钠，市售；氯仿分析纯，市售；AZS，自制

1.2实验步骤取AZS2g溶解于适量的氯仿中，加入一定量的酸性饱和食盐水，搅拌，将两片铂电极平行插入水相中用冰水浴冷却，使两相的温度保持在10℃以下打开直流电源开关，调节控制电流为90__持续反应5h停止反应加入亚硫酸钠溶液中和过量的氯气，然后用饱和食盐水洗涤有机相合并水相，用少量氯仿萃取合并有机相，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩浓缩物经柱色谱分离后进一步浓缩后加入甲醇冷冻结晶，过滤，干燥，得ClAZS

1.91g，收率

90.5%文献［6］的收率是84%2结果与讨论

2.1溶剂的影响反应在氯仿和水的二相体系中进行水相中的氯离子经过电离，可形成Cl2O活性物质，其活性要高于Cl

2、HClO［7］水相中产生的Cl2O进入有机相中取代AZS中与3位C上相连的甲基H，所以选用的溶剂要使Cl2O尽量多的溶解在其中以相同量的AZS为基准，相同的反应条件下，对比在氯仿、二氯甲烷、1，2二氯乙烷中的反应情况实验结果表1表明采用氯仿做溶剂，具有比较好的效果表

12.2温度的影响本反应条件温和，温度过高可导致盐水相中产生的活性氯因溢出而降低浓度，增加反应时间和辅料及水电消耗；温度过低，使盐水相中的离子运动速度降低，需要增加电压来保持所需的稳定电流，同时，使活性氯在两相间的运动减慢，降低反应速度实验表明将反应温度控制在8～14℃可以得到相对较好的效果图2是在其他反应条件不变的情况下，仅改变反应温表1采用三种不同溶剂的实验结果对比

2.3搅拌程度的影响在两相反应体系中，搅拌的作用至关重要搅拌过于剧烈，易形成乳化，包缚电极，阻断电流，反应不能进行；搅拌太弱，影响两相间的反应物交换，延长反应时间，增加能耗所以，需细心调节搅拌速度，使两相既搅拌迅速，又分层明显

2.4电流强度及离子水溶液的影响本实验采用的是微电流电解氯化钠水溶液来产生活性氯，在水溶液中需要加入一些无机酸以保持稳定的离子浓度，水溶液中所加的酸首选盐酸，因为其可以作为氯化物产生氯气，但由于其容易挥发，在溶液中的浓度不稳定，导致溶液中电流不稳定，故在实验中添加无挥发性的硫酸、磷酸等无机酸来保证反应稳定进行酸浓度过高可能导致反应物或产物的分解，过低则不利于反应，一般相对于反应物

0.5～10倍量的效果较好电解反应一般采用定电压电解或定电流电解本实验采用的是定电流电解实验证明电流密度控制在5～100__/cm2效果均较好，电流过高使反应变的不易控制本实验根据实际电极板尺寸，为了节省反应时间，将电流定为90__

2.5含量测定和结构表征1含量测定采用HPLC测定ClAZS的含量检测条件为ODS色谱柱

4.6mm×150mm，5μm；流动相乙腈∶水=53∶47；流速

1.0ml/min；紫外检测器波长235__HPLC检测ClAZS含量为

98.5%，保留时间为

2.336mm2红外图谱在AZS电解氯化后，生成的产物与AZS相比，基本化学结构没有改变，只是在AZS的3位C的甲基上引入一个氯原子将产品做红外分析，以确定所合成的产品就是该步反应的目的产物比较两种物质的红外光谱图图3和图4，可以发现，两种物质的红外光谱图中的吸收峰基本相同元素分析C30H29ClN2O7S2，理论值测量值%C

57.27/

57.00，Cl

5.64/

6.11，N

4.45/

4.02，O

17.8/

16.90，S

10.19/

10.33结论运用二相微电流电解反应系统来制备3氯甲基23苯乙酰胺4硫代苯磺酰2β丙内酰胺1基3丁烯酸对甲氧基苄酯ClAZS，工艺简单，条件温和，收率高，为__LE的大规模工业生产探索了一条切实可行的道路【____】［1］杨莉，刘智凌，徐满才.头孢中间体__LE的研究__进展［J］.精细化工中间体，2003，3351［2］杨雪莲，赵地顺.头孢菌素及其衍生物合成技术［J］.河北化工，2003，444［3］彭司勋.药物化学［M］.中国药科大学，北京化学工业出版社，1988311［4］HideoT__satoshiTScityuUetal.Aconvenientsynthesisof4phenylsulfonylthio2azetidinones［J］.BullChemSocJpn1991644:1416［5］ToriiSTanakaHTaniguchiMetal.Deprotectionofcarboxylicestersofβlactamhomologuescle__ageofpmethoxybenzyldiphenylmethylandtertbutylesterseffectedbyaphenolic__trix［J］.JOrgChem19915611:3633［6］班允东，孙毓庆，徐蕾奇.薄层色谱溶剂的最优化方法［J］.沈阳药学院学报，1992，9287［7］ToriiSTanakaH.Eyetypechlorinationofolefinswithdichlorinemonoxide［J］.ChemLett198466:877。