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一、定义植物提取物是以植物为原料,按照对提取的最终产品的用途的需要,经过物理化学提取分离过程,定向获取和浓集植物中的某一种或多种有效成分,而不改变其有效成分结构而形成的产品目前,植物提取物的产品概念比较宽泛按照提取植物的成份不同,形成甙、酸、多酚、多糖、萜类、黄酮、生物碱等;按照最终产品的性状不同,可分为植物油、浸膏、粉、晶状体等综合各国的立法范畴和概念及使用情况,植物提取物这个概念是可以被各国所接受与认可的,也是传播草药在各国通用的共性表达方式我国植物提取物的出口额早在1999年就已超过中成药的出口额在欧美国家,植物提取物及其制品(植物药或食品补充剂)有着广泛的市场前景,已发展成一个年销售额近80亿美元的新兴产业我国的植物提取物总体上是属于中间体的产品,目前的用途非常广泛,主要用于药品、保健食品、烟草、化妆品的原料或辅料等用于提取的原料植物的种类也非常多,目前进入工业提取的植物品种在300种以上
二、传统植物药、现代植物药与植物提取物众所周知,在人类文明史上,最近约200年之前的大部分时间里,人类一直依赖传统药物其中90%以上是植物药与疾病斗争各大文明古国和有一定文明程度的民族几乎都有自己的民族医药体系,其中又____中医药体系最为完备,成就最大可以说,中国的中医药体系是古代医药科学的最高表现科学技术的进步,创造了化学药和新生物药第二次世界大战以后,整个药学,从研究技术、生产技术到专业管理技术都获得了长足的进步同时,曾经__相对停滞的植物药也随着科技和管理的进步而获得了新发展到目前为止,植物药制剂已经有了三个发展阶段第一阶段,是传统的丹、丸、膏、散第二阶段,是以水醇法或醇水法为主的提取、粗处理技术与现代工业制剂技术相结合而制成中成药第三阶段,是运用现代分离技术和检测技术精制化和定量化的现代植物药植物药的三个阶段,只是说明它们先后产生的时间顺序,并不表示后一阶段会取代或取消前一阶段正如化学药不能取消天然药物、生物药也不能取消化学药一样但后一层次比前一层次更多体现或运用了现代科技植物提取物和现代植物药在概念的内涵上存在着交叉性,互相包含着彼此的部分内容现代植物药在很大程度上是以提取物为基础的,植物提取物是现代植物药的主要原料和组成部分;而有些植物提取物品种则被直接作为药用目前世界范围内对植物药还没有统一的定义但西方习惯于将植物药称为天然药物天然药是指一切源于大自然、用于治疗疾病的未经化学处理的药物,中药、植物药应该包涵于其范畴之内德国的现代植物药指的就是在治疗中所选用的植物提取物,它既可以是植物整体的提取物,也可以是部分提取物,通常是复合的化学物质德国从1976年开始将植物药定义为药物目前这一定义已被美国植物协会采用欧共体所定义的植物药产品则不只是单一药用植物,可以是多种植物药配伍(HERBALMEDICALPRODUCTS),含有专一植物活性成分或是植物提取物,植物药是植物被运用于医疗目的的医药用品植物药及其制品被认为是一种活性成分或其治疗作用的成分还不很清楚的医药产品植物药制剂是将植物弄碎成粉状、提取、着色、油脂化或液态化,压轧植物汁等对植物进行__制作,将其纯化或浓缩,从植物中分离单一的化合物或混合物,这时就不再被看作植物药而被看作化学药如阿托品明显可见,上面所指的植物药即西方植物药在定义概念范围都与中药有所不同,它们的区别从下表中对比可知表1-1-1中药和西方植物药比较项目中药西方植物药(西方草药)系统理论完整的、具有强大生命力,有辨证理论指导的无来源植物、动物、矿物质植物方剂多用复方,强调君臣佐使,四气五味,性味归经,有十八反__畏之禁忌多为单方或2-3味配伍,且无理论指导炮制及制药工艺有数千年___炮制技术和制药工艺无临床使用情况1)丰富的历史,浩瀚文献,数千年的实践考验;2)对慢性病、疑难症、老年病尤为擅长
(1)最长只有几百年的历史;
(2)主要用于轻症,预防感冒、失眠、消化不良、食欲不佳、紧张,OTC药物范围认为只是辅助作用临床前期慢毒,急毒及三致试验临床试验常缺乏GLP实验室水准的实验数据常缺乏双盲法部分具有现代研究强调双盲法发现新药因为有理论指导,有规律可循,是__新药的重要途径有生命力,但无法与中草药相比数据来源《中药如何进入欧共体》现在国际上广泛使用的银杏叶片是现代植物药的典型代表,也是第一个现代植物药,它标志着现代植物药的开始以银杏叶片为代表的现代植物药,与传统草药和中成药相比具有以下特点◢至少知道一种或一类有效成分,尽管这种成分可能未必是更本质的成分传统植物药和中成药常常只关心有效性,不关心或不知道有效成分◢使用现代检测技术,有明确的定量指标即使不能对有效成分定量,至少也要对标示成分定量而传统植物药和中成药多数没有建立定量方法,或只有粗糙的定量方法◢采用现代工业分离技术,使有效成分被浓集到一定的高含量,这是现代植物药的技术枢纽◢有害成分大部分被除去,从而在安全性上比传统植物药和中成药大大提高◢影响制剂的杂质,如强吸湿性成分被除去,从而可以制得高生药量—制剂比的制剂,提升了产品档次,克服了传统植物药和中成药的“粗、大、黑”的缺点◢药理、药效、安全性评价等是现代体系的,国际通用的而传统植物药和中成药使用的是“民族”话语,与现代药学存在着语言上的“不可通约性”,难以与国际接轨
三、植物提取物与中药提取物植物提取物在概念的外延上包括中药提取物中药提取物是融合现代制药新技术的新型中药产品,其本质上仍是中药,但也部分用于药物以外的化妆品和保健食品等其他用途在国内,植物提取物的主要对象是中草药,因此国内的植物提取物某种程度上也可以称为中药提取物第二节 现代植物药的主要工业 分离技术和技术标准
一、现代植物药的主要工业分离技术◢树脂分离技术树脂技术早已成功应用于工业脱色、环境保护、药物分析、抗生素提取分离等领域运用于植化成分的分离、浓集也获得了极大成功比如,对于银杏叶,目前的树脂分离技术可以做到对银杏黄酮收集率达90%;可以一次性浓集银杏黄酮,使之含量超过50%;也可以除去绝大部分超过
99.5%作为有害成分的银杏酸,使之低于5ppm,同时使有效成分损失控制在3%以下◢工业萃取技术包括
①有机溶剂萃取技术;
②二氧化碳超临界流体萃取技术,它是90年代问世的工艺,是利用高压下350-500bar的液态CO2萃取植物有效成分,所得产品纯度高、收率高,萃取剂又无污染但因工作压力大,其设备要求高,目前只做到中试水平;
③新型氯氟碳溶剂萃取,如英国最近发明的“Klea”HFC134α,1112四氟己烷惰性溶剂,可以在低压室温下萃取,节省能源,又避免热破坏表1-2-1先进技术在植物提取物生产中的应用举例工艺技术应用举例离子交换树脂分离辛弗林、石杉碱甲大孔吸附树脂分离银杏叶提取物、大豆异黄酮连续逆流萃取绿茶提取物、红车轴草提取物高速逆流分配色谱茶叶E__G(试生产)吸附色谱紫杉醇、白果内酯超临界萃取芳香油类、天然维生素E冷冻干燥大蒜提取物激素化包合当归提取物(包合挥发油)酶解白藜芦醇资料来源国家药品监督管理局◢分析检测技术中药提取物要求对效标成分和有害物质进行定量分析、或与标准品进行对照、或采用指纹图谱进行鉴定,对原料、生产过程和成品均需进行严格检测,以美国天然阳光公司为例,从原料开始至成品出厂,共进行150项检测因此,在中药提取物的质量控制中,现代的分析仪器是必不可少的,以HPLC应用最为广泛,同时__,HP__,__-MS,HPLC-MS,UV和原子分光等方法和仪器也常常用到经统计,约有75%以上的中药提取物检测采用了HPLC,而中国药典收载的中成药只有
10.9%产品采用技术水平较低的企业往往不具备仪器分析能力,商业企业也很少具备这些条件
二、植物提取物的技术标准目前,绝大多数的植物提取物没有国家标准或行业标准,企业多以合同中的质量条款作为产品交付的依据,产品质量的检测方法较为混乱,给生产经营带来了障碍,同时给产业的发展提出了挑战业内少数企业已初步建立企业技术标准体系,如湖南宏生堂制药有限公司的“二个标准三个规程”药材质量标准和提取物质量标准、药材种植规程、提取物生产工艺规程和检验操作规程外经贸部已批准“单味植物提取物进出口质量标准”课题研究,有望为行业提出一套标准
三、现代植物药的方__探讨植物药的工艺处理有两极对立的观点和方法一极是传统的中成药处理方式,不外乎水煎法、水醇法和醇水法个别挥发__物用蒸馏法另一极则是西化的方法,即植物化学成分的提纯这两极各有自己的道理和方法价值1.传统的方法,工艺粗糙,缺点很明显
(1)难以制成高浓集度制剂,如强行制成高浓集片,则易吸湿、生霉,反之,则服用数量过大,不方便如果放低剂量则因药量太低,功效不显
(2)化学成分研究粗浅,难以深化科学研究,难以与现代药物科学接轨
(3)定量指标难以过硬,易被“水货”冲击
(4)重金属容易超出国外指标,难以走向世界2.化学提纯作为科学研究的方法,对精微科学的认识有重大意义但是如果作为一种商用__方法和研究方法,其弱点有
(1)人们对植物有效成分的认识是一个深化的过程,不是一步到位的植物化学的历史表明,时常是这样的情况,当我们以为发现了植物的有效成分,而实际上它只是有效成分之一,可能只是比较容易提纯、比较容易发现的,未必是更本质的植化成分故我们不应该草率
(2)更本质的植化成分常常是难以提纯的,难以定量的复杂结构
(3)植物内部本身就是一个微型的复方制剂它的功效常常不只是来源于某种或某类化学成分,而是几类化学成分都起作用,但有主次我们猜测,在它们内部很可能也像中药复方制剂那样,有着君臣佐使的关系提纯的化学单体效果反而不佳,这样的例子很多比如银杏叶提取物对心脑血管都有良好作用,将其中的银杏内酯萃取出去后,就失去了脑血管作用,降低了心血管作用,这证明内酯更重要但是纯内酯注射液临床验证结果很不理想,远不及混合物针剂有制备中草药静脉注射剂经验的人知道,把植物成分提纯后做出的针剂,尽管其可定量指标大大高了,其效果却远不及混合物的针剂
(4)提纯大大增加了工业成本,还浪费了其它可用资源3.组分研究植物提取物按化学性质可划分为不同的成分,按物理或物理化学性质可区分为不同的组分比如利用不同树脂柱对于植物提取液的吸附或交换的差异,完全可以将之区分成不同的组分段与成分研究方法相比,组分研究方法一方面可除去植物中的高吸湿性成分和有害成分,同时浓集有效成分,从而制成高浓集度的高含量制剂,体现了高技术的特点另一方面,它是混合物,而不是单体,在混合物中一部分是已知的有效成分,另一部分是未知的可能有效的成分故称之为“灰箱”方法植物化学的历史实践一再证明,那部分未知的成分中常常有更本质的成分现代植物药的工业方法中,以组分法更具优势,组分法和成分法并重的研究方法更多的被人们认同第三节 现代植物药定量化问题的难点探讨现代植物药的明显思想是尽量“可数字化”首先是化学成分的定量化但在实践中还是存在一定的问题缺少有力和有效的定量指标是中药现代化、国际化__存在的问题保证药品质量需要有定量指标;药品报批按要求须有定量指标;走出国门、走向国际更要求有定量指标过去中成药多数没有定量指标有定量指标,其指标也常常是粗糙的,比如仅仅是测一下某一波长的吸收度值这种方法难以排除干扰因素,难以辨别掺假,更难以在测值与功效之间建立直接的关联有时,某种测定方法的建立,仅仅是为迎合药政方面关于新药报批必须有定量项目的规定植物提取物定量指标的建立需要解决的问题首先需要知道有效的化学成分,而筛选有效成分,费时费力费钱而且,植物的有效化学成分常常不是某一单体,而是一个化学类,这就给定量研究增加了困难比如银杏叶含有几十种黄酮,其中以槲皮素、山奈酚、异鼠李素为甙元的有35种目前的含量测定以上三种甙元为基础,测定水解后的以上三种甙元总和,获得一个相对有力的定量指标其次,知道有效成分,未必能很快建立定量方法常常是药品__使用时间在前,有效成分定量方法建立时间在后银杏内酯早就知道了,银杏叶制剂也早使用了,但内酯可靠的定量方法并列入指标是最近几年的事另外,定量方法不一定非要针对最有效的成分不可,也可以针对标示成分确定一个相对的定量指标国外治疗前列腺增生和前列腺炎的著名花粉制剂“舍尼通”存在__多年了,至今没有建立起对其有效成分的定量方法,但采用一个生物量化方法再说,人们对于有效成分的认识本身就是一个不断进步的过程,不能非要等到最正确的认识,才去__其商业价值而定量方法的建立,常常是根据什么好定量就定量什么,未必是根据这种成分比那种成分更能说明功效以丹参为例,丹参制剂第一个定量指标是丹参酮,这主要由于丹参酮易提纯,首先制出了标准品实际上丹酮对于心血管病的作用是缓慢的,远不如原儿茶醛指标与疗效的关__于是人们更愿用原儿茶醛说明功效但是,原儿茶醛的化学名是二羟基苯甲醛,其结构简单,可以合成,人工合成的原儿茶醛,发现其效果并不理想而在生产实践上,凡丹参提取物原儿茶醛含量越高效果越好,这也是事实于是研究向前深入,进一步发现理化性质与原儿茶醛相近的丹参酚酸类是更重要的成分银杏早先一直以黄酮定量,但那三种黄酮甙元并不是银杏特有的,在其它植物中也存在尽管它们也确有心血管方面的功效,但___明银杏的特殊功效后发现银杏内酯是更本质的成分这些例子说明,定量化的有力性比其有效性是否是最针对药效的更为重要和实际第四节 植物提取物的产业化趋势
一、产业化背景天然植物药的兴起现代医学模式由生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变,传统医学发挥着越来越大的作用;化学药物的毒副作用大,易产生抗药性,而天然药物在这方面具有无可比拟的优势;纯化合物新药__难度大、周期长、费用高,使植物提取物和复方药物的__成为新的选择;“回归自然”、“绿色”消费成为时尚,使天然植物药理所当然地成为现代医疗保健的良好选择对植物药的认可,营造了巨大的天然植物产品市场在国际医药市场,天然药物已占30%份额,市场销售额约270亿美元;1994~1997年美国植物药销售额从50亿美元增至120亿美元,年均增长率在30%以上;1994年欧盟草药零售额为60亿美元,并以年增长10%的速度发展;__汉方制剂1993年销售额达2500亿日元,年增长达15%以上包括中药提取物在内的植物提取物是植物药制剂的主要原料,并可应用于营养补充剂、化妆品等,是天然医药保健品市场上的核心产品,具有广阔的市场空间
二、产业化的技术基础工艺技术和装备中药提取物对生产条件、生产技术要求较高,很多先进的提取、分离、纯化和干燥设备和技术应用于中药提取物的生产(见前述),这些技术和装备的应用大大地提高了中药制药工程技术和装备水平但这些技术并非普及至每个提取物生产企业,更多的小企业由于资金、人才、信息的缺乏,技术和装备较为__分析检测技术中药提取物要求对有效成分和有害物质进行定量分析、或与标准品进行对照、或采用指纹图谱进行鉴定,对原料、生产过程和成品均需进行严格检测,以美国天然阳光公司为例,从原料开始至成品出厂,共进行150项检测因此,在中药提取物的质量控制中,现代的分析仪器是必不可少的,以HPLC应用最为广泛,同时__,HP__,__-MS,HPLC-MS,UV和原子分光等方法和仪器也常常用到经统计,约有75%以上的中药提取物检测采用了HPLC,而中国药典收载的中成药只有
10.9%产品采用技术水平较低的企业往往不具备仪器分析能力,商业企业也很少具备这些条件以上技术基础中所存在的问题首先是因为提取物企业多分散、小型,无力进行技术及设备更新,产业化可使此状况得到改观
三、植物提取物的现代化发展提取物是国际天然医药保健品市场上的一种新的产品形态,是现代植物药先进技术的载体,该类产品在符合GAP、GMP要求下进行生产,同时采用先进的工艺和质量检测技术,如大孔吸附树脂分离技术在国内提取物生产企业中得到普及,但在中成药生产中应用甚少,HPLC,HPTLC,__,__-MS,HPLC-MS等分析仪器和技术在中药提取物中得到应用,体现了中药产业的技术进步,体现了中药现代化的要求
四、植物提取物的产业化趋势植物提取物具有__投入较少、技术含量高、产品附加值大、国际市场广泛等优势和特点,也是目前中药进入国际市场的一种理想方式;经数年的发展,我国植物提取物已具备一定的产业规模,出口比例已超过中成药,并呈现上升趋势另一方面,提取物研制、生产、流通等各个环节,从宏观到微观尚缺乏必要的管理规范,产品品种多,规格杂,生产企业多而小,经营渠道杂,经营秩序混乱,产品质量良莠不齐,损害我国植物提取物出口产品的形象,致使提取物平均出口__大幅下降,1999年中药提取物平均出口__较上年度降低
27.2%,恶性降价造成了企业效益下降和资源的严重浪费,中药提取物需要产业化的调控和规范
五、产业化的意义促进行业生产经营规范化中药提取物的产业化是要求在符合GAP、GMP、GSP条件下进行(__环节涉及GLP、__P),在生产经营全过程须建立和执行一系列技术标准和规范,以保证和提高产品质量,规范行业经营管理秩序,对于进一步扩大出口,保证行业的健康发展有重要意义拓展中药出口途径,促进中药产品国际化提取物是草药应用的重要环节和方式,有较好的应用基础和广泛的市场,生产中药提取物是提高中药材及饮片附加值的一条高效途径,其出口市场是一个迅速增长的市场中药提取物进入国际市场除经济效益之外,更为重要的是可以诱导民众认识和接受中药,扩大和加深中药在国际上的影响,培育中药产品的消费市场,培养中药的国际意识,为中药的国际化奠定了基础培育中药原料提取物新兴产业中药提取物是从中药产业中分化出来的新兴领域,目前虽然以满足国际市场需求为主,但其本质是中药原料药中药提取物的产业化将促进中成药生产分化为原料生产和制剂生产两部分,进而形成中药原料提取物产业,通过这种专业化分工,有利于提高中药生产经营的规范化和集约化水平强化传统中药产业的技术升级,推进中药技术现代化中药提取物以欧美等西方发达国家和地区为目标市场,技术要求高,大量采用现代制药业及相关行业的新技术、新材(辅)料,其产业化所带来的技术现代化、工艺工程化、质量标准化,以及经营过程中借鉴国外天然药物发展模式、方法,可强化中药产业的持续创新能力,为中药产业实现跨跃式发展提供技术保障第五节 我国急需现代植物药意识目前,世界上植物药以及更广泛意义上的天然药物的复兴方兴未艾,它是全球“绿色”浪潮的组成部分其主旨是回归自然、保护生态、__污染其范围远不止人类用药,还包括农业用药植物农药,甚至植物化妆品、植物洗涤剂、植物肥皂我国是药用植物物种资源大国,中华文明与植物药有特殊的关系,有着博大精深的中医药体系但是,我们的资源优势和历史优势在现实中几乎没有显示出来,表现在以__面1.在国际植物药市场快速增长的同时,我国中药及提取物占国际市场份额和效益却在下降2.1999年1-9月,包括植物提取物在内的我国中药的进出口发生“贸易逆差”2000年我中药出口虽止跌回升,但与我外贸出口增长的形势不相适应,提取物只是附加值很低的一种中间体,很大程度上只是给国外不断增加向我国出口植物药制剂提供原料,出口商品的结构仍不合理此种状况急需改变3.中国化学药有
97.4%是仿制产品,没有__的知识产权;而入关在即,平稳地迎接WTO的来临,扬长避短,大力发展具有我国特色的传统医药事业及中成药工业,结合现代植物药技术,研制__中成药新品种,是当前医药工业发展的新脉点和保持持续稳步增长的首要条件,也是我国医药工业与国外竞争的对手一争高低的优势条件和决胜“法宝”4.我国的提取物企业低水平重复建设,“多、小、散、乱”的现象相当严重有些企业为了一时的利益,竞相压价,扰乱了我国植物提取物的出口市场5.十多个国家的近四十个品种的植物药已在中国成功注册,中国每年进口的“洋中药”数量大幅度上升此现象表明,我国植物药市场正面临严重挑战6.国外企业竞相低价收购我国植物药资源越演越烈,加上__的破坏性开采,我国植物药资源的可持续利用问题日益突出此外,民族意识及文化传统的差别、客观存在的技术差距、国外高门槛的市场准入标准和绿色贸易壁垒等等,都需要我们提高现代植物药意识,加强这方面的投入和研究,这是一个充满商机的领域第二章 热点品种分析第一节 分析说明目前市场上可见的植物提取物品种有近百种,但销售额较大,提取技术较为成熟,且应用较广的也只有几十种,因此本章选择了其中18个品种进行介绍分析这些提取物大多是来自中药材,具有较高的药用价值,另外也有一些属国外__较早、较热的品种,如红豆杉提取物、贯叶连翘提取物等在介绍分析中主要涉及到了提取物的资源分布、有效成分、功效、研究应用状况、生产企业和下游应用企业,部分品种还分析了其市场状况,如银杏提取物等目前植物提取物主要应用在医药、保健食品、化妆品三大领域,需要指出的是在本报告中将重点分析介绍其药用价值及在新药__等方面的应用,同时也顾及到了其他两个应用领域第二节 银杏提取物
一、基本资料【植物名称】银杏【英文名】GinkgoBilobaExtract(GBE)【来源】银杏叶【资源分布】我国银杏的主要分布地区银杏在我国分布广泛,我国的银杏资源拥有量约占世界总量的70%详见下表表2-2-1银杏在我国的分布状况省市(县)江苏泰兴、邳州、吴县、泰县、泰州山东郯城、海阳、文登广西灵川、兴安、临贵、桂林湖北随州、安陆、南潭、孝感、京山河南新县、光山、信阳、峡县、嵩县浙江长兴、诸暨、临安、富阳、安吉贵州盘县、正安、务川、道真安徽金寨、霍山、舒城、歙县、宁国、广德湖南祁阳、宁远、道县、资兴、新化、洞口、桑植四川安县、北川、彭州、都江堰广东南雄福建浦城、崇安、龙溪、建阳、上杭江西婺源、德兴、上饶、分宜河北遵化、易县辽宁丹东【有效成分及功效】从银杏叶中提取有效成分主要为黄酮类、银杏内酯、烷基酚和烷基酚酸类其作用各异,其中银杏黄酮醇甙为血管动力学因子,增加脑血流量,扩张动脉血管,可有效地防治心血管疾病,对治疗心绞痛、心肌梗塞等有特殊疗效,黄酮醇甙还是一种过氧化自由基的清除剂,能消除对心、脑血管内皮细胞有毒害作用的自由基,具有抗衰老,防癌等保健作用银杏萜内酯为血小板凝聚因子,可治疗气喘、肺过敏、心力衰竭等疾病白果内酯为神经系统疾病的有效药物,对老年痴呆症有显著的疗效;它还具有抗神经末梢衰老的功能,因而具有抗衰老作用【质量标准】银杏提取物GBE质量标准目前国际上认同德国提出的标准,即黄酮醇甙含量≥24%,银杏内酯≥6%,白果酸10-6国内药典尚无国家标准一些以银杏提取物为主要成分的药品多采用地方标准制定银杏提取物质量标准的难点在于银杏内酯的检测方面据悉,正式国家标准将在近期内推出GBE在保健食品、饮料、化妆品等方面的标准为黄酮醇甙≥20%,原花色素≤10%,烷基酚≤10-5,银杏内酯因具体品种而定
二、提取方法银杏提取物的提取方法大致可分为4种类型水蒸气蒸馏法,该方法设备简单,但收率较低,现已很少采用有机溶剂萃取法,这是最广泛的方法银杏叶干燥、粉碎 40%-80%乙醇 体积浓缩至半、冷却、过滤 滤液不饱和型大孔树脂 树脂60%以上的醇 醇液浓缩至干 提取物(黄酮甙≥20%)水洗(或10~40%乙醇) 解吸附超临界液体提取法该方法提取率高,无残留溶剂、活性成分和不稳定成分不易被破坏EGB761的提取目前国际上公认的提取方法是EGB761的专利提取方法银杏叶丙酮+水 总提取液 脱脂 水溶性成分 富集活性成分 活性成分和多聚酚化合物除去多聚酚 EGB761(含黄酮类化合物24%,内酯6%)
三、研究应用状况本世纪____德国、法国、美国、英国、__等国开始对银杏的化学成份、药理作用进行深入系统的研究工作从70年代起,国际上出现了以银杏为代表的天然热潮,以银杏叶提取物为原料制成的各种胶囊、片剂、针剂,已开始用于治疗心脑血管疾病1972年西德学者获得应用银杏叶提取物治疗心脑血管疾病的专利1984年法国学者发现银杏内脂为血小板活化因子(PAF)的强效拮抗剂尽管我国将银杏作为药用距今已有600多年历史,但真正掀起__热潮是在_____期(80年代中期处于研究试制阶段)受国际热潮的影响,我国银杏叶的粗__企业遍地开花,十分混乱在应用方面,目前我国已经研制出全天然银杏汁、银杏罐头、银杏叶桃果汁,以银杏为主要原料的系列食用保健品的制备方法和__工艺已获得10多项国家专利,而且,对银杏其它保健食品的研究也很深入,涉及到__品的营养与功能及质量控制等方面银杏用于化妆护肤系列产品的研制是近几年开辟的新领域目前,已成功地研制出用银杏叶提取物制作护发乳、生发油、护肤膏、减肥雪花膏等专用化妆护肤品的配方以多酚与银杏树提取液配制化妆品或药物组合、白果白芨系列护肤用品及其制备方法都已获得国家专利另外生产用银杏叶和含甙植物制成的防治心脑血管症单复方制剂企业数目也很多
四、生产企业●提取物企业__天工植物提炼厂、江苏省植物研究所、浙江新昌生物制品厂、浙江康恩贝制药有限公司、山东祥和天然植物制品公司、四川叙永蜀难南银杏__有限公司、西安天城医药生物工程有限公司、桂林恩特新技术天然植物制品厂、宏源天然植物制品厂、重庆同心集团有限公司、北京金可绿色生物技术有限公司、贵州奥方生化技术有限公司、厦门树王银杏制品有限公司、安徽徽县银杏生化制品厂、安徽金寨县香料厂、邳州富伟生化集团公司、邳州伟港银杏制品公司、花城生物化工厂、邳州市植物提取厂、徐州慧海制药有限公司、邳州顺达生物制品公司、中国蓝田集团随州公司、湖南金农生物资源股份有限公司、山东绿叶制药股份有限公司、深圳三九医药股份有限公司等●制药企业表2-2-2国内市场上银杏叶制剂的主要企业序号商品名药品名称生产厂家1天抚银杏叶胶囊辽宁顺安怡天然药物厂2华宝通银杏叶胶囊湖南长沙市麓山天然植物制药有限公司3佳晨银杏叶舒心胶囊四川万县市制药厂4飞云银杏叶提取物片湖北飞云制药厂5银杏叶口服液辽宁沈阳辽河制药厂6银雀银杏叶口服液山东临沂中药厂7银杏叶口服液河北遵化制药厂8天保宁银杏叶片(胶囊)浙江康恩贝公司9银可络片广东深圳海王药业有限公司10扬子江银杏天保扬子江药业集团11扬子江舒血宁胶囊扬子江药业集团12扬子江舒心宁胶囊扬子江药业集团13银杏天保贵州信邦制药厂14百路达银杏叶胶囊__信谊百路达药业有限公司15999银杏叶片深圳三九医药股份有限公司16东乐银杏叶片河北涿洲东乐制药有限公司18立华银杏叶片宁波立华制药有限公司19银杏叶冻干粉针山东中医药大学20银杏口服液____鲁东长寿生物技术发展有限公司21舒血宁薄膜衣片北京第四制药厂22银杏叶片徐州制药厂23银杏口服液及片剂山东医学科学院药物研究所24银杏叶制剂__板桥市维纳斯国际有限公司25杏灵和斯泰隆银杏酮酯、银杏颗粒__杏灵科技股份有限公司26银杏叶片__黄山制药厂27银杏叶片__市昆嵛山制药厂28银杏叶片山东鲁南制药厂29银杏叶片武汉健民随州制药30银杏叶片江苏晨牌药业公司资料来源部分摘自中国银杏网,部分来自于编者整理资料表2-2-3国外银杏提取浸膏及保健品主要生产企业生产企业名称产品名称商标(或规格)__Sanrael公司清凉口服液GBE-24浓缩液银杏浸膏20ml(180mg浸膏)/瓶__greenw__e公司银杏叶提取物韩国东方制药公司片剂静克敏美国麦克赞德公司银杏叶提取物、片剂法国Ipsen公司银杏叶提取物达纳康法国Inersan公司银杏流浸膏法国Loges公司薄膜片德国施瓦伯公司针剂、滴剂、片剂、银杏提取物二厂合并后共用“金纳多”为商品名进入中国市场德国威玛舒培大药厂片剂德国Sobernheim制药公司滴剂、复方剂德国Pfluger酊剂瑞士公司片剂部分资料来自《医药经济信息》第15期●生产银杏口服液、饮料、茶等企业扬州市银杏保健食品厂、江苏如皋东方天然物制品厂、安徽省合肥高尔富饮料公司、太原银杏保健品公司、江苏泰兴啤酒厂、山东郯城白果罐头厂、文登圣峰食品有限公司、山东孔师贡酒厂、扬州同泰保健食品、徐州福达蜂制品有限公司、少女之春集团、扬州强强食品公司、山东郯城白果罐头厂、太仓罐头厂、昆山罐头食品厂、桂林市罐头食品厂、宜兴太湖罐头食品厂、宜兴市味美罐头食品厂、贵州省盘县特区第一酒厂、扬州市银杏保健食品厂、__弘大营养保健食品有限公司、承德露露集团、随州蓝田公司(“活化石”牌中国银杏茶)等●银杏化妆品(面乳、霜、洗发香波、香水等)企业__兰贵人化妆品有限公司、中日合作广东丽华丝宝、__花王株式会社、意大利Indena公司、南京中美圣大公司、(泰兴)中华星娜日化公司、__ROSECorp、泰州化妆品厂等
五、市场分析目前全球每年银杏叶提取物制品的销售额约为50亿美元,其中美国市场约为20亿美元,欧洲约为20亿美元,其他国家约为10亿美元,其中韩国为
1.3亿美元,我国估计为8500万美元从银杏制剂及保健品、化妆品等销售额分析,国际市场对于银杏浸膏的年需求量为500—700吨,我国可生产300吨,其中80%用于出口,其余销售给国内制剂厂家我国年产干银杏叶为
1.5万吨,1997年出口银杏叶6000—7000吨,每吨3200美元,到1999年上半年跌至5000—6000元/吨,已低于厂家的___,导致不少厂家停产,到1999年上半年银杏叶积压2000吨左右,浸膏80吨一方面是因为我国银杏__创新还十分__,银杏制剂的生产规模也很小另一方面,国际上对于银杏产品和原料产品中相关指标的限制与更改也是一个重要的原因2001年广州春交会上外商就地压价,厂家几无盈利,我方报价2500美元/吨目前我国生产银杏制剂的厂家也不少(见表2-2-1),但具备实力的主要有以下几家__信谊百路达药业有限公司、深圳医药股份有限公司、扬子江药业集团、广东深圳海王药业有限公司和__杏灵科技股份有限公司国外厂商也大肆向中国出口,主要是德国施瓦伯公司和法国Ipsen公司的产品,其中后者在天津建立了合资公司另外还有不少外国公司将银杏提取的原料__建在了中国第三节 大豆异黄酮
一、基本资料【植物名称】大豆【英文名】SoybeanP.E.【来源】大豆异黄酮主要分布于大豆种子的子叶和胚轴中,80%-90%存在于子叶中,浓度为
0.1%-
0.3%,种皮含量极少【资源分布】我国是大豆生产大国,年产量达2000多万吨,在世界上排第四位【有效成分】目前发现的大豆中异黄酮共有12种,分为游离型的甙元(Aglycon)和结合型的糖甙(Glucoside)两类甙元占总量的2%-3%,包括染料木素、大豆甙元和Glycitein(Gly)糖甙约占总量的97-98%,主要以丙二酰染料木素、丙二酰大豆甙、染料木甙和大豆甙形式存在【功效】大豆异黄酮对乳腺癌、前列腺癌、心脏病、骨质疏松症、心血管疾病及妇女更年期综合症等多种疾病具有独特疗效【质量标准】2000年,华北制药股份有限公司召开了大豆异黄酮企业标准审定会经河北省和石家庄市药品监督管理局和药检所等多家单位共同评审,通过了以华药产品为标准制订的《河北省大豆异黄酮企业标准》,并正式执行该标准严格规定了大豆异黄酮的技术要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输、贮存、保质期等,为大豆异黄酮的生产、检验及市场__等确立了科学依据这一标准的__,填补了国内空白
二、提取方法1.吸附树脂法南开大学采用方法2.2000年《日经生物技术》报道美国杜邦公司小组成功地克隆出作为大豆机能成分之一而受到__的异黄酮合成酶基因,并用重组植物生产异黄酮获得成功3.另有报道我国生物工程专家姜浩奎__经过多年研究,成功地从大豆中提取出,而且纯度达95%以上,并申请了国家专利
三、研究及应用状况异黄酮(Isofl__one)类化合物是一种天然存在的植物雌激素,在植物中它们的主要作用是抗氧化剂,在人和动物体内这类物质除有雌激素样作用外,还有其它生物活性研究发现该类化合物大量存在于豆类作物中,是大豆中的一类非营养成分,但对人类有明显的保健作用,且无明显毒性,因此受到广泛重视许多不同种类的植物均含有植物雌激素,但大豆中的含量最高文献报道大豆异黄酮主要分布于大豆种子的子叶和胚轮中,种皮含量少目前发现大豆中异黄酮共有12种,分为游离型甙元和结合型糖甙甙元约占总量的2%~3%,包括染料木素(三羟异黄酮,Genistein)、大豆甙元(二羟异黄酮,Daidzein)和黄豆黄素(Glycitein)糖甙约占总量的97%~98%,主要以丙二酸染料木甙(6”-O-__lonylynitin),丙二酰大豆甙(6”-O-__lonyldaidzin)、染料木甙(Genstin)和大豆甙(Daizin)形式存在有关大豆异黄酮的药理作用的研究如下1.抗氧化作用金雀异黄素(genistein)含
5、
7、4三个酚羟基,大豆甙元含
7、4二个酚羟基酚羟基作为供氧体能与自由基反应使之生成相应的离子或分子,熄灭自由基,终止了自由基的连锁反应大豆异黄酮对整体动物也有比较明确的抗氧化作用,大豆异黄酮提取物对阿霉素引起的小鼠过氧化水平提高和抗氧化酶活性的降低也有明显的抑制作用2.雌激素样作用异黄酮是典型的植物雌激素,大豆异黄酮既能代替雌激素与ER结合发挥雌激素样作用,又能干扰雌激素与ER结合,表现为抗雌激素样作用大豆异黄酮显示雌激素活性或抗雌激素活性主要取决于受试对象本身的激素代谢状态对高雌激素水平者,如年轻动物和雌激素化的动物及年轻妇女,显示抗雌激素活性;对雌激素水平较低者,如幼小动物、去卵巢动物、绝经妇女,显示雌激素活性大豆异黄酮的雌激素样作用对老年妇女许多和激素撤退相关的疾病如血脂升高、动脉粥样硬化和骨质疏松等,可能有一定的预防和治疗作用3.抗癌作用流行病学研究表明,大豆作为染料木素的唯一膳食来源可能与中国、__相对低发乳腺癌、结肠癌、前列腺癌有关,__人血浆总异黄酮水平比西方人高7-100倍4.研究发现,染料木素在体外抑制内皮细胞增生和血管生成作用较强,抑制血管生成作用表明,异黄酮可作为多种慢性病新生血管疾病的治疗剂近年来对大豆异黄酮生理及保健作用的研究倍受重视,对大豆异黄酮的抗癌、抗衰老、防治心血管疾病、对骨质疏松的治疗作用等报道很多,但仍有许多不清楚或结果不一致的报道目前大多数学者认为今后动物抑癌试验应针对大豆异黄酮成分中的染料木素(三羟异黄酮)深入研究关于其抗癌机理仍不能完全清楚阐明,深入研究有十分重要的理论意义和应用价值如深入研究染料木素对不含PTK活性生长因子受体__转导通路以及合PTK活性生长因子受体__转通路级联的下游靶部位的影响,可能会进一步揭示染料木素抑制肿瘤细胞增殖的分子机理又如;在染料木素抑制拓扑异构酶活性的研究中,有人使用染料木素来进行体外抑瘤试验的IC50浓度时,仍很少观察到有DNA损伤,表明染料木素抑制肿瘤细胞增殖效应可能与其抑制拓扑异构酶活性无关因此进一步研究非常重要另外,很多学者特别强调使用正确的检测雌激素的手段,在目前尚无灵敏度高和特异性强的检测方法的情况下,应注意多种方法联用,以获取正确可靠的结果目前对于大豆异黄酮的__与应用仅停留在生产原料药及档次较低的保健品总之,大豆异黄酮对肿瘤、心血管疾病和更年期综合征等是一种很有潜力的化学防治剂,加之我国大豆资源丰富、大豆食品是我国的传统食品,如能__富含异黄酮的大豆制品可作为功能食品或__成新药,对降低肿瘤、心血管疾病和更年期综合征的发病率或发挥其治疗作用将具有重要意义
四、产品__与生产经营公司●提取物企业目前中国生产规模最大、质量最好的生产厂家是华北制药,其余还有以下厂家大连绿峰天然生物制品有限公司、大连三大食品有限公司、山东省广饶县植物油厂、山东三维油脂股份有限公司、华北制药股份有限公司、郑州柯美保健食品有限公司、黑龙江省龙江大豆食品有限公司、广汉市生化制品有限公司、成都中仁生物化学有限公司、__天能生物保健品有限公司、广西桂林实力天然食品有限公司、广东省中山市宜通精细化工有限公司、西安奥赛斯生物工程有限公司、高邮市飞达化工厂、珠海楚明发展有限公司、北京绿色金可生物技术股份有限公司、北京陶正生物工程技术有限公司、天菊集团营口渤海天然食品有限公司、营口渤海天然食品有限公司、福建省龙华矿泉制药厂、山东绿叶制药股份有限公司等●保健食品厂家海天能生物保健品有限公司 产品天能中年宝片含大豆异黄酮石家庄荣立医药科技有限公司 产品金转停胶囊第四节 当归提取物
一、基本资料【植物名称】当归,别名秦归、云归、西当归、岷当归【英文名】DangGuiAngelicaP.E.【来源】伞形科多年生草本植物当归AngelicaSinensisOliv.___ls的根【资源分布】主产于甘肃及云南、四川、陕西等海拔2000米以上气候寒凉湿润、土壤肥沃的高寒山区【有效成分功效】含有挥发油类成分和有机酸,主要为含丁二酸、菸酸、尿嘧啶、腺嘌呤、藁本内酯、维生素B
12、维生素E、谷固醇、亚叶酸、丁烯基酞内酯、阿魏酸等【功效】
①有镇静、消炎、抗维生素E缺乏症作用
②有降低血脂、改善动脉硬化的作用
③对肝脏有保护作用
④对链球菌、痢疾杆菌有抑制作用【质量标准】一般以藁本内酯的含量为标准
二、提取方法图2-4-1当归油的一种提取路线资料来源湖南宏生堂中药现代化研究所
三、研究及应用状况目前当归提取物的研究和应用主要集中在藁本内酯的药理研究与提纯上当归提取物除了在医药上被广泛应用外,还可应用在化妆品上,它有行血、补血、止痛、润肤之功效,能扩张头皮及皮肤的毛细血管、促进血液循环,抗维生素E缺乏,如用当归提取物制成的当归洗发剂能防止脱发,滋润皮肤毛发,并使头发乌黑发亮,还能防止黄发和白发因此可以__为护肤品、洗发液和护发品
四、产品__与生产经营公司●提取物企业深圳三九医药股份有限公司、深圳旗帜生物股份有限公司、宁波立华制药有限公司、__信谊百路达药业有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、西安大地植化技术有限公司、西安天诚医药生物工程有限公司、广夏实业股份有限公司、天龙植物萃取有限公司、云南玉溪万方天然药物有限公司、昆明市花王化妆品厂、珠海楚明发展有限公司、广汉市生化制品有限公司、__市药材有限公司、深圳旗帜生物科技有限公司、湖南宏生堂制药有限公司、湖南金农生物资源股份有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、苏州市立德化学有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、德国怡默克药厂(当归浸膏“优美露”)等●化妆品企业中国德通留美归国__医药科技公司 产品祛斑美容胶囊(含当归提取物)第五节 葛根提取物
一、基本资料【植物名称】葛根【英文名】KudzuRootP.E.【来源】豆科植物葛(野葛)PuerarialobataWild.Ohwi的根部【资源分布】中国大部分省区均产,以湖南、河南、广东、浙江、四川为主产地【有效成分】含多种黄酮类成分,主要活性成分为大豆素daidzein、大豆甙(daidzin)、葛根素(puerarin)、葛根素-7-木糖甙(puerarin-7-xyloside)等葛根素是野葛的提取物,异名葛根黄素,分子式为C21H20O9,分子量为
416.37,在甲醇—醋酸中为白色针状晶体【功效】葛根总异黄酮有增加冠状动脉血流量及降低心肌耗氧量,大豆素具有类似罂粟碱的解孪作用此外葛根提取物还有抗心血管疾病、降脂、降糖、抗氧化、抗肿瘤、神经性耳聋、视网膜动静脉血管硬化、阻塞等作用【质量标准】一般以总异黄酮含量为标准
二、提取方法可用氧化铝柱层析法分离,以饱和的正丁醇洗脱,可以依次洗下大豆素、大豆甙、葛根素、葛根素-7-木糖甙另据最新报道安徽农业大学在开展葛根黄酮提取及纯化、综合利用和保健品的__研究中,__和创新工艺,完成了从小试到中试的各项研究,建立了吸附—结晶纯化新方法,使葛根黄酮纯度达97%以上,符合___颁布的质量标准,首创低压逆流色谱分离纯化法,将葛根素纯度提高到98%以上
三、研究及应用状况葛根提取物的研究目前主要集中在葛根素和葛根黄酮药理、提取方法及成分测定的研究上葛根黄酮是从葛根中提取得到的一类异黄酮类化合物,葛根素是由葛根黄酮中精制成的葛根异黄酮二者的药理作用相似,能改善微循环,扩张冠状动脉,增加脑和冠状动脉血流量,减慢心率,降低心肌耗氧指数而改善缺血心肌的代谢,还具有抗血栓素,提高高密度脂蛋白、抗血管痉挛和降低血小板集聚的作用,临床主要用于治疗视网膜、动静脉阻塞,突发性耳聋,心肌梗塞,冠心病、心绞痛、高血压等病症企业在生产也主要是提取此两类物质葛根的__与利用,主要在以下几个方面1.在食品工业方面__产品有葛粉、葛根片、葛花茶、葛根饮料葛粉深__后制成十几种保健食品,如葛粉丝、葛饮料、葛凉点、葛糕点、葛冻,葛根粉丝等;葛根片深__可以酿制葛酒;残渣还能制成上等浆糊等2.在医药方面葛根片有去热解毒功能,是一种纯天然药材,可以治疗高血压、冠心病、心绞痛、糖尿病、肥胖以及眼底病和早期突发性耳聋等疾病;葛花则有特殊的强解酒功能;葛根素(从葛根中提取的葛根素)更是调节和增强人体免疫功能,抗癌治癌的新特药物70年代我国研制了以中药葛根(Puerarialohata)乙醇浸膏__的“愈风宁心片”新药研发上基本都是__的四类新药,在剂型上多为注射剂或为原料药,疗效上主要用来治疗血管扩张,如山东医学科学院药物研究所与烟台人民制药厂共同研制__的葛根素(四类新药)3.在畜牧业方面可有计划地利用葛叶放牧和割舍,还可通过营养平衡,用葛叶、葛藤、葛渣碎后配制成__的畜牧饲料
四、产品__与生产经营公司●提取物企业西安京西制药厂六分厂、西安三江生物工程有限责任公司、西安天行健天然生物制品有限公司、西安奥赛斯生物工程有限公司、陕西安康志朗生物资源应用研究所、安康葛根产业__集团公司、北医大安康制药有限公司、宝鸡市普兰特生物工程有限公司、深圳市同田生化技术有限公司、__信谊百路达药业有限公司、泸西县万宇矿业有限责任公司、珠海楚明发展有限公司、成都迪澳化学植提公司、成都华高天然产物有限责任公司、江苏省海门市四海植物精华有限公司、烟台理博天然药物有限公司、烟台鲁银药业有限公司、盘锦江源生物制品有限公司、山东祥和天然制品公司等●制药企业表2-5-1国内相关制药企业企业产品浙江一新制药股份有限公司恩得欣葛根素葡萄糖注射液(血管扩张药)泰国某公司蓓丽雅葛根片江西东亚药业有限责任公司葛根素葡萄糖输液烟台人民制药厂四类原料药葛根素华西医科大学制药厂四类新药葛根岑连胶囊河南康利医药技术__公司四类新药葛根芩连胶囊江西心正药业有限责任公司四类新药葛根芩连口服液资料来源国家药品监督管理局
五、市场分析我国虽然是世界上产葛最多的国家,但在资源的保护和__制品的水平上却很__我国目前有数百家规模不大的葛粉生产企业,因资金、技术缺乏,不能生产葛根系列科技产品葛花、葛藤和葛根当中真正有价值的成分被浪费掉了葛根总黄酮作为葛根中重要的生理活性成分,几乎包含了所有的葛根活性物质,具有调节血液循环系统,减慢心率,降低外周阻力,改善缺血心肌代谢,抗心率失常等作用从葛根中提取的黄酮浸膏,经进一步干燥造粒后,可制成中成药浸膏片;黄酮浸膏经过纯化后,可制成粉剂、水剂等不同剂型的药品,用于对心脑血管疾病的防治由于目前世界上心脑血管病患者日益增多,而葛根总黄酮对此类病的治疗具有显著效果,可以预见,未来黄酮浸膏的市场需求将会不断扩大第六节 枸杞子提取物
一、基本资料【植物名称】枸杞子【英文名】BarbaryWolfberryFruitP.E.【来源】从双子叶植物药茄科植物枸杞或宁夏枸杞的成熟果实中提取【资源分布】枸杞为多年生灌木,生长于土层深厚的黄土沟边及山坡野生分布于青海至山西黄河两岸的黄土高原、山麓地带野生枸杞质量较次,现已很少采收,药用多为栽培品主产于宁夏__自治区中宁、中卫等县,已有数百年的栽培历史经验丰富,产品质量优良,多供出口天津、河北、内蒙古、河南、甘肃、__等地也有较大__的引种栽培【有效成分】现代分析表明,枸杞子所含的营奍成分非常丰富,每百克枸杞果中含粗蛋白
4.49克,粗脂肪
2.33克,碳水化合物
9.12克,类胡萝卜素96毫克,硫胺素
0.053毫克,核黄素
0.137毫克,抗坏血酸
19.8毫克,甜菜碱
0.26毫克,还含有丰富的钾、钠、钙、镁、铁、铜、锰、锌等元素,以及22种氨基酸和多种维生素有效成分为枸杞多糖【功效】免疫调节、降血糖、降血脂、延缓衰老、抗疲劳作用等枸杞子油富含丰富的亚油酸、亚麻酸、油酸、维生素E、胡萝卜素等生物活性物质,具有降低血管胆固醇,防止动脉粥样硬化,增强视力,防止青光眼,增白、滋润、护肤、减少色素等作用【质量标准】一般以枸杞多糖的含量为标准
二、提取方法枸杞油、β-胡萝卜素提取方法超临界CO2萃取分离技术枸杞多糖的提取方法枸杞子60℃烘干氯仿―甲醇2:1脱脂80%乙醇脱低聚糖 水提取 浓缩 乙醇沉淀 脱水 真空干燥 粗品LBPDEAE纤维素OH-柱分级 浓缩葡聚糖凝胶G-25脱盐 浓缩 冷冻干燥 纯化枸杞多糖LBP-X
三、研究及应用状况近年来,枸杞子作为药食兼用的名贵资源已为国内外学者所瞩目,特别是国内的许多学者在枸杞的研究领域中如枸杞子的化学成分、结构以及功能评价等方面进行了许多卓有成效的工作,用现代医学理论和仪器方法研究了枸杞子的化学成分及功能因子,这些研究资料表明枸杞子不仅营养丰富而且确实具有多方面的保健功能作用用分离得到的纯品(纯级分)枸杞多糖(LBP-1234)进行的功能学评价实验进一步表明枸杞多糖确实是枸杞子具有许多药理作用的重要的功能因子之一目前的应用主要是制成食品饮料,如枸杞汁、枸杞酒等,更广的应用是在中药制剂的生产上
四、产品__与生产经营公司●提取企业深圳三九医药股份有限公司、宁夏农副土特保健产品有限公司、宁夏中药厂、中美合资宁夏志诚生物食品工程有限公司、江苏金湖制药厂、广西桂林实力天然食品有限公司、武汉广夏枸杞__有限公司等●制药企业青海三普药业股份有限公司 产品三普心脑欣胶囊(其中含枸杞提取物等)山东中医药大学 产品枸杞降糖胶囊(含枸杞提取物)第七节 贯叶连翘提取物
一、基本资料【植物名称】贯叶连翘,别名金丝桃、小对叶草、千层楼【英文名】St.John’sWortP.E.【来源】藤黄科植物贯叶金丝桃HypericumperforatumL.的全草【资源分布】山东、河北、陕西、江苏、四川、贵州生于山坡、路旁、田埂杂草中【有效成分】全草含双蒽酮化合物金丝桃素(hypericin)、伪金丝桃素(pseudohypericin)、原金丝桃素(protohypericin)金丝桃素含量在幼嫩植物中较低,花期较高;花瓣中较高,叶中较低,茎中最低【功效】金丝桃素在体内、体外均有抗逆转录病毒的作用,对__病(HIV)早期__有较强的抑制作用;有抑制中枢神经和镇静作用,用作中枢神经抑制剂和抗抑郁症【质量标准】目前,国外对贯叶连翘取物质量标准为◢总金丝桃素的含量大于
0.3%;◢浸膏的指纹图谱按国际标准
二、提取方法药材用甲醇提取,过滤→滤液用HCl沉淀,过滤得结晶→纯化
三、研究及应用状况关于金丝桃属植物的化学成分研究,在国外已对该属70余种植物进行了植物化学研究,已发现90多种成分,且这些成分多数具多种药理作用,如金丝桃素和假金丝桃素具有抗菌、抗病毒、抗抑郁、抑制中枢神经等作用在国外研究的种类中,也涉及到我国产的10余种以及其他广泛种植的30余种的成分但是,从潘映红
(1993)、梁小燕
(1998)等的三篇综述论文所引用的113篇文献分析,仅13篇国内论文,且都属药理临床内容同时我国绝大部分特有种尚无任何研究,如开展国家金丝桃属植物的植化、药理研究预计会有新的发现此外,根据我国民间用药情况,该属药用植物的功效涉及到11种,其中利用地耳草治疗黄疽性肝炎,能降低谷-丙转氨酶;黄海棠治疗支气管炎效果显著为此,据此深入研究探索,还可__出治疗肝炎和支气管炎的新药金属桃属植物的基础研究也十分重要,是原料植物正确选择、采集部位和季节正确选定的基础,直接影响到药品的产量和质量德国医学界首先采用贯叶连翘为抗忧郁处方药而根据最新的一次实验研究结果,进一步证实了由贯叶连翘内萃取的活性成份金丝桃素Hypericiane-Extract可以治疗中度抑郁的病人,而且极少不良副作用产生目前国内还没有以贯叶连翘的有效单体来__的新药上市
四、产品__与生产经营公司●提取物企业西安天诚医药生物工程有限公司、宁波立华制药有限公司、山东祥和集团股份有限公司天然植物制品公司、湖南湘源植物生化有限公司、山东济兴医化集团公司、四川郎中药业有限公司、湖南湘源植物生化有限公司、苏州市立德化学有限公司、成都福润德实业有限公司、陕西安康志朗生物资源应用研究所、湖州圣马生物化学有限公司、云南盘龙云海集团股份有限公司、__市药材有限公司、珠海楚明发展有限公司、邳州富伟生化制品有限公司、__信谊百路达药业有限公司、成都迪澳植化实业有限公司、湖南百草制药有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、西安三江生物工程有限责任公司、山东祥和天然植物公司、正大天晴制药有限公司、山东圣旺药业股份有限公司、__希姆科技实业公司(中科院__药物所)、宝鸡市荣德生物工程有限责任公司、江苏康缘药业股份有限公司、吉林吉林抚松宏久参业有限公司、山东绿叶制药股份有限公司等
五、市场分析根据潘映红等
(1993)的综述报道,金丝桃属药用植物在我国民间已用作止血剂、去毒剂;有的地区用于治疗肝炎、痢疾等根据上述15种常见药用植物民间药用情况分析,其主要药用范围包括治内出血、止血生肌、止痛、抗菌消炎等,但各种植物有一定差异在国外民间也用于治疗多种疾病,如贯叶连翘在欧洲很早就用于镇静、抗抑郁和治疗多种中枢神经系统疾病;小连翘在__等国用作止血、收敛和利尿药;H.uliginosum在墨西哥用于治腹泻,H.mysoreones在南亚地区用于抗菌,revolutum在非洲用于真菌感染目前,金丝桃属药用植物在民间仍继续使用,而且已将贯叶连翘等数种植物提取其有效成分制成制剂,治疗精神忧郁神经紊乱、胃病,烧伤及创伤等症金丝桃属植物的有效成分在抗抑郁、治疗艾滋病、止血消炎生肌等方面疗效明显仅以治疗忧郁症为例,该病症已成为现代社会的常见病,据统计全世界患者达
1.2-3亿人,需药量大1996年德国贯叶金丝桃作为抗忧郁药,销售额为
71.039万美元,1999年前8个月美国贯叶金丝桃销售额为78095008美元仅此一项,对金丝桃属植物资源的__利用的价值就十分可观为此,金丝桃属植物在药用上具有广阔的__前景第八节 红豆杉提取物
一、基本资料【植物名称】红豆杉【英文名】Paclitaxel【来源】红豆杉的树皮【资源分布】红豆杉为裸子植物,属于冰川活动时期的孓遗植物它的生态环境独特,散生于常绿阔叶林或针阔叶混交林,分布虽广,但数量稀少,种群密度小,自身繁殖力弱,生长速度很慢目前,全世界红豆杉科红豆杉属植物仅存11种,我国有4种1变种它们是东北红豆杉(TaxuscuspidataSieb.etZucc)、__红豆杉(TaxuswallichianaZucc.ChengetL.K.Fu)、云南红豆杉(Taxusyunna-nensisChengetL.K.Fu)、中国红五杉(Taxuschinensis(Pilg)Rehd、南方红豆杉Taxuschinensisvar.__irei(Lemeeetlevl.)S.Y.Hu【有效成分】其叶含紫杉碱二萜化合物,紫杉宁、紫杉宁A、紫杉宁H、紫杉宁K、紫杉宁L、金松黄酮、坡那留酮A、蜕皮留酮、金松双黄酮、挥发油、糖等茎皮含紫杉醇具有抗白血病及肿瘤作用枝含紫杉碱,心含紫杉素【功效】紫杉醇具有广谱抗癌活性,主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、__癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病【质量标准】以紫杉醇的含量为标准
二、提取方法由于紫杉醇在红豆杉属树皮中含量仅为
0.01%,每提取1公斤要砍剥1000-2000棵树的树皮,按照目前的资源及需求,直接从树皮中提取是不现实的,目前有以下几种制取方法1.人工合成紫杉醇◢全合成紫杉醇全合成已获得成功,这是有机合成上的一大伟绩,但合成路线复杂,成本昂贵,目前,仅有理论意义,尚无实用价值◢半合成从长远看,半合成是解决紫杉醇资源问题的有效办法从再生的红豆杉植物枝叶中提取分离紫杉醇和其它本身无活性的二萜类化学成份,例如,含量较高的紫杉烷,以紫杉烷二萜作为前体半合成紫杉醇这样,可以解紫杉醇的供应危机在红豆杉植物枝叶中10-去乙酰-浆果赤霉素Ⅲ含量较丰富,提取简单,而且枝叶可以再生10-去乙酰-浆果赤霉素Ⅲ是紫杉醇的前体物,这样,我们可以选择10-去乙酰-浆果赤霉素Ⅲ作为半合成紫杉醇的原料2.生物合成通过真菌生产紫杉醇也是对红豆杉植物资源__利用的一个较好的途径目前,已从红豆杉树皮中分离出200多种微生物,其中,一些内生真菌已被证实能产生紫杉醇3.细胞__培养法细胞__培养法就是将红豆杉植物的幼茎、形成层或树皮的愈伤__诱导,进行继代培养,再建立细胞的悬浮培养,进而扩大培养,生产紫杉醇这种人们所期望的紫杉醇商业化生产的优选方法,可以确保产物无限、连续、均匀地生产,不受病虫害、季节的影响,在生物反应中大规模培养,并通过控制培养条件诱导出大量的紫杉醇;所得的产物比从植物体内直接提取,可简化分离、化的步骤;同时,还可以生产出紫杉醇半合成的前体及其他有抗癌活性的原植物体内不含有的化合物目前,国内外在分化细胞株系和培养条件方面作了不少工作,摸索了外植体、光照、培养基组成等因素对细胞培养及紫杉醇生产的影响,从而可望实现红豆杉细胞培养生产紫杉醇的突破
三、研究及应用状况早在1856年Lucas就从红豆杉(TaxusbaccataL)的叶中提取粉末碱性部分tanine但之后的一百多年间进展很慢,直到__世纪____光谱技术飞速发展才进行比较深入的研究,此间,__和美国分别从东北红豆杉和浆果红豆杉分得__多个新的紫杉烷类二萜化合物1971年美国化学家Wani等从知叶红豆衫Taxusbreuifilia树皮中分离出高抗癌活性紫杉烷二萜化合物“紫杉醇”,发现“紫杉醇”具有独特的抗肿瘤作用,它能与微管蛋白质结合,形成稳定的稳管束,并使被解聚,将癌细胞停止在G2晚期或M期,抑制细胞__,阻止癌细胞z增殖,(用通俗的话说“就是目前唯一能控制癌细胞生长的植物药”),这一奇特的功效引起了NCI(美国国立癌研究所)的高度重视,促进了临床试验的工作进行紫杉醇临床试验始于1982年19__年完成了Ⅰ、Ⅱ期的临床,1990年进行Ⅲ期临床,1991年NCI与美国百时美施贵宝(BMS)签署合作研制协议,1992年NCI将紫杉醇转让给百时美施贵宝1992年12月29日美国FDA正式批准其作为晚期卵巢癌、肺癌、__癌等的治疗药物上市,之后施贵宝的紫杉醇在美国、___获准上市该药从申报到批准只用了5个月时间,创造了美国新药审批时间最短记录紫杉醇的上市立即成为全球性最热点的抗癌新药,被誉为近15年来发现的最主要的抗癌药物美国百时美施贵宝(BMS)公司因生产“紫杉醇”针剂,几年来销售额已接近美国烟草行业总销售额,每年已达60亿美元,超出了预测的数字到目前为止全世界已有40多个国家应用“紫杉醇”紫杉醇在美国向来是施贵宝的独家产品,1998年紫杉醇在美国获得与顺铂联用治疗卵巢癌但近年来形势发生了变化,美国FDA已于2000年10月同意其它厂家亦可生产紫杉醇制剂(作为通用名药上市)FDA的新决定打破了施贵宝对紫杉醇制剂市场的垄断地位到目前为止,国外除百时美施贵宝外生产紫杉醇药品泰素外,还有美国Ivax公司生产的Paxene(商品名)在2000年10月上市和法国__entis公司生产的Taxotere(多烯紫杉)在2000年先后在欧洲与__上市,此外还有___的Immune公司、荷兰的yemTree公司等我国于80年代末也__专家开始了紫杉醇及红豆杉成份的深入研究1995年中国医学科学院药物所以国产云南红豆杉、__红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉等5种植物中成功研制出纯度达98%以上的紫杉醇原料,北京协和药厂和海口市制药厂分别研制成紫杉醇注射液(商品名为紫素和特素),并已被批准为国家二类新药,经京、津、沪等地医院临床试验证实国产紫杉醇注射液的疗效与国外文献报道相当,__却比进口同类药物低50%左右
四、产品__与生产经营公司●提取物企业深圳市同田生化技术有限公司、成都瑞特实业股份有限公司、瑞特生化有限责任公司、西安天诚医药生物工程有限公司、云南汉德生物技术有限公司(中美合资)、福建南方红豆杉产业建设有限公司(试产)等表2-8-1中国主要的紫杉醇制药企业企业产品北京协和药厂二类新药(紫素)紫杉醇注射液(中国第一个国产紫杉醇)海南海药实业股份有限公司海口市制药厂二类药(特素)紫杉醇注射液(合资)__华联制药公司紫杉醇针剂(合资)北京四环制药厂二类紫杉醇注射液紫杉醇注射液太极集团四类新药紫滕素紫杉醇注射液四川康益生物技术制药有限责任公司四类新药紫杉醇注射液资料来源国家药品监督管理局●__公司汕头经济特区华茵生物工程公司生产抗癌药物“紫杉醇”的工业菌种
五、市场分析●市场需求预测紫杉醇主要用于治疗转移性卵巢癌、晚期乳腺癌和非小细胞肺癌,这三类癌种中前两类均属女性在发达国家和发展中国家中,这三类患者都比较普遍估计国内外在__一世纪的头5年对紫杉醇针剂的需求量约2000万支,需用紫杉醇660公斤从国内外市场的增长属性看,国外市场规模大且较稳定,国内市场目前规模较小但增长潜力较大●国内外竞争对手的分析美国BMS公司,1992-1997年间拥有紫杉醇专卖权,垄断着全球市场,获得可观的销售回报,BMS公司的紫杉醇产品taxo1溶质和溶剂具有较大毒性且不溶于水,临床应用上__只能限于转移性卵巢癌,至今主要用于转移性卵巢癌、非小细胞肺癌和乳腺癌的二线治疗法国R-PR公司的专利产品taxotere,水溶性好,毒副作用较小,药物生理活性较强,是taxo1的强劲竞争对手,taxotere上市较taxo1较晚,目前市场份额还不及taxo1,在下世纪中taxotere的市场份额将不断扩大除此两大公司外,国外还有数家有一定实力的竞争者,如___的Immune公司,荷兰的yemTree公司,美国的Ivax公司,这些公司的特点是拥有较强实力的科研机构,与__有__合作关系,不仅在本国市场上拥有优势,还在__支持下开展全球销售目前我国尚无实力与这些公司竞争国内生产紫杉醇的厂家如上我国紫杉醇__起步就立足国内资源的利用,国外公司例如BMS公司比较看好中国市场,其目标一是产品在中国市场销售,二是从中国获得药物原料北京协和制药厂是首家获得___新药证书的企业,拥有年产50万支针剂的生产线从国际上看美国BMS公司受资源制约,所需要的紫杉醇除用10-去乙酰浆果赤霉素Ⅲ(10-doa__tybaccatinⅢ)经四步合成紫杉醇外,大部药源仍依赖从红豆杉提取而得,美国本土的红豆杉受天然资源法律保护,依靠进口药源仍是重要渠道由于紫杉醇无专利保护,法国R-PR公司的taxotere与BMS公司是强劲竞争对手美国BMS公司和法国R-PR公司的共性问题是关税壁垒和资源限制,成本较高,__难以适应医药产品竞争周期中的灵活机动性从国内市场看,资源也是明显的制约因素,特别是紫杉醇含量的低微和红豆杉植物生长的缓慢性,使资源问题更为突出北京、__和海南各公司实力参差不齐,发展阶段不一在此形势下,我省依托资源的丰富性和分离提取技术的先进性,在市场竞争中会获得较好的市场份额目前,美国、中国与印度及南美洲的阿根廷等国为天然紫杉醇原料的主要生产国,欧洲(如瑞士的罗氏公司等)则为半合成紫杉醇的最大产地美国、法国和意大利一些生物工程公司还利用“细胞培养”生产紫杉醇,但该工艺尚处于试验阶段近几年来国外医学界不断发现紫杉醇的其他新用途,这些新用途无疑会大大增加它的销售量2001年春季广交会上,紫杉醇__已见攀升,外商询价较为热切,每克外销报价1650元第九节 红景天提取物
一、基本资料【植物名称】红景天【英文名】PhooioinRoseaP.E.【来源】景天科植物库页红景天RhodiolasachalinensisA.Bor.的根及根茎【资源分布】是景天科红景天属植物,在世界上有90余种,多分布在北半球的高寒地带,生长在海拔3500-5000米左右的高山流石或灌木丛林下我国有73种,主要分布在青藏高原和长白山【有效成分】主要有效成分是红景天甙(Salidroside)及其甙元,即对酪醇(P-Tyrosol)此外,尚含鞣质
18.07%,淀粉、脂肪、蜡、有机酸、蛋白质、黄酮类化合物及微量元素铁、铅、锌、银、钴、钛、钼、锰等【功效】主要有中枢抑制作用、抗疲劳作用、强心作用、抗炎作用、抑制血糖升高作用、抗过氧化作用、抗微波辐射作用【质量标准】一般以红景天甙的含量为标准
二、提取方法1.传统方法乙醇回流法2.另有人采用微波破壁法从高山红景天的根茎中提取红景天甙3.合成法以对-溴苯酚为原料,选择烯丙基保护酚羟基,制备了4-烯丙氧苯基-乙醇,后者经成苷及脱乙酰基得到中间体,采用并改进氯化钯/氯化亚酮法脱除烯丙基,合成了红景天苷北京医科大学有机化学教研室李中军王安邦蔡盂深等人实验
三、研究及应用状况红景天藏语“苏罗玛布”是最近几十年才被重视的东方民间草药,它是继人参、刺五加之后所发展的又一种重要保健药源植物,红景天在我国的应用历史非常悠久,早在《神农本草经》中就有记载景天有轻身明目之功效李时珍在《本草纲目》草部第__卷中“景天”类目下注明红景天为本草上品,主要功用为“扶正固本”红景天由于对人体机能特殊的调节补益作用,而被中国古代皇室奉为至宝,而在红景天的产区,民间则将其作为补品并用于治疗疾病在我国东北,民间常用红景天作为补品来防治疾病,用它煎水或泡酒来消除重体力劳动带来的疲劳和抵抗高寒山区的冬季寒冷据记载,康熙皇帝在平息策妄__布坦__祖国的叛乱中,长途征战在我国干旱的西北地区,由于人参燥热不宜服用,便用红景天来消除军旅疲惫,以后历代皇帝曾派专门探险队去寻找红景天,并向各地索取红景天为贡品,乾隆年间,蒙古士尔雇特部从___伏尔加河流域回归祖国时送给乾隆皇帝的贡品中就有红景天在我国__,一千多年前,__人民在与恶劣的环境作斗争的岁月里就知道用红景天来健身壮体,抵抗和适应严酷的自然环境,在藏医学文献《四部医典《月王药珍》和《晶珠本草》上均有关于红景天的药用记载《晶珠本草》上记载红景天性凉、味涩、功效为养肺、消热、滋补元气、去口臭等近年来,西__民称之为“高原人参”,并用其防治多种疾病,如治疗高原缺氧和高原心脏病等____原苏联基洛夫军事医学院在寻找强壮剂时发现了红景天,并对其进行了深入的研究,指出红景天具有类似中医“扶正固本”的作用,而且它的增强免疫作用可强于人参原苏联托木斯克医科大学萨拉季克夫教授认为当疲劳机体不能自然恢复时,服用红景天则有显著效果原苏联民间将红景天作为一种强壮剂,应用于老年性心衰、阳萎及糖尿病等患者七十年代苏联己制成红景天浸膏等制剂,广泛用于宇航员、飞行员、潜水员、运动员等的日常保健红景天对人体具有双向调节作用,其功能是针对人体神经和内分泌系统的良___,使人体潜在机能启动,产生和维持正常的识别、反馈功能,进而使衰退和亢进的人体神经和内分泌系统进行自我调节,达到保护、维持人体健康的目的红景天无任何毒副作用或成习瘾性,本质原因就在于红景天及其甙元活跃了结合着磷酸化作用和以碳水化合物、脂质作为氧化基质的氧化过程因而红景天具有促进机体能量代谢,__神经兴奋,调节内分泌功能及抗毒解毒等生物效应由于红景天多生伏在高寒、缺氧、强紫外线照射、昼夜温差大的高海拔地区,__高原独特的自然环境很适宜红景天生长,所以__红景天种数占世界总数的三分之一以上为了使__红景天资源产生为经济效益,造福于人类,__高原生物研究所承担了__自治区和国家科委关于红景天的应用基础综合研究课题他们对__红景的种类、分布、产量及生境做了大量的调查研究,先后对各类红景天进行了化学成分分析,从中分离出红景天甙等21种化学成分,鉴定出其中16种为红景天甙、酪醇、咖啡酸、没食子酸、没食子酸乙酯、B-谷留醇、小麦黄素、麦芽糖、山奈酚、草质素-8-___糖甙、胡萝卡甙戒、B-谷甾醇-3-B-D-半乳糖甙、伞形花内酯、东莨菪素、怪柳素和茶花粉素,其中咖啡酸、没食子酸乙酯、胡萝卡甙,B-谷甾醇-3-B-D-半乳糖和麦芽糖均为首次从红景天属得到,通过化学成分研究,他们认为,红景天不仅是一类重要的保健药物,而且是一类重要的保健食品资源
四、产品__与生产经营公司●提取物企业北京广夏鸿业经贸发展有限公司、西安奥赛斯生物工程有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、四川省牧甫天然产物有限责任公司、成都迪澳植化实业有限公司、深圳旗帜生物技术有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、西安奥赛斯生物工程有限公司、泸西县万宇矿业有限责任公司、湖南金农生物资源股份有限公司、中国重庆同心集团有限公司等●保健品企业表2-9-1国内主要红景天保健品企业企业名称产品北京红景天技术__有限公司圣莲红景天茶(精炼茶)、胶囊、冲剂及一口春酒等杭州红景天保健品有限公司红景天浓缩液、红景天口服液、红景天胶囊四川爱丽碧丝制药有限公司生命红景天胶囊__景生保健品有限公司景生红景天片__自治区__保健饮料厂“苏罗玛布”饮料中国重庆同心集团有限公司红景天蜜片等保健品及保健酒资料来源国家药品监督管理局●制药企业表2-9-2国内主要的红景天制药企业企业产品四川普渡制药集团普藏红复方红景天胶囊青海三普药业股份有限公司三普红景天__药业股份有限公司红景天系列药品口服液冲剂、胶囊、酊水剂____圣雅药业中心“圣雅”红景天强身剂资料来源国家药品监督管理局第十节 虎杖提取物
一、基本资料【植物名称】虎杖,又名斑根紫金龙、活血龙、阴阳莲【英文名】GiantKnolweedP.E.【来源】蓼科植物虎杖的根茎【资源分布】我国大部分地区均产,主产于江苏,江西、山东、四川等地【有效成分】根茎含游离蒽醌甙,主要为大黄素、大黄素-8-葡萄糖甙polygonin、大黄素甲醚-8-葡萄糖甙rheochrysin、大黄酚根含有利尿成分黄酮醇甙此外尚含白藜芦醇葡萄糖甙、白藜芦醇【功效】抗肿瘤、抗心血管疾病、降血糖、护肝、增强低氧耐受力等【质量标准】一些企业以白藜芦醇的含量为标准
二、提取方法提取虎杖药材,多采用95%乙醇回流提取,其次是70%丙酮提取
三、研究及应用状况近年来,对于虎杖及有效成分的药理研究主要在以下几个方面1.对血液系统的作用以虎杖为原料,提取其有效成分总蒽醌精制而成的虎杖片,经实验证明可明显降低雄性SD大鼠血清TG(甘油三酯)、TC(总胆固醇)、LDL-C含量,提高HDL-G/TC和HDL-C/DLL-C比值等功效2.对心血管作用的研究金春华等对虎杖苷(PD)改善微循环的作用机理进行了广泛深入的研究研究发现PD对细胞内钙pH有双向调节作用,正常情况下PD增加细胞内游离钙及升高pH以提高血管张力,休克时PD降低细胞内钙浓度及降低细胞内pH以降低血管张力,使血管扩张;PD可通过细胞外钙内流来增加细胞内游离钙浓度;并促进细胞外销高于内流而导致细胞去极化;认为PD能直接降低白细胞对血管内皮的粘附性而改善微循环3.抗病毒、抗炎、抗菌作用王志洁等对虎杖有效成分抗病毒作用进行较深入研究对虎杖蒽醌化合物晶Ⅰ、晶Ⅳ抗CVB3病毒的药效,虎杖大黄素抗HSV-
2、CVB3病毒的作用,虎杖-黄芪联用抗Ⅰ型疮疹病毒药效,虎杖中蒽醌化合物部分分离晶体抗Ⅰ型人疱疹病毒的实验研究.结果提示晶Ⅰ、晶Ⅳ的抗CVB3方面有一定优势;大黄素对HSV-2333株的治疗指数目(TI)为ACV的
4.
0、
2.
4、
3.9倍,对CVB3的TI为病毒唑的
4.
7、
1.
0、
2.9倍比两个阳性对照药效好;虎杖-黄芪联用治疗指数达10E3,细胞毒作用并不相加,对于抗HSV-1而言,是有利的药物联用组合;晶Ⅳ对HSV-1具有显著的抑制作用,而其细胞毒作用不强,值得__利用4.对保护肝损害作用的研究虎杖临床功用之一是治疗肝炎、肝损害等肝病5.抗氧化作用自由基清除剂6.免疫功能调节虎杖中富含鞣质,因而对烧伤、烫伤有显著疗效,并能提高巨噬细胞吞噬功能、抗肿瘤及其它作用的研究虎杖作为活血化瘀药,在临床已广泛应用,近年来对虎杖药理作用尤其是对循环系统的作用研究较多,且达到较高水平,但对其对护肝、抗菌、抗肿瘤等方面则研究不够深入,与临床紧密结合的药效学研究尚等加强今后应进一步拓宽研究领域,以深入阐明虎杖的作用机制
四、产品__与生产经营公司●提取物企业宝鸡市普兰特生物工程有限公司、__信谊百路达药业有限公司、西安三江生物工程有限责任公司、成都迪澳植化实业有限公司、珠海楚明发展有限公司、苏州市立德化学有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、广汉市生化制品有限公司、海门市四海植物精华有限公司、广东省中山市宜通精细化工有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、湖南湘源植物生化有限公司、__希姆科技实业公司、杭州天龙植物萃取有限公司、广西桂林实力天然食品有限公司等●制药企业南京曌元医药制品有限公司 产品复方虎杖注射液 国家二类新药,治疗急慢性肝炎、病毒感染
五、市场分析由于虎杖提取物中含有白藜芦醇而白藜芦醇有一定的抗肿瘤的活性,属于近年来新__的植物提取物品种2001年广州春交会上,欧洲、新加坡客商对本品颇为__,80%规格的每公斤大约在6000元左右,96-98%规格每公斤报价5万元由于目前其应用还不够广泛,__出的新药也主要应用在一两个药效上,因此随着其在医药、食品、化妆品等多个领域的应用,其市场会进一步增大第十一节 黄芪提取物
一、基本资料【植物名称】黄芪【英文名】AstragasliP.E.【来源】为豆科植物蒙古黄芪〔Astragalusmembrana__us(Flsch.)Bge.xar.mongholicus(Bge.)Hsiao〕、膜荚黄芪(Astragalusmembrana__us(Fisch.)Bge.)、多序岩黄芪(HedysarumpolybotysHand--__zz)的干燥根前者习称“黄芪”,后者习称“红芪”【资源分布】主要分布于我国东北、华北和西北等地区黄芪主产于山西、黑龙江、内蒙古自治区等地;红芪主产于甘肃等地,分野生与栽培二种【有效成分】黄芪属植物的化学成分主要为单糖、多糖、皂甙、黄酮、氨基酸和微量元素等,其中多糖含量较多药用有效成分为黄芪多糖、黄芪皂甙、黄酮【功效】抗衰化清除自由基;对免疫系统的影响黄芪多糖可显著提高机体的免疫力,其主要表现在能增加小鼠网状内皮系统的吞噬功能,能使小鼠血液中白细胞数及多核白细胞数明显增强,能明显促进正常机体的抗体功能;对机体代谢的影响黄芪多糖可增强人体细胞的生理代谢作用,可显著促进骨髓造血细胞DNA合成,加快有核细胞__过程,对体内血糖水平有双向调节作用;其它黄芪多糖不但在体外具有增强LAK细胞杀伤活性的作用,而且在体内,对荷黑色素瘤B16细胞的C57BL/6鼠具有显著增强IL-2/LAK抗肿瘤作用,延长其生存期【质量标准】各个企业采取的标准不同,有的以黄芪多糖的含量为标准,有的以黄芪皂甙的含量为标准
二、提取方法黄芪多糖多采用水提醇沉法提取,还可采用超滤法
三、研究及应用状况目前,人们多集中于黄芪多糖(AstraglusPolysacchride,APS)、黄芪水煎剂和黄芪注射液的研究,而对黄芪皂甙的免疫学研究甚少,主要集中于对它的提取、分离、定性定量的分析方法方面目前国内用黄芪多糖直接制备的药品有黄芪多糖冲剂、黄芪精口服液、黄芪注射液现代临床应用
①治疗小儿哮喘;
②治疗慢性肝脏疾病;
③治疗白细胞减少症黄芪在复方、合剂中被广泛应用,由于黄芪是最常用的益寿中药之一,也是最常用的补气类中药之一,它与其它的中药组成复方,用途十分广泛
四、产品__与生产经营公司●提取物企业湖南宏生堂制药有限公司、__信谊百路达药业有限公司、__市药材有限公司、宁波立华制药有限公司、深圳三九医药股份有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、西安天诚医药生物工程有限公司、江苏海门市四海植物精华有限公司、深圳旗帜生物股份有限公司、珠海楚明发展有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司(中美合资)、湖南金农生物资源股份有限公司、广汉市生化制品有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、宁夏丰利源生物化工制品有限公司、四川省广汉市天府实业有限公司等●制药企业表2-11-1国内主要的制药企业(主要利用的是黄芪多糖)名称产品石家庄神威药业公司神威牌黄芪注射液成都地奥集团黄芪注射液浙江三九邦尔康药业有限公司999黄芪注射液正大青春宝黄芪注射液哈尔滨圣泰制药有限公司黄芪口服液__禾丰制药有限公司黄芪注射液黑龙江省珍宝岛制药有限公司精制黄芪注射液山西晋新药业集团有限公司黄芪注射液江苏扬子江药业集团公司黄芪精资料来源国家药品监督管理局●化妆品企业表2-11-2化妆品企业(主要利用的是黄芪中含有的多种氨基酸)名称产品成分北京同仁堂营养保健品厂同仁堂深层保湿蜜含天然海洋多糖及人参、黄芪等天然提取物广州兰姿嘉露化妆品公司养颜嫩肤霜沙棘、桑椹、芦荟、黄芪、金银花等北京市三露厂大宝SOD系列加入人参、黄芪等天然植物的有效成份资料来源国家药品监督管理局
五、市场分析●国内市场需求预测目前,国内主要作为医院制剂的配制,如黄芪多糖冲剂、黄芪精口服液、黄芪注射液就不完全统计,目前国内还没有正规的黄芪多糖原料至药产品,其主要来源基本都是小规模__,其主要缺点是黄芪多糖含量低,成本高,产品的质量参差不齐高含量的黄芪多糖的疗效是十分肯定的,因此日前__它,不仅作为原料药投放市场,而且可继续__成正规的二类药●国际市场需求预测目前黄芪多糖的主要销路是出口,用以配制__、韩国等汉方制剂,其销路还是非常看好的,但近期__下跌较大第十二节 绞股蓝提取物
一、基本资料【植物名称】绞股蓝,别名七叶胆、五叶参、小苦药、公罗锅底、小叶五爪龙等【英文名】Gynostem__P.E.【来源】葫芦科植物,绞股蓝Gynostem__pentaphyllum(Thunb.)__kino的干燥全草【资源分布】全世界已知绞股蓝有13种我国占11种,广泛分布天秦岭以南的广大省区主要生长于海拨300-3200米的山谷密林、丘陵、山坡和石山地区的阴湿地带【有效成分】从绞股蓝中分离出50余种绞股蓝皂甙,和人参皂甙一样,同属于四环三萜类玛皂甙,其中绞股蓝皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅶ、Ⅻ分别和人参皂甙Rb
1、Rb
3、Rd、F2是同一物质,绞股蓝皂甙元V-AH与人参皂甙Rg3相同,绞股蓝皂甙I经过酶分解得人参皂甙K药理和临床分解得人参皂甙K【功效】药理和临床研究表明,绞股蓝几乎__、无副作用,具有
(1)抗癌作用,对肝癌、肺癌、__癌和黑色素肉瘤等癌细胞的增殖有抑制作用;
(2)抗衰老作用,可以增强肌体免疫功能;
(3)降血脂作用;
(4)防治糖皮质激素的副作用等【质量标准】一般以绞股蓝总甙含量为标准
二、提取方法10倍量75%乙醇浸泡12小时,超声提取3次,每次80min在实际生产中一般采用大孔树脂吸附法提取,另外北京医科大学安康药物研究院对绞股蓝总皂甙的制取方法申请了专利,专利号为
86104409.6
三、研究及应用状况中医学认为,绞股蓝味苦、性寒,具清热解毒、补气、止咳、祛痰之功能现代药理学研究证明,绞股蓝具有降血脂、降血压、增加冠状动脉和脑血流量、抗衰老、强壮、增强免疫、护肝、镇静止痛、抗溃疡等作用,对防治动脉硬化、高血压、冠心病、中风、糖尿病、肥胖症、慢性肝炎、慢性萎缩性胃炎、慢性胆囊炎、溃疡病、支气管炎等多种疾病有较显著疗效1976年__科学家从绞股蓝中提取出绞股蓝总皂甙绞股蓝总皂甙GypenosideGP系从绞股蓝属植物中提取的皂甙混合物其化学分复杂,基本化学结构具有人参皂甙类似骨架四环三萜的达玛烷型结构,其中部分成分与人参皂甙完全相同经过广泛的药理研究发现其具有较强的抗动脉硬化、降血脂的作用,目前__的新药多有此功效动物在体内和体外实验发现GP具有显著保肝作用;进一步研究发现GP能显著提高慢性乙型肝炎患者的细胞免疫功能,降低患者脂质过氧化合物水平故推论GP有改善机体免疫功能,降低脂质过氧化物产生是治疗慢性乙型肝炎有效的主要机制其中在治疗动脉粥样硬化方面的研究较多另外绞股蓝还有抗遗传物质DNA变异的作用,能发挥细胞自我修复损伤的能力,促使癌细胞恢复正常,防止肿瘤复发转移,对几乎所有的癌细胞增殖有抑制作用,可增强患者的免疫功能,因而成为抗癌植物中的一枝新秀,广泛用于防癌、抗癌此外绞股蓝还有消炎解毒,止咳祛痰的作用临床上主要用于慢性支气管炎,另外也与其它中药配伍,用于降血脂,增强机体免疫和抗癌、防衰老等方面,具有广泛的应用目前研究__的绞股蓝处方制剂主要有以下几种剂型片剂、冲剂、合剂、口服液、胶囊剂、注射剂等由于在我国民间很早就有饮用绞股蓝茶的习惯,所以目前有许多厂家都在生产绞股蓝保健饮料,提取绞股蓝皂甙的企业不是非常多,但近几年有一些针对降血脂、治疗心血管疾病的新药被__出来绞股蓝有重要的药用价值,且我国药源丰富,充分利用__绞股蓝药品、系列保健品将具有广阔的前景
四、产品__与生产经营公司●提取物企业__信谊百路达药业有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、珠海楚明发展有限公司、湖南茛山天然植物制药有限公司、美国华盛集团等●制药企业表2-12-1国内主要的相关制药企业企业产品陕西省安康北医大制药股份有限公司(__应用较为突出的企业)绞股蓝总甙新型系列产品包括绞股蓝
二、三代新药绞股蓝总甙胶囊、绞股蓝总甙缓释片、绞股蓝总甙分散片、股蓝冠脉康片、股蓝血宝、股蓝双宝及新型激素类新药—股蓝___片等七种高新技术新药产品西安神迪药业有限责任公司绞股蓝总甙软胶囊安康正大制药有限公司绞股蓝总甙片国家二类新药江西黄岗山制药厂绞股蓝胶囊山西亚宝药业(集团)有限公司绞股蓝总甙分散片四类新药杭州市药物研究所制药厂绞股蓝总甙口服液四类新药资料来源国家药品监督管理局●其他企业表2-12-2其他应用企业企业产品陕西平利五和绞股蓝科贸有限公司五和牌绞股蓝系列保健饮品浙江天台清泉绞股蓝茶有限公司绞股蓝茶重庆宜居茶叶有限责任公司绞股蓝袋泡茶福建省龙海市白水龙港七叶胆培植__厂绞股蓝茶江西赣州九连山制药厂绞股蓝茶福建省永定县好日子食品有限公司绞股蓝茶宜昌市创星公司绞股蓝分公司创星牌绞股蓝茶河南江海啤酒业有限公司绞股蓝啤酒千里马可乐饮料有限公司千里马饮料(含绞股蓝)福建省龙华矿泉制药厂绞股蓝粉资料来源国家药品监督管理局第十三节 灵芝提取物
一、基本资料【植物名称】灵芝【英文名】Lucid Ganoder__P.E.【来源】从菌类植物药多孔菌科植物紫芝或赤芝的全株的子实体、孢子、菌丝体中提取【资源分布】紫芝分布在浙江、江西、湖南、广西、福建、广东等地赤芝分布在河北、山东、山西、四川、安徽、江苏、浙江、江西、贵州、云南、广西、福建、广东等地【有效成分】重要有效成分为灵芝多糖、三萜类化合物、有机锗、灵芝酸和腺苷等【功效】灵芝子实体多糖有降血糖、降血压的功能;三萜类化合物能抑制鼠细胞组胺释放,__肝功能;腺嘌呤核苷等有抑制血小板凝聚作用【质量标准】一般以灵芝多糖含量为标准
二、提取方法灵芝多糖的提取方法1.多采用热水提取、分部沉淀的方式分离灵芝的多糖组分;进一步经各种层析如DEAE纤维素柱色谱、SephadexG75柱色谱,凝胶过滤如SepharoseCL—4B凝胶过滤,高压电泳和聚丙酰胺凝胶电泳等处理可获纯化的多糖2.生物技术灵芝液体深层培养,从其菌丝体中分离提取
三、研究及应用状况自__世纪八十年代以来,有关灵芝的研究取得了很大的进展,通过中药化学、药理学、免疫学、分子生物学、现代基础医学和临床医学等多学科紧密结合,从不同层次,多种指标上,逐渐揭示了灵芝的奥妙,证明灵芝不仅是一味滋补强身壮体的药物,而且对心脑血管疾病、高脂血症、神经衰弱、胃肠疾病、呼吸道疾病、肝炎、免疫性疾病和肿瘤等疾病有着确实的治疗作用到目前为止,已从灵芝中分离出近二百种化合物,其化学分类为多糖、核苷、呋喃、三萜、甾醇、生物碱、蛋白质、氨基酸和微量元素等十大类实验室及临床研究都已分别揭示了这些化合物就是灵芝的药理活性成分下面就对这些活性成分的药理作用与相关疾病的关系做一概述1.灵芝多糖灵芝多糖(Ganoder__lucidumPolysaccharide)目前已分离到的有200多种,多糖链由三股单糖链构成,是一种螺旋状立体构形物,其立体构形和DNA、RNA相似分子量从数百到数十万,除一小部分小分子多糖外,大多不溶于高浓度酒精,在热水中溶解,大多存在于灵芝细胞内壁灵芝多糖大多为异多糖,即除含有葡萄糖外,大多还含有少量___糖、木糖、岩藻糖、鼠李糖、半乳糖等其他单糖灵芝多糖在国外亦在进行广泛、深入研究灵芝多糖是灵芝中最有效的成分之一,因此,也特别受到医药科技工__的重视,研究报道也最多现知灵芝多糖有广泛的药理活性,能提高机体免疫力,提高机体耐缺氧能力,消除自由基,抑制肿瘤、抗辐射,提高肝脏、骨髓、血液合成DNA、RNA、蛋白质能力,延长寿命等灵芝的多种药理活性大多和灵芝多糖有关2.灵芝酸灵芝酸(Ganodenicacid)是一种三萜类物质,各种灵芝中已分离到的灵芝酸已达100多种,如灵芝酸A、B、C、D、E、F、G、I等灵芝酸在不同种的灵芝中或同一种不同生长阶段的子实体中,其含量是不同的,所以其苦味程度也有不同,一般味苦的灵芝其灵芝酸含量往往较高,__YASAKI等人认为灵芝子实体中灵芝酸含量是随着其成熟度的提高而递增,且集中在子实体的外周部位灵芝酸具有强烈的药理活性,有止痛、镇静、抑制__胺释放、解毒、保肝、毒杀肿瘤细胞等功效,是灵芝的主要成分之一__对灵芝商品及灵芝制成品中的灵芝酸的含量十分重视,其中,尤其重视灵芝酸A、B、C、D的含量,认为灵芝酸含量高,灵芝产品质量就好3.腺苷腺苷是以核苷和嘌呤为基本构造的活性物质灵芝含有多种腺苷衍生物,都有较强的药理活性,能降低血液黏度,抑制体内血小板聚集,能提高血红蛋白、
2、3一二磷酸苷油的含量,能提高血液供氧能力和加速血液微循环,提高血液对心、脑的供氧能力灵芝腺苷是一种活性很强的物质,是灵芝的主要有效成分之一4.其他有效成分A.赤芝孢子内酯A有降胆固醇作用B.赤芝孢子酸A有降转氨酶作用C.赤芝碱甲、赤芝碱乙抗炎D.尿嘧啶和尿嘧啶核苷降低实验性肌强直症小鼠血清醛宿酶E.腺嘌呤核苷镇静、抗缺氧F.油酸抑制48/80及2318化合物引起的肥大细胞释放__胺,此外,还有膜稳定作用G.灵芝总碱明显增__醉犬冠状动脉血流量,降低冠脉阻力及降低心肌耗氧量,提高心肌对氧的利用率,改善缺血心电图变化H.灵芝纤维素降胆固醇,预防动脉粥样硬化、便秘、糖尿病、高血压、脑血栓等根据灵芝效果的推测,灵芝除含有上述各种有效成分外,还含有许多目前尚未分离、鉴定的其他有效成分目前企业所能提供的灵芝提取物多为灵芝多糖,其应用产品为保健品、药品,保健品如灵芝酒、灵芝保健饮料、灵芝破壁孢子粉、灵芝精、灵芝茶等;药品如灵芝胶囊;另外已有在化妆品上的应用,如灵芝面膜
四、产品__与生产经营公司●提取物企业深圳三九医药股份有限公司、海门市四海植物精华有限公司、__市药材有限公司、深圳旗帜生物科技有限公司、武汉美谱分离技术有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、广东省中山市宜通精细化工有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、无锡绿宝生物制品有限公司、湖南宏生堂制药有限公司、武汉新绿生物工程科技有限公司等●制药企业表2-13-1国内主要的相关制药企业企业产品广州光华药业股份有限公司灵芝胶囊通化东宝药业股份有限公司东宝金丹(含有灵芝提取物、γ—亚麻酸、磷脂等)厦门中药厂灵芝胶囊__绿谷(集团)有限公司生物医药研究所中华灵芝宝(散剂)安徽东方灵芝宝药业有限公司灵芝胶囊湖南正清制药集团股份有限公司灵芝口服液(四类新药)山东__制药厂灵芝胶囊(仿制药)资料来源国家药品监督管理局●其他企业表2-13-2国内其他应用公司企业产品__华源制药股份有限公司艾兰得双芝含片(含灵芝提取物)泰夫昌农庄灵芝纯粉、灵芝孢子粉、破壁灵芝孢子粉中国农业科学院富硒灵芝宝山东四维集团四维灵芝液灵芝菌液武汉新绿生物工程科技有限公司灵芝酒、美容品原料、灵芝多糖胶囊、灵芝抗衰老面膜、灵芝消疮面膜、特效清斑面膜、灵芝美白抗皱面膜、中国医学科学院药用植物研究所灵芝孢子粉杭州乐金化妆品有限公司蝶妆曼丽妃面膜(含灵芝提取物)资料来源国家药品监督管理局第十四节 葡萄籽提取物
一、基本资料【植物名称】葡萄【英文名】GrapeSeedP.E.【来源】葡萄籽【资源分布】广泛【有效成分】原花青素,为纯天然生物黄酮素类物质【功效】具有抗炎、抗组胺、抗变应原、抗氧化剂、美容、促进血液循环等功能目前,主要应用于治疗关节炎、过敏症、动脉硬化、溃疡和皮肤病等【质量标准】原花青素≥
95.0%
二、提取方法最近美国弗吉尼亚技术大学的研究人员用一种新方法从葡萄籽中提取抗氧化物这种方法不仅__省时,还可实现自动化传统的方法使用溶剂从葡萄籽中提取抗氧化物,但这种方法使用了有毒化学物质,而且在提取过程中引入了氧但许多多酚类化合物对光和空气敏感,如果它们在这种条件下被分离出来,将失去部分抗氧化活性研究人员日前在美国化学协会会议上宣布的这种新方法被称为“绿色化学”技术,它是使用超临界流体态的二氧化碳来分离葡萄籽中的抗氧化物,使抗氧化物不会受到空气和光的影响,从而保存了提取物的抗氧化性这所大学还与其他研究单位合作发现,葡萄籽提取物具有抵抗人类病原体的性能,并发现用新方法和传统方法提取出的糖苷量是一致的,但前者所用时间比后者缩短了四分之一,而且整个过程能自动进行
三、研究及应用状况由于葡萄籽提取物的有效成分是原花青素,所以目前研究和__的焦点也集中在这里原花青素是植物王国中广泛存在的一大类多酚化合物的总称起初统归于缩合鞣质或黄烷醇类随着分离鉴定技术的提高和对此类物质的深入研究与深刻认识,现已成为独树一帜的一大类物质并称之为原花育素1961年,德国Karl等从英国山楂Crataegusoxyacantha新鲜果实的乙醇提取物中首次分离出2种多酚化合物;1967年,美国Joslyn等又从葡萄皮和籽提取物中分离出4种多酚化合物,他们得到的多酚化合物在酸性介质中加热均可产生花青素(cyanidins),故将这类多酚化合物命名为原花青素原花青素是由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成最简单的原花青素是儿茶素或表儿茶素或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体,此外还有三聚体、四聚体等直至十聚体自80年代以来,全世界对原花青素的研究日益广泛和深入,德、法、意、奥、美、日、印、匈、新、韩等国的研究人员主要针对下列植物的原花青素进行了研究葡萄,英国山楂,单子山楂Crataegusmonogy__,C.azarolus,花生,银杏,__罗汉柏Thujopsisdolabrata,北美崖柏Thujaoccidentalis,土耳其侧柏T.orientalis,花旗松Pseudotsugamenziseii,白桦树,野生刺葵Phoenixsylvestris,番荔枝Dichrostachyscinerea,野草莓Fragariavesca,__莽草Illiciumanisatum,扁桃,高梁,耳叶番泻Cassiaauriculata,两谷椰子Metroxylonsagus,可可豆,贯叶金丝桃,头状胡枝子Lespedezacapitata,粘胶乳香树Pistacialentiscus,Sclerocaryabirrea,海岸松,洋委陵菜Potentillatormentil,Leptarrhenapyrolifolia和大黄等此外,还用银杏,花旗松和茶子Ribesnigrum的叶和小连翘进行了__培养研究除植物外,葡萄汁、红葡萄酒、苹果汁、苹果酒和啤酒中也都含有原花青素100多年来,在涉及的众多植物中,葡萄一直是经久不衰的研究课题50年代以来,人们从葡萄果实、叶和其它部位分离、鉴定的多酚化合物、脂肪酸、维生素、酶、碳水化合物、氨基酸、多肽和蛋白质、萜烯与挥发油成分以及脂类、果胶和蜡等物质达100多种在众多成分之中,人们感兴趣的是鞣花酸、白藜芦醇及其低聚体、花青甙和原花青素,因为葡萄的医疗功效大都与这些成分的药理活性有关,其中最感兴趣的是原花青素到目前为止,已从葡萄籽和皮中分离、鉴定了16种原花青素,其中有8个二聚体、4个三聚体、其它为四聚体、五聚体和六聚体等1976年Bombardelli发明了从葡萄籽中提取高含量原花青素混合物的方法,用此法提取的原花青素混合物中二聚体的含量可达15%1991年,法国Dumon指出,同一地区的不同品种或不同年分收获的葡萄,其籽中原花青素的聚合度和总含量有很大差别葡萄(籽和皮)作为原花青素的重要资源,日益受到人们的__原花青素的生化、药理活性主要有
①抗氧化剂活性;
②酶抑制活性;
③抗致突变活性;
④降低毛细血管通透性(抗炎活性);
⑤心血管活性;
⑥抗致癌剂作用;
⑦抗病毒与抗真菌活性;
⑧抗腹泻活性;
⑨抗溃疡活性原花青素的临床研究主要集中在
①治疗外周静脉动能不全;
②治疗眼科疾病;
③治疗淋巴水肿淋巴水肿可用药物治疗或手术治疗1988年,Coget等报道,在淋巴水肿的药物治疗中,原花青素与积雪草__n____aasiatica提取物合用可获最佳疗效原花青素的血管活性、抗弹性酶活性及抗氧化剂活性使它在药物和化妆品等领域中得到广泛应用原花青素在药物与化妆品等领域中的应用1.药物__葡萄籽原花青素对血管疾病的治疗价值在80年代初即已被世人所承认在法国,用葡萄籽原花青素制成的专利产品用于治疗微循环疾病,包括眼睛与外周毛细血管通透性疾病及静脉与淋巴功能不全法国的Bonnaure等发明了以原花青素低聚体或单体为活性成分(≥1%)的治疗牙周病的制剂并获专利保护法国Sanofi公司用葡萄籽原花青素与大豆卵磷脂制成复合物,用作血管保护剂和抗炎剂,每片含复合物250mg法国的Vennat等还制成了含80%原花青素的高剂量片(50m__),改进了处方,使此片剂能迅速而完全释放,而且在不同条件下,贮存10个月仍有很好稳定性此外,德国的Berkh__n等研制了用于治疗酒精中毒的原花青素制剂并获专利保护在罗马尼亚,一种商品名为Endotelon原花青素制剂已上市用于治疗毛细血管疾病2.化妆品__1990年法国__squelie专门对未包括在已上市原花青素制剂适应证中的治疗作用如抗炎、抗辐射等活性,尤其在皮肤学方面的应用进行了研究原花青素的治疗作用与其清除自由基的能力密切相关,而环境对皮肤、粘膜和毛发的__引起的脂质、蛋白质与核酸的衰退过程均与自由基分不开原花青素具有的特殊抗氧活性和清除自由基的能力为其在化妆品领域中的应用开辟了广阔前景法国已__出用__rkushstructure原花青素低聚体制成的脂质体微囊的晚霜、发乳和嗽口水为了使活性成分便于通过皮肤角质层,意大利的Indena公司用了5年时间研制成功了以磷脂(天然磷脂或合成磷脂)为载体的功能化妆品,商品名为Phytosome此产品含5%银杏原花青素二聚体,用于皮肤消炎和改善微循环经18名健康受试者试验(这些人因紫外线照射已出现皮肤炎症和红斑)表明该化妆品有较好的防护紫外线伤害作用1990年,__Ya__skosh研制了含1%原花青素低聚体的可使皮肤亮洁的油性化妆品__Ariga等还__了用作药品、食品和化妆品抗氧剂的原花青素,并获专利保护原花青素历经30多年的研究、__,其优越的抗氧活性已为人们首肯,其在改善微循环和治疗眼科疾病方面已获重大进展,并在药物与化妆品等领域得到广泛应用;其资源丰富,疗效确切,副作用微小的特点不仅使它在欧洲、__备受青味,近年来又风靡美国预示了原花青素在医疗应用等方面的广阔发展前景我国对原花青素的__起步并不晚,从1986年起,开始加入了世界__原花青素的行列是年,中国林科院南京林产研究所与英国诺丁汉大学联合__了落叶松Larixgmelini树皮中的原花青素,分离了二聚体B1~B4和其它平均聚合度为6~
7、平均分子量1700~2000D的高聚体1987年,南京林业大学化学系从野杨梅Myricaesculenta和滇橄榄Phyllanthusemblica皮中分离了混合型原花青素和原花青素,并进行了结构鉴定;同年,该系还从薯茛Dioscoreacirrhosa和蔷薇属植物红根的皮中分得了2种原花青素__省台津(音译)药学院与__九州大学联合从蕨类植物大叶骨碎补D__alliadivaricata中分离得到3种原花青葡糖甙,2种二聚体(B
1、B2)、一个三聚体和一个四聚体,并进行了结构鉴定1994年,南京林业大学又从厚皮香Ternstroemiagymnathera水提物中分离和鉴定了原花青素高聚体萄糖甙,这是中国发现的第一个原花青素葡糖甙无沦如何,我国原花青素的__大都处于植化研究阶段,虽有用松树不同部位(如松节、松针、松果和花粉)入药的应用,但未进行有效成分的分离鉴定,难以说清疗效与原花青素的关系尽管原花青素在植物王国广泛存在,我国的山楂、银杏和葡萄资源也十分丰富,目前却无真正的原花青素产品问世
四、产品__与生产经营公司●提取物企业天津市尖峰天然产物研究__有限公司(国内葡萄籽提取产品较为专业的厂家)、蓬莱市海洋生物化工有限公司、徐州利富康环球保健品有限公司、一鸣精细化工有限公司、__信谊百路达药业有限公司、武汉美谱分离技术有限公司、深圳旗帜生物技术有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、中美合资西安大地植化技术有限公司、广东省中山市宜通精细化工有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、濮阳市中药厂、金华市金莲实业有限公司、徐州市绿宝生化制品有限公司、__市药材有限公司、山东兴业联合集团有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、宁波华能生物化工有限公司、广汉市生化制品有限公司、珠海楚明发展有限公司、西安奥赛斯生物工程有限公司、泸西县万宇矿业有限责任公司、宝鸡市荣德生物工程有限责任公司、正大天晴制药有限公司、北京逾世纪科技有限公司等第十五节 千层塔提取物
一、基本资料【植物名称】千层塔,又名蛇足石杉、矮杉树【英文名】HuperziaserrataP.E.【来源】千层塔(Huperziaserrata),为石杉科石杉属植物【资源分布】千层塔主要分布在我国的长江以南、东北、西北和__等海拔为1500~3000米的地区【有效成分】石杉碱甲(huperzineAHupA1),化学名5R9R11E-5-氨基-11-亚乙基-56910-四氢-7-甲基-59-亚甲环芳辛并-21H-吡啶酮,是中科院__药物所刘嘉森等人从石松科植物千层塔[HuperziaserrataThunbThev.]的酚性部分获得的生物碱,,比旋光度为[α]
24.5D-
150.
40.498甲醇,UV(231,313__),熔点为230℃【功效】高效胆碱酯酶抑制剂,药理实验证明石杉碱甲可以提高学习、记忆效率,而且已用于临床治疗重症肌无力,有效率达99%,并对老年性健忘症和老年性痴呆症也有一定疗效【质量标准】以石杉碱甲含量为标准
二、提取方法天然提取一般采用离子交换树脂的工艺技术化学合成石杉碱甲在千层塔中含量仅为万分之一左右,并且千层塔植物来源困难且生长周期长达8―10年随着世界人口老龄化的加深和对治疗老年性痴呆症药物需求的日益迫切,石杉碱甲的合成工作引起了药物化学家的研究兴趣目前主要有以下两种合成方式
①消旋石杉碱甲的全合成;
②石杉碱甲的不对称合成
三、研究及应用状况中国民间草药千层塔(蛇足石杉)用于治疗多种疾病已有悠久年代,如跌打损伤,肿胀和精神__症等自80年代以来,唐希灿等基于千层塔在民间和临床应用时出现胆碱能副反应这一现象,对石杉碱甲进行了抑制胆碱酯酶的药理研究,结果表明石杉碱甲是高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂,其抑酶活性为毒扁豆碱的3倍,并且对丁酰胆碱酯酶的抑制作用较弱从而证实从蛇足石杉中提取的生物碱—石杉碱甲对治疗早老性痴呆症有一定的疗效,并于_____被___批准为治疗早老性痴呆症的新药石杉碱甲的药理与临床研究证实,它明显优于国际上近年来__的治疗早老性痴呆症的同类新药由于从天然资源中获得的石杉碱甲不能满足临床需要,近年来,中科院__药物所又开展了石杉碱甲的人工全合成和化学结构修饰的研究,在国际上首先成功地完成消旋石杉碱甲和石杉碱乙的全合成,并完成天然左旋石杉碱甲的全合成,制备了近百个类似物与衍生物国外其他国家也对此进行了广泛研究,如美国匹兹堡大学的Kozikowski等人就一直致力于化学合成的研究最近的药理结果表明石杉碱甲不仅是一高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,并具有提高学习、记忆效果的功能,并且它的选择性、生物利用度和改善工作记忆的作用高于已被FDA批准用于AD治疗的药物他克林和E2020
四、产品__与生产经营公司●提取物企业__信谊百路达药业有限公司、深圳三九医药股份有限公司、西安天诚医药生物工程有限公司、西安三江生物工程有限责任公司、苏州市立德化学有限公司、深圳市同田生化技术有限公司、天津市尖峰天然产物研究__有限公司、云南盘龙云海药业有限公司、武汉美谱分离技术有限公司、宁波立华制药有限公司、湖南宏生堂制药有限公司等●制药企业表2-15-1近年来批准的有关石杉碱甲的新药药品名称类别剂型规格批件号作用与用途研究单位生产单位石杉碱甲片四片剂50μg
(94)X-139良性记忆障碍军事医学科学院毒物、药物研究所北京四环制药厂石杉碱甲片(双益平)四片剂
(96)X-42可逆性胆碱脂酶抑制剂浙江医学院药物所、中科院药物所,上医大红旗制药厂上医大红旗制药厂石杉碱甲胶囊商品名富伯信四胶囊50μgX19990397宁波立华制药有限公司石杉碱甲胶囊(商品名亮邦)四胶囊50μgX20000237贵州大为专利技术应用研究所、__汉殷药业有限公司、__精微新技术有限公资料来源国家药品监督管理局
五、市场分析随着世界老龄人口的迅速增加,早老性痴呆症(Alzheimersdisease,AD)病人日益增多,已成为继心血管疾病,肿瘤病后威胁老年人生命的第三位疾病AD临床上主要表现为进行性认知功能减退,并伴有行为障碍及情绪异常等,直至生活不能自理在65岁以上人群中,西方人的患病率为5%左右,我国60岁以上人的患病率为
3.4―
3.9%这种病人给社会带来了巨大的负担和家庭问题寻找有效的药物预防和治疗早老性痴呆症已成为药物学家和临床医学工__的迫切任务神经病理学的研究表明,在AD病人中,学习和记忆能力的丧失与乙酰胆碱能神经功能的下降有直接的关系所以目前治疗策略的研究多集中在胆碱能替代疗法,即寻找新的中枢拟胆碱药其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前研究最多并广泛应用于临床的一类药物该类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶AChE对乙酰胆碱的水解作用而提高突触间的乙酰胆碱浓度石杉碱甲作为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,由于其独特的药理特征和低毒性,越来越引起人们的高度重视目前,石杉碱甲作为食品添加剂或营养保健品已在美国互联网上销售,用于提高记忆功能,在国内,它也已作为治疗AD的新药被批准上市因此,该产品具有良好的应用前景第十六节 人参提取物
一、基本资料【植物名称】人参【英文名】GinsengP.E.【来源】人参皂甙可由人参的茎叶、根部、和果实中提取【资源分布】人参为五加科植物的干燥根目前世界上最著名的人参共有四种一为中国人参,又称吉林人参,其主要分布区为中国的长白山,大、小兴安岭一带;另外朝鲜,__和___的远东地区也有分布朝鲜人参,也就是通常所说的高丽人参,别直参,主要分布在朝鲜北部,与中国的东北地区的吉林人参是同科同属同种二为__参,又称东洋参,主要产于__的老山会津,新山信州等地三为西洋参,也叫花旗参,主要产地为美国,___和法国,美国西洋参的野参,多数分布在美国东部绿峰山脉一带的16个州四为___西伯利亚人参这四种人参,都是五加科不同属或同属而不同种的多年生宿根性草本植物,药效大同小异在多种多样的商品人参中,以长白山人参质量最好【有效成分】人参中主要含有皂甙类(即人参皂甙)、糖类、挥发油类、脂肪油类、甾醇类及氨基酸、维生素类等物质,其中人参皂甙是人参的主要成分目前通过科学、先进的工艺技术分离和精制出的人参皂甙,分别被命名为Ro、Ral、Ra
2、Rb
1、Rb
2、Rb
3、Rc、Rd、Rf、Rg
1、Rg
2、Rg
3、Rh
1、Rh
2、I、K、O-glaco,皆由甙元和糖组成,除Ro的甙元是齐墩果酸外,其它的是原人参二醇和原人参三醇【功效】有兴奋和抑制中枢神经、增强记忆力、降低血糖、降低血脂、抵抗疲劳、提高肌体免疫力、调节内分泌等作用【质量标准】企业一般以人参皂甙的含量为标准
二、提取方法可采用乙醇回流提取(详细可参见《时珍国医国药》2000年11卷9期__张玲)
三、研究及应用状况人参中的有效成分包括皂甙类、非皂甙类、小分子肽和多肽、多糖等,以人参皂甙研究得最多,其中的Rgl和Rbl含量较高,活性强,作用广研究表明,Rgl和Rbl是人参促智的主要有效成分,前者可改善记忆全过程,后者对记忆获得和记忆再现过程有易化作用Rgl能增强大鼠海马齿状回DG基础突触传递活动和高频电__所诱导的LTP,而同剂量的Rbl则无影响甚至产生抑制作用Rbl可明显抑制由VitC-NADPH和Fe2+一半胱氨酸诱发的肝、脑微粒体脂质过氧化,使脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的含量减少,并表现出一定的量效关系人参皂甙Rgl和Rbl具有不同的药理作用,作用机制也不尽相同,但二者均对正常机体作用甚微,只有当应激、不利环境和衰老与疾病引起功能低下、耗竭或抑制的情况下才起作用,可能主要是通过对机体的调节、内因的调动达到防治疾病的目的另外自__著名天然药物化学家北川勋(80年)鉴定人参皂甙Rg3结构后,国内外医学工__对Rg3抗肿瘤的作用进行大量研究,取得了可喜的成绩,95年我国富力__等人经过对Rg3生产工艺研究获得突破后,对其抗肿瘤作用机理进行深入研究人参的强壮、延年、益智等传统作用已为现代医学所证明,深化了人们对中医中药的可信性及经典论述的正确性的认识人参研究的许多独特作用的新发现,对现代医学提供了重要的启示,也是对人类保健的重大贡献从这个意义上看,人参值得作更加深入地研究,着重阐明它的作用机制,从现象追溯到本质,从实践经验上升到理论,以提高中医中药的研究水平和在国际上的地位完全可以预期,人参将比欧洲盛行的银杏制剂更加诱人、更加璀璨夺目目前人参皂甙主要应用在以下几个方面医药工业方面主要适用于冠心病、心绞痛、心率过缓、过快、室性早博、血压失调、神经衰弱、更年期综合症、疲劳过度、病后、产后、术后身体虚弱等症状久服可以延年益寿,并能增强体力,治疗癌症患者因放疗和化疗引起的免疫功能低下等症,并且有抗冷热应激作用目前大连经济技术__区天富科技__有限公司、吉林亚泰制药有限公司已研制__出人参皂甙Rg3原料药与人参制剂“参一胶囊”,前者于2000年1月被批准为国家一类新药日用化妆品方面的应用增强人体表面细胞的活力,抑制衰老食品与饲料工业方面皂甙有延年益寿作用,可用做食品添加剂
四、产品__与生产经营公司●提取物企业吉林抚松宏久参业有限公司、广东省惠州市炎黄保健品有限公司、__信谊百路达药业有限公司、武汉美谱分离技术有限公司、深圳三九医药股份有限公司、宁波立华制药股份有限公司、沈阳市天野保健品有限责任公司、西安大地植化技术有限公司、__市药材有限公司、苏州市立德化学有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、珠海楚明发展有限公司、深圳旗帜生化技术有限公司、青岛华钟制药有限公司、大连绿峰天然生物制品有限公司等●化妆品(含人参提取物)中国圣奥(天津)化妆品有限公司,产品人参修护霜、金珍珠日、晚霜、娇容补养平衡乳均含人参提取物第十七节 五味子提取物
一、基本资料【植物名称】五味子【英文名】Chinese__gnoli__ineFruitP.E.【来源】为双子叶植物药木兰科植物五味子的果实【资源分布】北五味子又名辽五味子、辽五味、北五味,为北五味子的成熟果实主产于黑龙江、辽宁、吉林、河北等地,为传统正品,品质优良南五味子又名南五味、山五味子、西五味、西五味子、川五味、川五味子、华中五味子、红铃子为植物南五味子的成熟果实主产于山西、陕西、云南、四川等地为五味子副品,品质较次【有效成分】五味子中含有五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲及酯乙【功效】对于中枢神经系统能增强大脑皮层兴奋和抑制过程,使其相互平衡五味子提取物有明显镇静作用,与戊巴比妥钠、氯丙嗪等协同作用,拮抗兴奋药引起的惊厥有安定药的特点保肝五味子及其提取物的降酶作用主要通过改善机体的综合调节功能,如调理免疫、稳定肝脏细胞膜、保护细胞器、细胞核,促进病理修复、改善肝机能来实现【质量标准】一般以五味子素的含量为标准
二、提取方法取药材用水煮,过滤,得药渣→再用80%乙醇提取,过滤→滤液挥尽醇,用水沉淀→取沉淀,在汽油与80%乙醇中萃取→浓缩乙醇→结晶
三、研究及应用状况五味子属中药收敛类药,但近__年来的临床观察,五味子对肝炎有良好的治疗效果(l)五味子对乙肝患者血清谷丙转氨酶高有显著的降酶作用其机理是抑制肝细胞对酶的合成,对正常肝脏无明显作用,对有损伤的肝脏更加抑制其酶的活性
(2)对改善全身症状,如食欲不振、乏力、失眠等有作用具有保护肝脏和促进肝细胞再生,增强肝脏解毒机能及增强肾上腺皮质机能,从而使肝脏功能恢复中国医学科学院药物研究所药理学研究二室研究员、中国工程院院士刘耕陶从70年代开始他在我国首先开辟肝脏生化药理研究领域,把目光投向中草药,先后对五味子、灵芝、黄皮叶、四氢黄莲碱等抗肝细胞损伤药理作用进行了系统的研究,发现这些化合物具有许多独特的药理活性在开展抗肝炎药研究方面,他从中草药研究的实践中选择肝脏作为“扶正固本”中药的靶器官,与课题组同事共同研究,首先证明中药五味子中的多种成份能保护肝脏免受一些化学毒物的损害,并能拮抗氧自由基损伤,__肝脏的合成代谢和增强细胞色素P450的活性他与药化及药理专家合作,在合成五味子丙素的基础上发现其类似物联苯双酯(由北京协和制药厂生产)具有明显的降转氨酶和保护肝脏的作用目前五味子的__应用也主要是集中在治疗肝炎的新药方面
四、产品__与生产经营公司●提取物企业__信谊百路达药业有限公司、宁波立华制药有限公司、深圳三九医药股份有限公司、珠海楚明发展有限公司、辽宁省铁岭市天元实业集团有限公司、西安大地植化技术有限公司、苏州市立德化学有限公司、珠海楚明发展有限公司、西安天行健天然生物制品有限公司、__市药材有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、天津广夏集团有限公司、芜湖广夏生物技术股份有限公司等●制药企业表2-17-1国内主要的相关制药企业企业产品主要成分山西太行山制药生脉灵注射液含五味子和麦冬的提取物河南力致康医药有限公司脑灵清胶囊含五味子提取物北京双鹤药业复方益肝灵片含五味子提取物广州市香雪制药股份有限公司生脉饮口服液含五味子提取物资料来源国家药品监督管理局第十八节 缬草提取物
一、基本资料【植物名称】缬草【英文名】ValerianL.P.E.【来源】败酱科植物缬草(ValerianaofficinalisL.)的根及根茎【资源分布】缬草所在的败酱科缬草属Valeri____i.植物,全世界约250余种,大部分分布于温带地区,我国约有28种1变种(包括栽培1种),产于西南部、西北部和东北部除缬草外,还有以下同属植物的根及根茎亦作“缬草”入药黑水缬草、宽叶缬草、毛节缬草、土耳其斯坦缬草、细花缬草、长序缬草、川滇缬草、唐古特缬草等【有效成分】缬草中主要含有环烯醚萜、倍半萜、生物碱和黄酮四大类型化学成分缬草根含挥发油
0.5-2%,主要成分为异戊酸龙脑酯;还含龙脑、1-莰烯、a-蒎烯、1-柠檬烯、吡咯基-a-甲基甲酮、缬草萜烯醇、橙皮酸、缬草烯酸、缬草萜醇酸、缬草酮、缬草烯醛、1-桃金娘醇等又含缬草碱、缬草生物碱A、缬草生物碱B、猕猴桃碱、缬草宁碱等生物碱尚含缬草三酯、缬草环臭蚁醛酯甙、咖啡酸、绿原酸、b-谷甾醇等【功效】抗抑郁活性、对神经系统的作用(镇静、安眠)、对循环系统作用(心血管疾病)、对呼吸系统的作用、抗菌及抗病毒作用、细胞毒和抗肿瘤作用【质量标准】企业一般以缬草酸的含量为标准
二、提取方法针对缬草所含的不同成分,主要有以下提取方法1.环烯醚萜类这类成分多存在于缬草根部1%~
5.4%,地上部分也含有一定量<1%其生药要在低于35℃的空气中自然干燥,避免强热从结构与性质上说环烯醚萜苷元极性较低,故多采用二氯甲烷提取法而环烯醚萜苷则采用甲醇提取法环烯醚萜属于臭蚁二醛iriodial的半缩醛衍生物,半缩醛结构不稳定,易开环并发生苷元分子间聚合,其苷结构中由于苷元的α-碳上电子云密度较低,容易受到羟基的亲核进攻,致使环烯醚萜苷易水解近来人们开始选择CO2超临界萃取法提取缬草中环烯醚萜大多数环烯醚萜苷元的分离采用硅胶柱色谱、lobar柱色谱、制备性TLC、半制备或制备性HPLCRP-18法对极性较大(较为敏感)的苷采用正丁醇萃取上DiaionHP-20柱,最后用制备性HPLC进行分离考虑到环烯醚萜的性质,在其分离提取中使用惰气保护技术,尽可能地排除外界物化因素,以避免其分解反应及活性消失2.倍半萜类缬草中倍半萜的提取采用挥发油提取法,结合制备性__,TLC,HPLC但应考虑倍半萜的热解性Cope重排、异构化作用在吸附剂上最好采用惰性气氛下的分离技术,使用活度较低的吸附剂(含水硅胶、氧化铝),并运用银化色谱方法另外,从活性跟踪的角度,__学者Yo____eruOshi__首次提出了一种在化学分离中的活性分离的方法,很具有启发性3.生物碱类缬草中单萜生物碱多用氯仿-甲醇混合溶剂提取、阿卟菲型生物碱用冷乙醇抽取,5%盐酸与氯仿分配的方式来进行,分离中使用中低压柱,制备性TLC,GLC等法4.黄酮类通常采取黄酮提取通法,用聚酰胺、纸、制备性纸色谱来分离(以上摘自《中国药物化学__》2000年10卷3期__张振学、姚新生)5.缬草花芳香油的提取在栽培中采用掐花打顶技术摘下的缬草花,鲜花蕾300g,用乙醚萃取24h,置索氏提取器回流36h,再回收乙醚至无,得浅棕色缬草花浸膏,加水200mL,经水蒸气蒸馏,馏出液用乙醚萃取8次,萃取液用无水硫酸钠干燥,在45~50℃间蒸出乙醚,得浅黄色、具有很浓缬草根精油香气的油状液体
0.28g,出油率
0.093%(摘自《林产化学与工业》(1999/03)__谷臣华)
三、研究及应用状况1.药理活性◢抗抑郁活性Yo____eruOshi__等从缬草中提取出六个成分进行小鼠强迫游泳实验,以测其抗抑郁活性,结果表明阔叶缬草醇及其2种愈创木烷型倍半萜日缬草素醇和醋酸环阔叶缬草醇酯均显示强的抗抑郁作用缬草宁碱也有抗抑郁作用缬草的抗抑郁作用可能与其能强烈抑制GABA受体亲和力有关◢神经系统的作用缬草提取物在临床上用于镇静、催眠、抗惊厥,它可与γ-氨基丁酸GABA和苯并二氮位点相互作用,在低浓度时,缬草提取物提高氟硝安定的亲和力,然而,当浓度升高反而抑制氟硝安定的亲和力通过抑制突触小体GABA的升高,缬草提取物也能与四氢烟酸发生二阶段的相互作用这结果表明缬草提取物可影响GABA受体,并且也能与GABA能量神经元的其他的前联会成分相互作用这可能归因于提取物中含有氨基酸(尤其是GABA)缬草水提取物能够使GABA被释放是通过翻转GABA载体,这种载体是依赖Na+而与Ca2+无关这种GABA释放的增加似乎与Na+-K+-ATP酶和膜活性无关徐红等观察到缬草挥发油能明显抑制小鼠的外观行为活动,显著加强戊巴比妥钠及水合氯醛对中枢神经系统的抑制作用本品对戊四氮、电__所致的小鼠惊厥有明显的对抗作用,重复二次试验,结果相同,并可明显延长硫代氨基脲所致小鼠惊厥的潜伏时间本品对士的宁、印防己毒素所致小鼠惊厥无明显对抗作用缬草中的缬草三酯成分异缬草醚酯、缬草醚酯以及挥发油成分缬草酮可抑制豚鼠回肠的节律性收缩在体外豚鼠回肠上,这些化合物和二氢缬草醚酯可缓解K+__引起的痉挛和抑制BaC12收缩这些物质还可缓解卡巴胆碱对胃的__即使在自律受体被拮抗剂阻断时,这些缬草中的化合物仍可缓解钾对平滑肌细胞的__反应在较低浓度时,这些化合物不影响卡巴胆碱和异丙肾上腺素的剂量反应曲线在一些实验中,缬草可增强异丙肾上腺素对豚鼠回肠的松弛作用缬草酮和二氢缬草醚酯在抑制BaC12收缩方面与罂粟碱效力相同结果表明这些缬草化合物可能是作为一种亲肌肉剂来松驰平滑肌细胞,而不是通过与自律神经系统相互作用在临床上,在128人上作催眠实验,结果表明缬草可减少睡眠的潜伏期,明显提高睡觉质量Schulz等人在1995年对睡眠障碍的病人进行了随机交叉研究,与安慰剂和安定比较,欧洲缬草根提取剂明显增加慢波睡眠和K形复合波的密度而对Beta波无增加作用1996年,Vorbach对121名有明显睡眠障碍的病人进行了双盲安慰剂对照研究,结果格外令人鼓舞他所取的病人是最近4周有明显睡眠障碍而无明显抑郁HAMD入组评分小于16分),且病人未服用任何影响睡眠的药物疗效评定采用了四个标准评定量表,包括两个医生评定量表睡眠评定量表SRA和临床整体印象评定量表CGI;两个病人用评定量表睡眠自评量表SFB和心境评定量表BFS所有量表在治疗前、治疗第14天、第28天进行测定,共三次第4周末才表现出明显改善睡眠的作用病人的自我心境评定与治疗前比较,第4周末得到明显的改善与安慰剂比较,在第4周末明显优于安慰剂CGI的评定亦与自我评定的结果一致唯SRA评定未发现任何变化这一大型双盲对照研究的结果提示,欧洲缬草根提取剂不像其它安定类药物,它起效慢,3至4周才能看到临床的明显疗效,但是没有依赖作用◢对循环系统作用张宝恒等发现缬草的石油醚提取物、二氯甲烷提取物等给小白鼠腹腔注射,能增加心肌对Rb86的摄取,说明又增加心肌营养血流的作用在麻醉猫及离体家兔的实验中,发现缬草乙醇提取物有明显的扩张冠状血管作用另外,还发现缬草乙醇提取物对离体家兔肾脏血管、皮肤及横纹肌的血管也有明显的扩张作用麻醉猫的实验中,发现给药后动静脉血氧的分压比给药前显著降低,这说明能降低心肌的耗氧量从整个实验分析中可以看到心律减慢、血压降低及血管扩张,这些都有助于耗氧量降低胡昌兴等用健康雄性白兔__高脂血症模型,用宽叶缬草油治疗来观察调节血脂代谢的作用结果表明宽叶缬草油具有显著调节血脂作用及抗脂质过氧化作用在临床方面,杨桂元等从宽叶缬草根提取挥发油成分,用于治疗82个冠心病病人其中50人伴随局部缺血同时用丹参注射液治疗34个冠心病病人(其中24人伴随局部缺血)结果表明在缓解症状、减少发病次数、缩短发病时间及帮助局部缺血的心肌膜恢复供血方面,宽叶缬草的疗效明显优于丹参注射液此外,宽叶缬草还可降低血脂而且没有发现它对肝、肾和造血__有毒性◢呼吸系统的作用宽叶缬草挥发油有很强的抗实验性肺水肿作用,其疗效优于消心痛与654-2,与酚妥拉明相近它的抗水肿作用是其强烈扩张小动、静脉,改善微循环,显著降低心脏前、后负荷,增加心输出量;迅速扩张冠状动脉,增加冠状流量,有效地改善心肌微循环灌注,从而大大改善了心肌缺血状态与舒缩功能障碍;抗心律失常;镇静降低机体氧耗;减慢心律降低心肌氧耗等综合影响的结果◢抗菌及抗病毒作用从缬草中提出的总生物碱有抗菌作用,特别是对革兰氏阳性细菌效力较好◢细胞毒和抗肿瘤作用环烯醚萜成分有细胞毒性,并有抗肿瘤作用◢其他活性缬草制剂还有加速体内凝血过程、抗利尿、抗氧化、抗疲劳作用缬草也用于变态反应病、经度辐射后遗症的治疗2.毒副作用环烯醚萜成分可以造成胃肠道和肝脏的损害,在体内实验中没有发现它有致癌性和胎毒性詹国瑛等对缬草进行了毒性及致突变性测试,结果表明:小鼠经口LD50测定属实际__范围;小鼠__畸形、小鼠骨髓细胞微核试验和Ames试验均为阴性,无诱变作用说明缬草食用安全目前国外的应用要比国内广泛,主要应用在镇静与安眠上国外市场上还有形形__的帮助睡眠、改善失眠症的植物药制剂,其中销量最大的是“缬草根制剂”缬草作为全天然药物已被收录进2000年版美国药典中目前由天津市医药集团公司总代理的__汉方药乙诺奇(该药品为治疗女性更年期综合症的复方药,以__北海缬草为主要成分)已进入中国市场另外也被应用在化妆品上,如香水中也常常添加缬草油
四、产品__与生产经营公司●提取物企业__信谊百路达药业有限公司、广东省中山市宜通精细化工有限、成都迪澳植化实业有限公司、吉林抚松宏久参业有限公司、广东省中山市宜通精细化工有限公司、南京斯拜科生化实业有限公司、广汉市生化制品有限公司、重庆药物研究所南川制药厂等●制药企业表2-18-1国内相关新药企业产品新药类型红桃K集团复方缬草软胶囊国家中药三类新药山东天达药业有限公司缬草胶囊国家中药
四、五类新药资料来源国家药品监督管理局第__节 月见草提取物
一、基本资料【植物名称】月见草,又名待宵草、夜来香、月下香、山芝麻【英文名】EveningPrimroseP.E.【来源】月见草成熟种子【资源分布】月见草为柳叶菜科,二年生草本,原产美洲温带我国东北地区原有的都是野生月见草,为了满足国内外市场需求,近年来在吉林、辽宁、内蒙古地区进行了大__种植,并且通过科研攻关,高产量、高含油的月见草已经培养成功【有效成分】棕榈酸、油酸、亚油酸、硬脂酸、γ-亚麻酸(含量在7%~10%)【功效】月见草油在治疗高血压,预防脑血栓、降脂、降糖、抗衰老等方面有广泛的保健和药用价值【质量标准】表2-19-1企业精制月见油标准项目指标项目指标色泽浅黄色棕榈色%6-8折光指数25℃
1.4710~
4.4830铅无比重(25℃)
0.1950~
0.9250砷无粘度(CS)40~45霉菌无过氧化值(mep/kg)
3.5酵母菌无酸值(mgKOH/g)
2.0耐热细菌无皂化值(mgKOH/g)140~175大肠杆菌无碘值(gI/g)135~160沙门式菌无r-亚麻酸(%)8放射性无α-亚麻酸%
0.1~
0.3残留农药无油脂%1~9P.C.B无硬脂酸%
1.0~
1.7数据来源国家药品监督管理局
二、提取方法◢机榨法(略)◢浸出法(略)以上两种方法所得γ-亚麻酸的含量都较低,且为多种不饱和脂肪酸的混合物◢CO2,-SFE超临界萃取法CO2,-SFESuper-critiacalFluialExtraction是近年来,迅速发展起来的二种新型提取技术,用超临界流体萃取技术,从月见草种子中提取月见草油,与传统提取方法相比,在提取过程中,各种营养成分不会逸散和氧化,脂肪油含量高,油晶纯度好,无溶剂残留,避免有害物质对油的损害分离工艺中可以根据不同馏分在不同的CO2,中溶解度的差别进行分离,因而产品品质高但是设备较昂贵,投资多整个过程需要保持各个不同的压力范围,对设备的制造和维护能力要求较高,对生产工艺的操作能力也有较高要求◢冷冻结晶法此法根据各种不同脂肪酸的不同熔点及低温下γ-亚麻酸可以形成结晶的性质选取-50℃条件进行分离,结果分离后的月见草种子油中的主要成分是亚麻酸和γ-亚麻酸的甘油酯,二者含量约占
90.9%,其中γ-亚麻酸的含量可提高4~5倍,回收率近20%,此法操作简单,可以进行大批量分离,适用于工业制备◢尿素包合法此法系利用尿素可与脂肪族化合物形成包合物,并根据不同分子结构的化合物包合程度不同的原理,将γ-亚麻酸脂质中的其它组分分离出来据报道__采用此法进行重复二次包合,可使γ-亚麻酸的含量提高至62%我国也有报道,经一次包合即可使其含量达80%,此法简便,是目前较为普遍的方法◢硝酸银粒层析属于络合层析,系将硅胶加入浓的硝酸银溶液中处理由于吸附在硅胶上的银离子与不饱和键之间发生了电子转移形成可络合物,从而改变了分配系数,使饱和度不同的化合物得以分离此法分离效此法分离效果好、纯度高,但产量小、成本高,难于进行大规模生产__曾报道,通过此法得到纯γ亚麻酸,我国也曾报道用此法得到含量98%的γ亚麻酸甲酯◢微生物发酵法发酵法生产γ-亚麻酸其原料来源广泛,不受气候、产地等条件限制,生产周期短,精制成本低,产品质量稳定,易形成大规模生产1986年以来,英日等国已相继投入工业化生产英国JhonSturge有限公司发酵法生产γ-亚麻酸的年产量为100吨以上,__1986年~1987年为40~50吨,1988年达100吨我国发酵法生产γ-亚麻酸现己进入工业化生产准备阶段
三、研究及应用状况早在公元七世纪,美洲印第安人就将月见草用于治疗疾病,后传入欧洲,成为英国“王室御药”1917年,德国化学家对月见草进行了分析研究,发现植物中含有一种其它植物体中极为少见的脂肪酸-γ-亚麻酸,又叫维生素F目前,月见草油及γ-亚麻酸作为具有生理作用的药物,已经广泛受到国内外临床界的重视1986年我国首先在世界上以月见草胶囊形式将其作为降血脂药物应用于临床,治疗高血压、脑血栓、动脉粥样硬化、冠心病等;1988年英国批准Scotia公司的月见草油胶囊用于治疗特应性湿疹,1990年又批准用于治疗妇女乳腺癌该公司还在坦桑尼亚用γ-亚麻酸和廿碳五烯酸合并,对艾滋病人进行非对照性实验,结果表明该药物能使病人感觉良好月见草油及γ-亚麻酸在营养学方面被誉为“21世纪功能性食品的主角”美国、___、德国、英国、__等以富含γ-亚麻酸的月见草油作为高效营养减肥、健美油供应市场;作为食品添加剂或制成营养补充剂,__食用可以改善人类食品结构,纠正脂质代谢紊乱,增强机体免疫能力目前,国外的一些保健和制药公司已__出许多种月见草油保健品和药品用γ-亚麻酸制成的化妆品,其有效成分经皮肤吸收少量即可产生作用,从血液循环到细胞壁的磷脂中,可延缓皮肤老化γ-亚麻酸与曲酸反应生成的曲酸单γ-亚麻酸酯可作为酪氨酸酶的抑制剂,具有抗兰色素生成作用,可作为增白化妆品的有效成分,也可以药膏的形式用于色素沉着月见草还是布置花坛的良好材料,香月见草的花能提取香精浸膏在2001年第__届广交会上成交量较大,外商询价较高,签单也较多总之,随着人们对月见草油和γ-亚麻酸的认识和研究,其应用范围已越来越广泛,因而,其资源的__必将有十分广阔的经济效益前景
四、产品__与生产经营公司产品生产经营单位月见草油中国科学院沈阳应用生态研究所、__亚太药业有限公司、沈阳生态所科技__公司、盘锦江源生物制品有限公司、国家___第一海洋研究所、辽清土特产购销公司、中国湖南省进出口集团耀华有限公司、长春农贸集团股份有限公司外贸分公司、吉林延边化工二厂、吉林参业集团国利药业公司、吉林长和青药业有限公司、吉林安图天野药用植物油有限公司、厦门正唐庄保健品有限公司、烟台永达生化制药公司、吉林市圣基实业有限公司、大连圣基生物制品有限公司、石家庄市晋嘉制药厂、吉水县水南药用百草油提炼厂、广夏(银川)实业股份有限公司、银川亚太生物与食品创新有限公司、宁夏万达通月见草科技__有限公司、等月见草油胶丸武汉市第四制药厂、江西天海药业有限公司、大连奥森制药厂、天津市__制药二厂、青岛鱼肝油厂、广州星群股份有限公司、长白鹿业股份有限公司、吉林省吉华红松有限公司、沈阳医药保健品进出口公司、石家庄神威药业股份有限公司、宁夏万达通月见草科技__有限公司、大连水产集团、厦门星鲨进出口公司属下工厂等资料来源部分数据来自于《医药经济信息》第11期,部分数据来自于编者整理得来另外月见油还被__应用在香皂及由月见油和其他营养物质构成的保健品上第三章 优秀企业竞争分析第一节 企业概述植物提取作为一个行业在我国有较大发展是近几年随着外贸出口的发展而发展的目前植物提取物企业一般有以下几种类型制药企业、精细化工企业、保健食品企业、植物油精炼企业、生物工程公司以及科研机构等它们大部分投资规模不大,技术和管理较低,而且具备较强的地域分布特点,如云南的企业集中在三七提取物等当地资源较为丰富的品种上,内蒙古的企业集中在甘草提取物上,吉林的企业集中在人参提取物上,__的企业集中在___、甘草提取物上等据有关部门统计最多时生产厂家可能达到了500来家这些企业的产品基本上都是出口到国外据中国医药保健进出口商会统计,1999年植物提取物出口企业中出口额在100万美元以上的企业有31家,其中外贸企业19家,生产企业12家;2000年有33家,其中外贸企业23家,生产企业10家外贸企业无论在企业数量上、出口额上都远远超过生产企业,由此也可看出生产企业的实力较小,并且这个行业尚处于发展阶段另外在这些提取物企业中除了居多的民营企业外,还有相当数目的合资企业,如西安大地植物化学技术有限公司(中美合资)、南京斯拜科生化实业有限公司(中美合资)、__天山制药工业有限公司(中日合资)、青岛华钟制药有限公司(中日合资)等,这些企业在技术和设备上具备了较强的生产能力,产品大多数返销回外方国家,是国内企业的间接竞争对手但是在近几年的市场竞争中,一批管理和经营不善的企业被淘汰出局,同时几家优秀企业脱颖而出这些优秀企业普遍具备这样的共性(优势)在某几种提取物的提取技术、质量、产量处于领先,并具备多种产品的__能力;大部分建立了自己的原料__;实现了前向一体化,有些企业本身就是制药企业,因此具备了一定自我消化能力,并有一些较为成熟的产品(如银杏胶囊);这些企业具备较强研发力量,并且都与一些知名的科研机构建立了良好的合作关系同时我们注意到在众多的提取物企业中,优秀企业实在是太少,对这些企业的报道又非常少,以至于我们在确定这些优秀企业__前,不得不进行了大量调查分析,才遴选出下面要分析介绍的六家企业另外,除了这六家企业外,还有一部分企业具有较好的产品结构和发展潜力,如__信谊百路达药业有限公司、__药材公司、北京华颐制药有限公司、云南玉溪万方天然药物有限公司、昆明雅阁臣药业有限公司、安康北医大制药股份有限公司等,相信随着植物提取物产业的发展,未来几年企业的竞争格局会有所变动第二节 三九集团
一、公司简介前身为1985年在深圳成立的第一军医大学校办工厂1987年1月1日正式投产1989年8月24日注册为“深圳南方药厂”1992年1月31日,深圳南方药厂联合其他总后驻深企业共35家,成立三九集团网址___.999group.com集团的控股公司中有一些企业有植物提取物的业务,如深圳三九医药股份有限公司、宁波立华制药有限公司和三九集团黄石制药厂等本节将对前两家企业进行介绍分析其中深圳三九医药股份有限公司是三九集团的核心企业地址中国深圳北环大道1028邮编518029__0755-3360999传真0755-3350888 网址999pharm.com.cn宁波立华制药有限公司前身为宁波中药制药厂,是具有三十多年___制药企业1992年经宁波市批准,由三九企业集团宁波药材股份有限公司、__立华贸易公司注资,加大科技、硬件设施等方面的投入,成立由中方控股的中外合资企业地址宁波市望京路16号 邮编315010 __0574-7366017 传真0574-7246885 网址___.liwah.com
二、公司产品产品结构中成药、化学原料药和制剂、生物制品、植物提取物、医用卫生材料等,其中植物提取物产品结构为标准提取物和有效单体主导产品中成药、植物提取物植物提取物产量宁波立华制药有限公司年提取天然植物500余吨,其中银杏叶浸膏、人参皂甙等植物提取物十余吨;银杏叶片一亿片,出口产品银杏叶提取物十吨;石杉碱甲年产二公斤植物提取物产品表3-2-1深圳三九医药股份有限公司产品序号产品名称规格1银杏内酯90%2银杏叶提取物银杏黄酮/内酯24%/6%银杏酸5ppm3绿茶提取物50%,80%,90%茶多酚4千层塔提取物1%,5%石杉碱甲5石杉碱甲98%6黄芪提取物
0.4%黄芪皂甙7黑升麻提取物三萜总皂甙
2.5%8黑大豆提取物大豆异黄酮40%,20%9枳实提取物10%辛弗林10延胡索提取物
1.2%枯拉明11姜黄提取物
2.5%姜黄素12当归提取物
1.0%藁本内酯13枸杞子提取物
2.0%甜菜碱14干姜提取物5%姜醇15人参提取物80%人参皂甙16山楂提取物
2.0%牡荆素17娑罗子提取物
2.0%七叶素18柴胡提取物
60.5,40%总异黄酮19红车轴草提取物
6.0%柴胡皂甙20灵芝提取物
2.5%鸡豆黄素-A21五味子提取物10%五味子素22屋架提取物
2.0%五味子素23贯叶连翘提取物
0.8%五加甙24野山药提取物
0.3%薯蓣皂素25丹参酮丹参酮ⅡA20%;胭脂红粉末,丹参酮ⅡA90%26鸦胆子油鸦胆子酸
99.9%27术油姜黄醇80%28葛根提取物水飞蓟素80%资料来源翻译自999pharm.com.cn表3-2-2宁波立华制药有限公司产品序号产品规格1当归提取物藁本内酯≥
1.0%2黄芪提取物黄芪多糖≥50%3葡萄籽提取物原花青素≥95%(UV)4红车轴草提取物异黄酮≥8%5灵芝提取物多糖≥10%6红景天提取物毛柳甙≥
1.0%7五味子提取物五味子素≥
2.0%8石杉碱甲石杉碱甲≥
5.0%9人参提取物人参皂甙≥80%10银杏叶提取物内酯、银杏内脂、白果内脂≥
6.0%11贯叶连翘提取物12银杏内酯内酯含量≥90%银杏内酯A≥10%银杏内酯B≥80%13七叶皂甙提取物18%≤七叶皂甙含量≤20%14枳实提取物辛弗林≥
6.0%15黑升麻提取物三萜甙类≥
2.5%16野山药提取物薯蓣皂甙≥8%17葛根提取物总异黄酮≥42%,40%18茶叶提取物 茶多酚≥90%19芦荟(Aloe)提取物芦荟原多糖≥50%总蒽醌(以大黄素计)≤80ppm资料来源___.liwah.com
三、企业研发与技术生产技术银杏叶等植物提取技术上具有优势主要设备深圳三九医药股份有限公司重视中药提炼设备,公司投资5235万募集资金改造现有的中药材前处理和有效成份提取车间宁波立华制药有限公司前身为宁波中药制药厂拥有3M3多能提取罐、500-1000升外循环浓缩锅、真空浓缩设备、∮450树脂交换柱系统等检测手段拥有高效液相色谱仪(HPLC)、UV-2201紫外分光光度计等先进的检测仪器等
四、国际贸易出口流向北美、欧洲出口额1999年宁波立华制药有限公司在植物提取物出口额100万美元的企业排名中位列第四,2000年位列第五出口形式食品补充剂海外营销策略三九集团一方面向美国顾问公司进行__,与美国本土公司合作如同美国最大的植物药经销商合作生产和销售;另一方面实行跨国经营管理,2001年先后在美国、__、___建立分公司
五、原料供应三九集团分别在安国采取了“公司+农户+__”的产业化经营模式和在四川自建中草药__两种策略
六、应用状况主要应用在利用植物提取物的有效单体进行新药__,如深圳三九医药股份有限公司生产的“999”银杏叶片(用来治疗心血管疾病)、宁波立华制药有限公司生产的“立华”银杏叶片、石杉碱甲胶囊(治疗良性记忆障碍),此外还有鸦胆子油乳注射液、白芍总甙胶囊等
七、竞争分析竞争优势其一,由于三九集团拥有众多的上市公司,具有较强的资金支持能力,并且其公司目标是五年内成为世界上最大的植物药生产厂家,必然会加大投资,同时对植物提取物也具有较大的自我消费能力;其二,近几年三九在全国盛产中药材的地区大量建立原料__,从而在原料供应上保证了质量与数量,并且必然会降低其产品成本;其三,在国内医药企业中,三九具有较强的海外营销能力,目前其在海外已建立了不少分公司,有些企业实行了本土化管理,这些举措都在某种程度上提升了其国际品牌;其四,三九集团在部分提取物如银杏、石杉碱甲等方面具备了很强的生产能力,拥有先进的设备,形成了下游产品,提高了产品的附加值竞争劣势目前其拳头产品“999”银杏叶、“立华”银杏叶、石杉碱甲胶囊由于不是首先__和上市的,在国内市场的销售不能占据主导地位,面临着几家强大的同类产品竞争对手(详细内容可见热点品种分析中的银杏提取物和千层塔提取物),说明其新药__能力还需提高第三节 山东绿叶制药股份有限公司
一、公司简介为绿叶集团的子公司,成立于1994年,位于烟台高新技术__区内绿叶集团目前主要包括以下企业山东绿叶制药股份有限公司、烟台绿叶动物保健品有限公司、烟台绿叶生化药品贸易有限公司、芜湖绿叶制药有限公司、烟台生生堂药房有限公司、绿叶制药美国分公司财务指标地址山东烟台莱山区宝源路9号 __0535-6717618 传真0535-6717718____为___.luye-pharm.com
二、公司产品产品结构人用药品、动物保健品、植物提取物、生化原料药主导产品注射用七叶皂苷钠等植物提取物产品表3-3-1山东绿叶制药股份有限公司植物提取物产品产品规格七叶皂甙含量大于95%及20%两种指标当归油60%以上藁本内酯越橘提取物含量大于25%红车轴草提取物8%异黄酮紫椎菊提取物4:1含量大于4%紫椎菊根提取物4:1含量大于4%月见草油9%γ亚麻酸加兰他敏98%大蒜提取物1%蒜硷银杏提取物24%/6%银杏黄酮/内酯银杏提取物(银杏酸小于5PPM)24%/6%银杏黄酮/内酯葡萄籽提取物95%花青素匙羹藤提取物25%50%75%匙羹藤酸万寿菊提取物12%叶黄素水飞蓟提取物80%西利马林,30%西利宾贯叶连翘提取物
0.15%
0.3%金丝桃素大豆异黄酮10%,20%,40%,60%异黄酮五倍子提取物95%-99%鞣花酸万寿菊提取物12%叶黄素资料来源___.luye-pharm.com
三、企业研发与技术研发中心山东绿叶制药股份有限公司RD中心正式创建于1997年6月,专门从事新药的研究与__工作2000年3月国家人事部认定绿叶制药股份公司为“__后科研工作站”,山东省科委认定绿叶制药研发中心为“山东省天然药物工程技术研究中心”研发中心下设研究部、工程技术部、__与技术贸易部其中研究部以新药的非临床研究为主要任务,同时承担新药筛选工作,下设七个研究室天然药化研究室、药物分析研究室(含仪器分析中心)、药理研究室(含活性筛选中心)、毒理研究室(含二级动物中心)、生化研究室、制剂研究室(含药用可降解高分子材料合成室)、药用植物栽培研究室(含药用植物园);工程技术部是中心新药__的中试__,也是进行工程技术研究的__该部下设四个研究室,主要功能如下中药提取工艺中试实验室、植物药现代分离纯化技术中试实验室、制剂工艺技术中试实验室、长效控释药物中试实验室研发配置配置了先进的实验设备,目前已到位的仪器设备价值已超过1000万元,其硬件设施在国内同类实验室中处于一流水平中心目前拥有高效液相色谱仪(分析及制备型)7台,气相色谱仪1台,液质联用仪1台,红外光谱仪1台,元素分析仪1台,薄层扫描仪1台,紫外分光光度计4台,PowerLab生理__多功能记录仪(8道)1套,凝胶色谱显像系统1套,冷冻超高速离心机2台,中型冷冻干燥机1台,24冲打片机1台,电子分析天平(万分之
一、十万分之一)5台,此外还有超临界流体萃取设备、
0.5吨多功能提取设备、超滤装置、低压柱层析、酶标仪、电泳仪、低温深冻冰箱、旋转蒸发器、CO2培养箱等等仪器设备,完全能够满足目前的科研工作的需要研发人员公司RD中心现有专职科研人员74人,其中高级研究人员(教授职称或__以上学历)9人,具有硕士学历的研究人员16人,其他研究人员均为药学相关专业本科毕业生科研人员的专业覆盖了新药研究领域的药学、药理、毒理等多方面,完全可以完成新药的自主__工作公司在积极引进优秀人才的同时,不遗余力地对公司现有人员进行业务培训公司已与沈阳药科大学达成协议,每年选派部分优秀的科研人员脱产攻读硕士研究生公司又与青岛海洋大学合办药物化学专业硕士研究生班研发费用公司优先保障RD所需资金的投入,专门设立新药__研究专项基金,单独列帐,专款专用,资金投入比例逐年增加,1997年科技投入占当年销售收入的5%,1998年占销售收入的6%,1999年达8%1997~1999三年用于实验室的筹建和实验设备的__的资金就已超过1000万元人民币公司计划在2000~2004年,每年的科技投入高于当年销售收入10%研发方向中药和天然产物(包括生化药物与海洋药物)与科研机构的合作公司已同北京医科大学、中国药科大学、辽宁中药新药研究__中心、沈阳药科大学、吉林中医中药研究院等建立了稳定的合作关系,联合__新药,加上公司自有的__项目,目前公司已有在研项目33项,范围涵盖心脑血管、抗癌、降糖、抗风湿等诸多方面,其中包括中药19项、保健品1项、医用辅料2项、西药11项研究成果表3-3-2山东绿叶制药股份有限公司近年__的相关新药名称疗效备注七叶皂苷钠片口服抗炎、消肿自主__、九五攻关计划项目,已获临床批文复方七叶皂苷钠凝胶外用抗炎、消肿自主__、九五攻关计划项目、已通过SDA的临床前研究审评,即将获临床批文表3-3-3山东绿叶制药股份有限公司近年申请或正在申请的相关国内专利国内专利名称申请时间葛根素药物组合物及其制备
1999.
1.21一种新皂苷化合物及制备方法和用途
1999.
1.21治疗脑血管病的中药提取物复方
1999.
1.26升麻提取物及其制备工艺和用途
1999.
2.8一种新皂苷化合物及制备方法和用途
1999.
2.11一种治疗糖尿病的药物组合物
1999.
3.12一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物
1999.
3.29一种匙羹藤提取物及其制备方法及用途
1999.
4.5一种药物组合物及其用途
1999.
7.23当归油软胶囊及其制备工艺
2000.
3.1一种槲寄生糖蛋白提取物及含有该提取物的药物组合物及其制备方法
2000.
5.30表3-3-4山东绿叶制药股份有限公司近年申请或正在申请的相关国际专利国际发明专利名称日期新的匙羹藤酸衍生物,其制备方法,含它们的药物组合物及它们的医药用途
2000.
2.3低毒的抗炎抗渗出药物组合物
2000.
1.13资料来源表3-3-
2、3-3-
3、3-3-4均来自___.luye-pharm.com
四、应用状况部分提取物的有效单体被用来__新药,主要是注射用药
五、竞争分析竞争优势其一,雄厚的研发能力,先进的实验室,不断增加的研发投入,较为全面的科技人才,数目可观的研发成果;其二,先进的生产设备、国内一流的GMP生产车间;其三,由于是高科技的民营企业,不带有国有企业存在种种弊病,企业实行了人性化的目标管理方法;其四,对人才的重视,实行良好的培训制度以及激励制度竞争劣势其一,企业成立与1994年,目前还是处于__的成__,在产品的营销能力、销售收入、__能力方面还不能和一些大型的医药企业竞争;其二,研发成果的转化能力上还不是非常强,产品线还不够宽和深第四节 西安天诚医药生物工程有限公司
一、公司简介公司成立于1994年,位于西安高新技术产业__区内,是一家专事__、生产和出口天然植物提取物和标准化重要产品的企业该公司拥有三个专业化工厂,一个研发中心和一个中美合资企业(外方为美国华盛集团,具有相当强的研发能力,是美国知名的生物工程公司)目前该公司作为西安高科的组成部分之一,已通过上市公司的申请地址陕西西安市雁塔区光德路号邮编710077__029-83____082214838224273传真029-82214838221485网址___.xatiancheng.com
二、公司产品产品结构标准品、有效单体、标准提取物、粗提取物主导产品卡瓦卡瓦提取物、紫杉醇、枳实提取物等生产能力600吨/年植物提取物产品表3-4-1有效单体产品规格10-脱乙酰巴卡丁99%石杉碱甲99%紫杉醇99%,98%喜树碱98%表3-4-2标准提取物产品规格当归提取物藁本内酯≥1%黄芪提取物黄芪内酯≥
0.3%黑升麻提取物三萜总皂甙≥
2.5%枳实提取物辛弗林≥4%~10%何首乌浸膏10:1银杏提取物黄酮≥24%,内酯≥6%生姜提取物10:1人参提取物人参皂甙≥80%绿茶提取物茶多酚≥40%-98%葡萄籽提取物原花青素≥95%绞股蓝提取物绞股蓝甙≥80%~98%问荆提取物硅酸≥7%千层塔提取物石杉碱甲≥1%~5%枳实提取物牡荆素-2’-鼠李糖甙≥
1.8%卡瓦胡椒提取物卡瓦胡椒内酯≥30%松树皮提取物原花青素≥90%葛根总异黄酮≥40%~80%虎杖提取物白藜芦醇≥20%红车轴提取物总异黄酮≥
2.5%~8%五味子提取物五味子素≥2%刺五加提取物刺五加甙≥
0.8%水飞蓟提取物水飞蓟素≥80%贯叶连翘提取物金丝桃素≥
0.3%刺蒺藜提取物皂草甙≥40%山药提取物薯蓣皂素≥7%~16%资料来源上表数据皆翻译自___.xatiancheng.com
三、企业研发与技术检测手段拥有HPLC、UV、IR等先进的检测设备研发人员建立了研发中心,大概有30多人,均由硕士和__组成与科研机构的合作与中国医学科学院药用植物研究所、沈阳药科大学、中国科学院昆明植物研究所都有合作
四、国际贸易出口流向北美、西欧、西亚、___、南非等出口额600—800万美元出口形式食品补充剂海外营销策略建有美国分公司,并且拥有进出口权
五、原料供应建有自己的种植__
六、应用状况总公司下属有三家医药公司生产成药
七、竞争分析竞争优势其一,西安天诚能在几年内快速发展的最主要的优势在于该企业具备在技术、人才等多方面的综合优势,具有较强的生产能力、较广的产品线;其二,具有较强的海外营销能力,海外市场的覆盖率较高,远及非洲,在近几年的竞争中形成了自己的品牌;其三,与外界建立了良好的关系,与天津药物研究院共同主办《国外医药—植物药分册》,另外2001年10月西安天诚医药生物工程有限公司还将与中国医药工业科研__促进会、沈阳药科大学共同召开“天然药物及传统药物发展研讨会”,这些营销策略使其在业界树立了良好形象,从而构成了其在公共关系上的竞争优势竞争劣势其一尽管该企业的下游有相应的医药公司对其产品进行进一步__,但目前还未见有太大成果,说明其产品线还待加深,业务单位还待整合;其二产品大多迎合国际市场需求,对于国际市场依赖度较大,易发生市场波动第五节 北京绿色金可生物技术股份有限公司
一、公司简介1995年3月成立的外商投资企业,2000年公司由外资转为内资企业,并正式变更为股份公司目前净资产已经超过3500万元,年销售额达7000万元,其中出口销售额在700万美元以上,被北京市科委授予“高新技术企业”其成长历程如下1993兰州金可医药科技有限公司成立1993建成甘草霜和甘草膏生产线1994开始生产甘草酸1994银杏黄铜生产线建成1995北京金可添加剂有限公司成立1995金可集团研究中心成立1996建成中药复方中试生产线1997甘肃金峰植物化学有限公司成立1997建成浸膏粉生产线1997江苏邳州植物提取厂成立1997生产枳实提取物、绿茶提取物1998__金硕植物添加剂有限公司成立2000建成甘草黄酮生产线地址北京市海淀区学院南路70号__010-62175161传真010-61187718网址___.gingkogroup.com.cn
二、产销指标提取物年产量1998年公司的成品提取物产量为1754吨,1999年公司的成品提取物产量超过了1800吨销售额/利润1996年,实现销售收入为
2212.60万元人民币,创汇250万美元1997年公司技工贸收入达5021万元人民币,实现利润364万元,1998年公司年销售额5744万元,实现利润__5万元在2001年春季广交会上有较大交易达成
三、公司产品产品结构植物提取物及相关产品,其中植物提取物主要是标准提取物、有效单体、中药浸膏粉主导产品甘草酸、单胺盐等植物提取物产品标准提取物甘草、欧洲越橘、大豆异黄酮、银杏、黄芪、枳实、当归、生姜等有效单体芦丁、苦参碱、槲皮素、甘草酸、甘草次酸、甘草酸单胺盐、甘草酸二钾盐、甘草酸二钠盐等中药浸膏粉黄芩51柴胡71杜仲151大腹皮101栀子71决明子141菊花81木香51荆棘161补膏脂101泽泻141槐米141车前子141酸枣仁161青皮101中药复方DragonJoy__sculineFormula用于改善男性性功能及调节人体机能、提高睡眠质量EasyEase Wo__n’sMenopauseFormula用于妇女更年期综合症HyperEase HypertensionFormula用于高血压及其并发症CalmEase SedativeFormula用于镇定安神、失眠健忘HygeiaEase DiabetesFormula用于糖尿病及其并发症GassyEase GastritisFormula用于慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎等AllergyEase Anti-AgingFormula活血化淤、延缓衰老、改善人体机能Ginhotbot Anti-AgingAnti-oxidant用于抗过敏GineyeBright Eye-BrightFormula用于改善视力、改善视疲劳及眼科疾病的辅助治疗Ginwhasite Anti-FatigueFormula用于改善各疲劳症状
四、企业研发与技术生产配置厂内装备了提取、浓缩、分离、干燥、精制、分装一条龙的天然植物生产线,投资4000万元的符合GMP生产条件的生产车间将在2001年年底在北京昌平建成检测手段高效液相色谱仪、及气象色谱仪、气相-质谱联用、高效液相-质谱联用仪研发人员在北京建有金可研发中心自己大约有10-20人,还有一部分来自其他一些科研院所,主要是中国医学科学院药用植物所的硕士与__研发方向天然药物筛选抗衰老、抗病毒、抗氧化、抗感染、抗肿瘤,药用植物栽培的研究,传统中药组方的研究,青藏高原药用植物的研究与科研机构的合作与中国医学科学院药用植物所合资建立的金可研究中心,承担着国家中药标准品的鉴定、收集和提供工作,主要开展天然药用植物的资源调查、种植、__和药用植物活性成分的分离、结构改造、半合成等工作近年来还开展了为获得一些天然产物的转基因药用植物的研究和植物细胞工业化培养分离特定成分的研究同时对天然活性成分开展生物活性筛选、药效学、药动学和制剂学等全面药理学的研究,是中国药用植物种质资源库、基因库和中药天然产物标准品中心的承担单位此外还与兰州大学及兰州医学院、北京医科大学、北京大学、中国科学院、中国农业科学院、中__事医学科学院、北京中医药大学、中国中医药研究院建立了密切的合作关系
五、国际贸易出口流向欧洲、__和北美出口额1997年公司创汇1050万美元,1998年年出口创汇额达到1200万美元以上海外营销策略金可的主要业务在在海外,金可集团在欧洲、__有多种形式的合作伙伴或代理商,在美国设有全资子公司—金可美国公司
五、原料供应从在各地的分公司可看出,金可集团可能是在兰州、甘肃、江苏邳州、__等地建立了其原料供应__,因为这些地域的一些中药材资源是较为丰富的
六、应用状况从目前其研究动向上分析,金可集团可能会将其部分提取物用在药品生产上(自主__新药)
七、竞争分析竞争优势其一,在甘草制品上生产能力较强,目前是全国最大的四家甘草制品生产与经营者;其二,具有较强的研发能力,尤其与北京的权威科研机构建立了相当好的合作关系;其三在中药复方的研究方向上具备较好的国际前景竞争劣势目前其下游产品还处于__阶段,因此其利润空间还不是非常大第六节 湖南华湘宏生堂实业有限公司
一、公司简介湖南华湘宏生堂实业有限公司创建于1993年,创立之初着手实体“湖南宏生堂制药有限公司”项目的合作和筹备,并于1994年成立“湖南宏生堂药物研究所”,从而形成了集科、工、贸一体的高科技型企业公司现有固定资产3800万人民币,拥有进出口贸易权,主要从事植物提取物国际市场的产品__和出口湖南宏生堂制药股份有限公司是湖南省华湘进出口集团公司的子公司,另外还设有宏生堂药物研究所、湖南宏生堂中药现代化研究所和湖南华湘宏生药业发展公司2000年11月23日湖南国光瓷业集团股份有限公司(上市公司600286)与共同筹建湖南国光宏生堂制药有限公司(简称“国光宏生堂”)湖南国光宏生堂制药有限公司宏生堂是一家外向型高科技制药企业,集中药现代化研究、__和经营及中药材栽培、功能综合型、产品经营型于一身,拥有自主进出口权,现已__贯叶连翘、银杏叶、枳实、灵芝、莲子等30多种标准化中药提取物,其产品全部出口,并在全国同行中具有独特的中医药理念地址湖南省长沙市香樟路91号,__0731-5601888传真0731-5601__9网址___.osst-herb.com
二、公司产品产品结构中草药提取物、健康食品及胶囊制剂主导产品枳实、红车轴提取物等主要植物提取物产品表3-6-1湖南宏生堂植物提取物产品序号产品规格序号产品规格1黄芪提取物
0.4%17金银花提取物20%2越橘提取物25%18罗汉果提取物1:103麦苗精1:2019葛根提取物40%4天然___99%20灵芝提取物4%10%5黄皮叶提取物8%21番泻叶提取物10%6黄连提取物20%22五味子提取物3%7当归提取物1%23刺五加提取物
0.8%
0.3+
0.58淫羊藿提取物5%24水飞蓟素75%9银杏叶提取物30%8%24%6%24%4%25香菇提取物9%10龙胆草提取物5%26甜叶菊提取物85%11葡萄皮提取物20%27蒺藜提取物40%12葡萄籽提取物95%28缬草提取物1%13人参提取物GSN-8080%GSN-3030%29姜提取物5%14绿茶提取物GTN-7070%GTC-6060%GTC-3030%30姜流浸膏5%15绞股蓝提取物85%31姜流浸膏20%16问荆提取物7%资料来源___.osst-herb.com产品质量1999年4月通过了ISO9001质量认证
三、企业研发与技术生产技术提取—采用强制循环;分离—采用沉降式离心、逆流萃取或柱载吸附等手段装分—在GMP要求的洁净恒温恒湿条件下进行,保持产品洁净度;浓缩—采用真空离心薄膜或反渗透膜处理检测手段拥有高效液相色谱仪、气相色谱仪、红外分光光度计、紫外分光光度计研发机构建有宏生堂药物研究所、湖南宏生堂中药现代化研究所,致力于理论与实践的研究
四、国际贸易出口流向美国、欧洲出口额1999年在植物提取物出口额100万美元以上的企业中位列第27名海外营销策略有专业的进出口公司湖南华湘宏生药业发展公司
五、原料供应2001年2月8日,湖南宏生堂中药现代化研究所与浏阳生物医药园达成协议,正式确定在浏阳市工业园内投资建立国际标准化药材种植__
六、应用状况__了一些中药胶囊产品
七、竞争分析竞争优势其一,__支持—在湖南省“十五规划”上对于生物工程技术产业的支持明文提出“重点支持湖南宏生堂标准化中药提取物及其系列产品__”,并且其标准化提取物的研究和生产得到了国家有关部门的肯定与支持;其二,集科工贸一体化,民营企业,运做机制较为灵活;其三,有较强的生产与研发能力;其四,2000年湖南国光瓷业集团股份有限公司的投资,增强了其下游的生产能力竞争劣势其一,产品的下游__能力还不是非常强,尽管目前加大了投资,但短期内还不会有太大突破;其二,与科研机构的合作还不是非常密切第七节 湖南金农生物资源股份有限公司
一、公司简介湖南金农生物资源股份有限公司,成立于1993年,位于长沙高新技术产业__区,系湖南农业大学以其专利技术与其它股东合资兴建的高新技术公司公司产品为湖南农业大学承担的国家“八五”科技攻关项目的新产品公司现有专业技术人员约100名,10名在湖南农业大学聘有高级技术职称目前公司发展很快,在湖南省内和广西省等地都设有分公司和__厂地址湖南长沙市远大一路282号__0731-5710390传真0731-5710415网址___.cskinglong.com
二、公司产品产品结构绿茶提取物、中草药提取物、蔬菜水果提取物主导产品绿茶提取物、葛根提取物、葡萄籽提取物、淫羊藿提取物、白柳皮提取物等,其他提取物一般根据订单而定生产能力绿茶提取物约为150MT,中草药提取物约为200MT植物提取物产品中草药提取物白柳皮提取物、刺蒺藜提取物、刺五加提取物、大豆异黄酮、大茴香提取物、丹参提取物、当归提取物、番茄提取物、甘草提取物、贯叶连翘提取物、何首乌提取物、黑升麻提取物、红车轴草提取物、红曲提取物、虎杖提取物、黄连提取物、黄芪提取物、姜黄提取物、金银花提取物、菊花提取物、苦瓜打粉、苦瓜提取物、雷公藤提取物、灵芝提取物、罗汉果提取物、猫爪草提取物、母菊提取物、南瓜子提取物、葡萄籽提取物、蒲公英提取物、千层塔提取物、青皮提取物、青皮提取物、人参打粉、人参根提取物、人参叶提取物、三七提取物、山药提取物、生姜提取物、生姜提取物[干]、甜叶菊提取物、问荆提取物、五味子提取物、香菇提取物、香菇提取物、小茴香提取物、淫羊藿提取物、玉米须提取物、棕榈子提取物、大麦苗汁干粉、银杏干浸膏、紫苜蓿提取物、穿心莲提取物等绿茶提取物绿茶提取物茶多酚40%、50%、80%绿茶提取物儿茶素40%、50%绿茶提取物茶多酚99%___≤
0.5%没食子儿茶素没食子酸酯E__G80%___≤100PPM没食子儿茶素没食子酸酯E__G95%___≤100PPM天然食用色素栀子黄70-110≤1ppm≤10ppm姜黄200-600≤1ppm≤10ppm辣椒红70-120≤1ppm≤10ppm红曲米60-220≤1ppm≤10ppm叶绿素300-500≤1ppm≤10ppm叶绿铜钠盐
三、企业研发与技术检测手段HPLC,__,HPTLC,UV-VIS,IR等研发人员有自己的研发人员,还有一部分来自湖南农业大学与科研机构的合作和湖南农业大学有合作,并且湖南农业大学是其第二大股东
四、国际贸易出口流向北美、__、韩国、东南亚、欧洲出口额5000万人民币以上海外营销拥有进出口权,但同时还从外贸公司拿订单
五、原料供应采取公司+农户的原料供应方式
六、应用状况目前还未广泛开展,欲将部分提取物__为胶囊
七、竞争分析竞争优势其一,在茶叶提取物方面在国内处于领先地位,目前是国内最大的生产与经营公司;其二,在产品结构上与前面的企业具有一些不同之处,偏向农业应用;其三,第二大股东是湖南省农业大学,因此在农业领域具有较强的人才优势竞争劣势其一,在产品是下游拓展上还十分欠缺;其二,国际营销能力不是非常强,许多订单需要从进出口公司获得第四章 植物提取物国内市场分析第一节 国内市场概况我国中药生产的主要原料是植物,从广义的植物提取来说,我国中成药的生产一般都要有一个提取的过程但中药厂生产的植物提取物一般不进入市场,所以我国国内目前植物提取物的市场不大,如甘草酸粉及草酸盐类,目前我国的产量已达到700~800吨,直接用于的内销仅有20~30吨我国烟厂需要的一些植物提取物原料,反过来要从国外进口,每年大概40~50吨近年来,国内发展较快的银杏制品及紫杉醇,药厂也都是自给自足,药厂直接收购原料,经过提取,制成成品后进入市场20世纪70年代,我国中药进入机械化的车间生产阶段,植物提取作为中药生产的一部分而发展但这些提取物的生产只是作为中药厂生产的一个过程而存在,植物提取作为一个单独的行业在我国有了较大的发展是在近几年随着外贸出口的发展而发展起来的这些植物提取物的生产厂家大都是以生产植物提取物为主,大部份投资规范不大,技术与管理水平较低最多时植物提取物的生产厂家据说有500家,几年市场拼杀与自然淘汰,一批管理与经营不善的企业被淘汰出局,一批经营管理优秀的企业脱颖而出1999年以来,对药用植物提取物的投资热又掀起一个新一轮__,新的这一轮投资热,规模大,起点高,对提高我国药用植物提取物的生产与经营的规模和技术水平将有一定的促进作用,但同时势必引起新的一轮竞争,将会有更大一批技术__、生产与经营管理不善的企业被淘汰出局我国药用植物提取物仍以中间产品为主,这是我国药用植物提取物进入国际市场存在的最主要问题作为药用原料出口,可能会导致几个方面的问题产生一是生产一哄而上,重复投资,资源浪费,经营秩序混乱目前我国涉及植物提取物生产的厂家有500多家,其中出口经营的公司有200多家出口经营仍以外贸公司为主,占到出口总额的80%以上500多家生产厂家,规模大小不一,技术力量相差很远,存在很多问题;二是严重的低价竞争很多小厂依靠低质量的__竞争,往往造成热一个品种就垮一个品种,__了市场,砸掉了中国商品的牌子;三是生产经营分散,一些大型医药企业都有涉足,专门做提取物的企业也有相当数量,但多以中小企业为主,其中做的较大、较有影响的只有10几家左右如湖南宏生堂、西安天诚、北京金可等;四是营销的困难,原料性产品很难产生知名品牌,技术越低,越容易受冲击我国药用植物提取物发展至今,还没有产生一个叫得响的品牌这不利于企业的规模化发展虽然目前国内植物药提取物及其制品的厂家遍地开花,品种更是多若繁星,但真正被国内外消费者广泛接受和占市场主流的产品只有十几种,综合这几年国际市场对植物提取物的需求,主要品种及其适应症可见附表表4-1-1近年国内外市场需求的植物提取物及其适应症适应病症主要品种感冒紫锥菊、小白菊、生姜神经系统综合症(抑郁、神经紧张、睡眠障碍)贯叶连翘、卜瓦胡椒、缬草、金鸡纳豆、母菊心脑血管及循环系统障碍银杏、葛根、山楂、大蒜、开麻、黑果越桔肥胖症麻黄、枳实、积雪草、柏树浆果老年性病症(痴呆、记忆力衰退、前列腺肥大)石杉碱甲、锯叶棕、荨麻、银杏提高能量刺五加、人参女性经期综合症大豆异黄酮、红车轴草、当归性功能障碍淫羊藿、人参消化不良芦荟、大蒜、胡椒、薄荷、香木瓜、茴香、胡芦巴资料来源医药商情第二节 以个别提取物为例的国内市场分析由于国内提取物产品主要是以国外市场为主的,国内市场市场只占很小的一部分,因此整体分析分析国内植物提取物市场不太现实,因此,我们选取几个较为热门且于我国植物提取物市场有一定代表性的品种市场予以分析,希望读者从下面的分析中对整体的国内提取物市场得到一个印象
一、银杏提取物及其制剂银杏全身都是宝,凡具有药用、食用、木用、播种等价值者,均具有经济价值其可进入初收市场者有银杏种子(种核白果)、叶片、木材、接穗、苗木等,基本上形成两大市场,即种子市场和叶片市场和(保健品市场);银杏可进入高级产品市场者为银杏提取物及其制剂系列药品产品:1.国外银杏市场分析目前,国际上的银杏制品已达30多种,世界上银杏制剂的年销售额20~40亿美元全球每年银杏叶提取物制品的总销售额约50亿美元,其中美国市场约20亿美元,欧洲市场约20亿美元,其他国家约10亿美元,其中韩国为
1.3亿美元,我国估计为8500万美元国际市场对银杏叶浸膏EGB的总需求量约500~700吨94年国家科委银杏讨论会发布的消息表明,当时国际上每年银杏叶制成品的销售额达10亿美元但最新资料表明,1995年银杏叶制成品包括医药品、保健品、化妆品、食品添加剂等的销售额已高达50亿美元,其中美国的销售额约为20亿美元,欧洲的销售额约为20亿美元左右,其它国家约为10亿美元,而其中韩国的销售额约为
1.3亿美元欧洲的主要销售大国是法国和德国,法国的年销售额达到6,000万美元银杏叶制成品在法国极受欢迎,包括保健品在内,95年的销售额达19亿美元德国SCHWABE公司1990年银杏制品的销售额达
1.268亿美元;1991的销售额为
2.099亿马克,列德国畅销药品的第三位;1993年银杏制成品销售额升至德国畅销药品的第二位,同时也被列入德国头10个畅销处方的第二位韩国每年银杏叶制成品的销售额达25~30亿美元我们对美国的银杏市场__作了初步的调查分析,以供参考
(1)美国市场上的银杏制品种类及其在天然产品市场中的地位美国市场上银杏制品种类繁多,已成为最畅销的草药产品之一在美国市场上的银杏制剂主要有胶囊、片剂、提取液、冲剂、袋泡茶等最近在食品和化装品应用上又推出了银杏圈、银杏香液、洗面乳、头发保湿剂市场上大部分银杏制品是作为保健食品登记,也有少数作为非处方药注册制品剂型中胶囊和片剂最受欢迎,其次是提取液复方银杏制剂是其市场上的主要发展趋势(请参考本报告第三章第二节表“国外银杏提取浸膏及保健品生产企业情况”)在市场上的银杏制品几乎都是美国公司的产品,尚未见到欧洲的产品银杏制品的__与美国的消费水平相比并不高,一般60粒瓶装的银杏胶囊(每粒60毫克,每天服用2粒),零售价大约为18美元,名牌公司的产品__要高一些在美国市场上,银杏提取物的__因产地不同而异,一般欧洲和__的产品__在每公斤400美元以上,中国的产品__一般不会超过每公斤350美元据美国MTW公司的调查,1992年在美国最畅销的14种草药中,银杏排名第五位,它在天然食品店和大型市场中的销售额为300万美元据美国天然产品商会提供的资料,1994年,银杏在草药产品中排列第五位,占草药制品总销售额的
4.5%,约5900万美元,1995年银杏制剂约占草药制品总销售额的
8.9%,约
1.4亿元估计1996年银杏制品的销售额为2亿美元美国植物药制剂的市场快速增大,新产品更新很快,虽然银杏制剂的年销售额在增加,但银杏在最畅销草药种类中的地位在下降根据美国天然产品商会提供的资料,近几年,美国天然产品市场发展很快,年增长率超过20%,1995年,美国天然产品的销售额为
91.7亿美元美国有关专家预测,随着科学的发展,__年后,美国草药制剂年销售额可达150-200亿美元
(2)美国银杏提取物的__技术和产品标准美国市场上的银杏提取物大部分来源于欧洲和__,小部分购自中国,也有一些在美国生产,数量很少美国银杏提取物的工艺仍为有机溶液提取法,其银杏叶原料主要来自韩国和__最近,美国麦克-赞德公司__了无醇提取技术,其推出的超浓缩口服液效果显著;有些公司__瓶装新鲜的银杏叶提取物等,也受到消费者的青睐银杏提取物中要求含24%的银杏总黄酮甙和6%的银杏内酯已成为最基本的质量要求,一些名牌厂家已提出更高的标准,如在标准中增加了银杏内酯A、B、C、J和白果内酯的定量指标,一般要求银杏内酯A、B、C、J含量大于
2.5%,白果内酯含量大于
2.6%近年来,世界各国对银杏的__和利用已捷足先登,经过科学精__的银杏制品创造了较为可观的经济效益和社会效益据了解韩国境内一年之内至少有10余家大财团争相投入巨额的财力、物力和人力,对银杏制剂进行系统化、科学化的研究和__银杏制剂作为一种优良的治疗心血管疾病药物,每年将为韩国医药工业创造大约
6.34亿美元的产值和高达30%以上的利润,韩国制药工业联合会近日已是号令国内各公司要进一步加强横向联合,其目的在于加速韩国银杏制剂的__、生产和出口韩国每年至少生产数千吨用银杏__精制的各种药品韩国每年销售与银杏叶相关的保健食品的销售额高达
1.3亿美元银杏叶被__列为高丽参之后的第二___食品的绿色宝藏资源,并且,由国家牵头成立银杏树研究机构,每年指导农户新植银杏树200余万株在__利用银杏资源方面,世界各国都表现出极高的水准在美国,银杏系列保健品每年销售额可达20亿美元西欧制药企业每年靠银杏叶获取的高额利润达几亿美元仅在法国,银杏叶中间体制成的药品年销售额为6000万美元,银杏保健品年销售额
1.9亿美元在__,银杏商品市场更为活跃4年前__才着手__银杏叶精制的各类产品,目前,银杏系列产品年销售额扶摇直上,系列产品包括药品、饮料、生发剂、茶叶包、果冻等2.我国银杏生产与进出口概况目前,国际市场上银杏叶每吨售价超过1000美元,而90%以上的银杏货源来自中国表面上,国内通过出口银杏资源或粗__制品获得了一定的经济效益,实际上,国外银杏研究机构却通过精细__提炼从中获取了高达百倍的利润从银杏叶到其制剂产品身价升值高达100倍以上因此,简单出口银杏粗__产品,可能造成我国银杏业严重的利润流失!市场分析表明,国内外对银杏叶提取物制品的需求量近年来正在稳步上升,但由于世界及国内各大制药企业及研究__机构的竞争性__,导致银杏叶原料__上扬,而提取物及其制品的市场__下降如银杏叶已由1988年的
2.3元人民币一公斤上升为1995年的10元人民币一公斤;而银杏叶干浸膏的__却由1993年的500美元一公斤下降为1995年的350~400美元一公斤浙江省新昌生物化工总厂1996年4月的报价为3150元人民币一公斤;银杏叶制品__由1988年的
1.78万美元一公斤下降为1995年
0.87万美元一公斤为了更能说明问题,下面除了详细地列举国内一些相关企业生产与科研情况外,还略将国外的生产情况予以汇总,供分析探讨之用
(1)国外主要生产厂家及我国进出口概况
①国外生产银杏制剂及提取物主要公司(表见本报告第二章第二节)
②我国进出口情况目前国内尚无提取物药物制剂出口,唯有__杏灵科技药业的杏灵颗粒已作为二类新药在国内受到保护,同时也向美国FDA提出申报,现已进入Ⅱ期临床试验国外厂商瞄准了中国市场,纷纷向中国出口,其中主要是德国和法国的产品仅1996年德国的金纳多片剂销售金额为464170元、针剂为2349716元、滴剂为19660元,法国的达纳康口服液则达120200元__47家医院2001年1季度用药金额统计汇总中,银杏叶制剂使用金额为
9526991.56元,占用药总金额
1.3%,其中国产药含合资为
8710085.73元,占银杏制剂份额的
91.43%,进口药金额为
816905.83元占银杏叶制剂剩余的
8.57%份额而德国威玛舒培、史瓦伯药厂的金纳多制剂为600,
444.09元,占银杏进口制剂份额的
73.5%所统计的47家样本医院用药金额约占__整个药品市场的1/4~1/5
(2)国内主要生产厂家概况据《粤港信息日报》报道1997年国内生产银杏提取物的厂家还不到100家,到1999年就突破了200家,发展速度之快令人瞠目这又是典型的低水平重复!加上生产银杏药品、保健品、化妆品等厂家达300余家之多现将一些经国家有关部门统计的或见报道的一些较大型的生产分类型摘录如下
①生产银杏提取物企业及产品(详见本报告第二章第二节)表4-2-11997年南京市部分医院银杏叶制剂用量医院名称药品名称生产厂家年用量(盒)八一医院银可络片广东深圳海王药业有限公司400儿童医院银可络片广东深圳海王药业有限公司1200红十字医院银可络片广东深圳海王药业有限公司4800铁医附院银可络片广东深圳海王药业有限公司12000南医二附院银可络片广东深圳海王药业有限公司900八一医院银杏天保江苏扬州扬子江制药厂200江宁县第二人民医院银杏天保江苏扬州扬子江制药厂60工人医院银杏天保江苏扬州扬子江制药厂48000铁医附院银杏天保江苏扬州扬子江制药厂9000红十字医院银杏天保江苏扬州扬子江制药厂600八一医院天保宁浙江康恩贝制药公司1000江宁县第二人民医院天保宁浙江康恩贝制药公司200江苏省肿瘤医院天保宁浙江康恩贝制药公司290溧水县人民医院天保宁浙江康恩贝制药公司800南医二附院天保宁浙江康恩贝制药公司3800江苏省中医院银杏天保扬子江制药厂50000资料来源中国银杏网表4-2-21997年国内主要银杏提取物、保健口服液生产企业情况产品名称商标年产量最低单价出口比例生产企业名称银杏叶提取物500美元__天工植物提炼厂、江苏省植物所银杏叶浸膏3000kg160万元/50kg安徽省金寨香料厂银杏总黄酮三梅3T50-55万元30%湖北省三梅股份有限公司银杏叶干浸膏
1.8T浙江新昌县生物制品厂银鹿口服液江苏如皋东方天然物制品厂银杏叶口服液2000万支50%临沂维尔康公司银杏叶颗粒(国家二类新药)__杏灵科技药业有限公司银杏仁固体饮料健乐300T8元/公斤扬州市银杏保健食品厂银杏枣茶康宝100T
1.5元/塑铁易拉罐扬州市银杏保健食品厂银杏叶饮料200T2元/罐安徽省合肥高尔富饮料公司银杏保健茶25T18元/两太原银杏保健品公司银杏叶茶(饮料)圣安2500T面议广州新安实业有限公司银杏叶茶亿阳面议亿阳集团银杏保健冲剂太原银杏保健品公司银杏汁三泰2000T13061元/T江苏泰兴啤酒厂银杏汁郯银
2.00元/罐(250克)山东郯城白果罐头厂银杏汁万方、多宝125T
2.05元/罐(250克)35%文登圣峰食品有限公司天然银杏露银露6000T山东孔师贡酒厂银杏乳同泰
1.8T扬州同泰保健食品厂双银汤1000T扬州同泰保健食品厂银杏营养麦片麦尔威750T18400元70%徐州福达蜂制品有限公司银杏八珍羹麦尔威500T12500元/T70%徐州福达蜂制品有限公司银杏精强强少女之春集团扬州强强食品公司天力银杏精天力少女之春集团扬州强强食品公司银杏精郯城山东郯城白果罐头厂银杏罐头郯城9元/瓶山东郯城白果罐头厂白果罐头梅林448T29000元/T太仓罐头厂白果罐头齐林500T28500元/T昆山罐头食品厂清水白果秀峰400T
3.5-
4.5元100%桂林市罐头食品厂清水白果强强397克/罐16元/马口铁罐中国少女之春集团扬州强强食品公司清水白果太湖40%固形物
8.5元/玻璃瓶宜兴太湖罐头食品厂清水白果宜兴市味美罐头食品厂银杏酒双凤贵州省盘县特区第一酒厂银杏寿酒双凤贵州省盘县特区第一酒厂银杏保健食品琼花80T扬州市银杏保健食品厂速冻银杏三特480T95%霍山县外贸产品联合__厂天力银杏饮料__弘大营养保健食品有限公司资料来源中国银杏网表4-2-31997年国内外银杏化妆品生产企业情况产品名称零售价产量商标生产厂家银杏美白霜76元/30克、56元/20支6000支兰贵人__兰贵人化妆品有限公司银杏平衡洁面乳22元/支8000支丝宝中日合作广东丽华丝宝银杏平衡润肤霜30元丝宝中日合作广东丽华丝宝银杏平衡润肤露35元丝宝中日合作广东丽华丝宝银杏平衡美白露45元丝宝中日合作广东丽华丝宝银杏系列化妆品__花王株式会社银杏减肥化妆品意大利Indena公司银杏美白奶南京中美圣大公司女士美容霜(泰兴)中华星娜日化公司小儿护肤霜(泰兴)中华星娜日化公司银杏洗面乳泰州化妆品厂银杏毛发营养剂__ROSECorp银杏洗发膏泰州化妆品厂银杏的斯香水泰州化妆品厂银杏洗发香波中华星娜日化公司生发养生素奥里尔股份有限公司资料来源中国银杏网在此值得一提的是江苏邳州市银杏提取物生产企业的情况,这个小小的地区包括市医药公司下属的徐州慧海制药有限公司唯一的一家国营企业在内,共有九家厂生产,涉及到七个镇,这九家企业中还有5家为乡镇企业,3家为私有企业据报道这九家厂设计生产能力为250吨/年,1998年实际生产117吨无怪乎引起了外商的兴趣如果能将这种小作坊式的企业合作组成一个现代化、集约化的__厂,再加上当地丰富的银杏资源作后盾,那么一旦我国加入WTO后,可能会经得起阵阵冲击
②生产银杏黄酮厂家江西萍乡江宝植物提取厂、四川广汉天府实业有限公司、山东祥和天然植物制品公司、湖北襄樊医药原料厂、江苏东台罗布麻厂、宝鸡市普蓝特生物工程有限公司、四川什邡市兴宇生化有限公司、湖北三梅股份有限公司等
③主要制剂生产厂及部分产量统计a.有产品上市的生产企业辽宁顺安怡天然药物厂,长沙麓山天然植物制药公司、四川万县制药厂、北京中国新技高技术有限公司、沈阳辽河制药厂、山东临沂中药厂、河北遵化制药厂、贵州信邦制药厂、贵州益佰药厂、贵州南方药厂、山东药物所药厂、济南中药厂、北京第四制药厂、__黄山制药厂、广西桂林红十字药厂、江西瑞金制药厂、__中药制药一厂等b.有年产量统计上报的企业见表4-2-4表4-2-4银杏制剂生产企业生产能力生产企业名称规格mg1999年产量万吨__信谊药业40355深圳海王药业40358恩华集团徐州药厂40140江苏晨牌药业公司
401855.5江苏泰州制药总厂
40967.44江苏扬子江药业4030177河南商丘绿源药业40440宁波立华制药
402410.2河北涿州东乐制药公司40829武汉健民集团随州制药40571浙江康恩贝药业4088431988年资料来源中国银杏网
④中外合资企业状况法国Ipsen公司与天然合作成立中法合资博福-益普生公司生产该厂的名牌产品——达纳康,还与山东郯城合资1500万元,共建银杏叶烘干厂,年产干叶2000吨美国联合发展公司在江苏邳州投资130万美元,建立一个年__银杏叶2000吨、年产8吨黄酮精品的合资企业在化妆品方面有中日合资广东丽花丝宝有限公司、中美合资南京圣大有限公司、中日合资__花王有限公司等
⑤生产银杏系列产品的部分企业(详见本报告第二章第二节)3.我国银杏在国际市场下跌原因分析我国年产银杏叶
1.5万吨,近年每年以15%的速度递增,1997年出口干银杏叶6000~7000吨,每吨3200美元,1998年下半年全国出口不足600吨,每吨1500美元,至1999年6月止,国内积压干叶2000吨我国现有生产EGB的企业100余家,目前实际开工的仅20余家,年产量100吨1996年前每年向北美市场出口200~300吨,__高时3000~4000元/公斤1999年上半年已下降为500~600元/公斤,已低于厂家的___,导致不少厂家停产,1999年6月止,国内积压浸膏80吨2000年,市场给红红火的银杏产品当头一盆冷水我国银杏__的主导产品黄酮的市场价从1997年的每吨220万元急剧跌到100万元以下,最低降到35万元一吨,而它最高时曾达到过380万元;受其影响,银杏干叶的__也狂跌到每公斤2-3元,我国银杏生产__面临困境银杏提取物的__从1997年的每公斤300美元降到2000年的每公斤30美元,使我国银杏集中种植区的农民和__企业受到严重经济损失我国是银杏大国,银杏拥有量居世界第一位,世界银杏资源的70%分布在我国占资源优势却受制于人,分析原因如下
(1)直接原因是前些年国内银杏__企业急剧膨胀,行为又缺乏规范,恶性竞争前几年各地在发展银杏时,纷纷上马提取黄酮项目,1997年__厂家还不到100家,仅两年之后的1999年,就突破了200家由于提取技术的不断提高,成本逐渐下降,而国外的需求又未曾增长,__力减弱使银杏产品一时供大于求,银杏提取物__企业规模小、数量多,许多中小企业为了增加出口而明里暗里竞相压价,使外商坐收渔利,最后到了低于___竞销
(2)另一方面,银杏叶制剂__缺乏宏观控制,有关地区和部分对银杏种植、__的发展前景缺乏深入研究,对盲目种植和上马__企业缺乏有力的引导和控制银杏__90年代在全国各地展开仅贵州省已建成了7条银杏叶浸膏生产线,年生产能力达47吨,按测算可生产银杏叶片
11.75亿片(粒)在我国
1.7亿老年人中,患有心血管病的占15%左右约2550万人,其中若有20%的患者用药1个疗程,只耗
9.18亿片(粒)也就是说,贵州约47吨银杏叶浸膏,即可供应全国若按贵州长远规划,“九五”未达45万亩银杏,则可生产银杏叶浸膏1350吨,可生产银可叶片
337.5亿粒(片),为全国患者用药需求量的数十倍造成宏观失控的主要原因是国际、国内的需求过于乐观,并缺少周密系统的调查研究等诸多因素
(3)综观我国银杏__领域,国内从事银杏树__利用的生产厂家和科研机构虽然不少,在研究利用的力度和深度上也远不及国外银杏产业__模式单一,品种少,抗风险能力弱目前国内企业对银杏的__相当程度上局限于黄酮这一中间产品的提取,终端产品的__才刚刚起步,一旦黄酮__波动,整个链条都受震撼然而,其制剂在国际市场上的占有量却远远__于其他国家目前,国际市场上银杏叶每吨售价超过1000美元,而90%以上的银杏货源来自中国表面上,国内通过出口银杏资源或粗__制品获得了一定的经济效益,实际上,国外银杏研究机构却通过精细__提炼从中获取了高达百倍的利润国外银杏制剂权威人士证实,从银杏叶到其制剂产品身价升值高达100倍以上因此,简单出口银杏粗__产品,可能造成我国银杏业产重的利润流失!
(4)我国银杏产业发展是不均衡的,存在一冷一热问题,热的是资源发展,提取__热,而终端产品—制剂市场并未真正热起来,如不解决好这一问题,单纯依靠资源出口,会制约这项产业的发展,因为银杏叶制剂国际市场的发展也是有一定限度的,而我国目前银杏叶资源已出现供过于求现象,再过
二、三年,各地近年来大量种植的银杏叶资源出路将何在呢?
(5)国外厂商不断更新质量标准,设置准入“门槛”1991年德国斯瓦贝(W.Schwabe)提出的EGB浸膏的质量标准是黄酮甙≤24%,萜内酯≥6%(其中白果内酯不得小于
2.7%)有害成分银杏酸、酚类≤10mg/kgc10ppm被国际药界所接受到1998年5月,德、法又提出EGB中的有害成分—银杏酚、酸必须≤5ppm德国建议达不到此要求不准用于制剂生产,这一指标很快被北美市场所接受,且这些指标具有法规性从另一个侧面看,例如法国博福-益普生公司生产的银杏叶提取取制剂“达纳康”,1997年在我国__时称EGB中含24%的银杏糖甙和6%的银杏内酯与白果内酯;1998年的__称主要成分中含黄酮糖甙24%,萜类6%,其中银杏内酯
3.1%,白果内酯
2.9%前者仅明示内酯中银杏内酯(Gimkgolide)与白果内酯(Biholaide)为6%,后者则进一步明示分别为
3.1%与
2.9%,突出其配比关系并有一些研究资料支持这种配比的合理性与有效性我国的EGB及其制剂多未达此要求据北京市药检所1998年报道,检测国内的16个厂家的产品中,内酯达6%的只有3家,且内酯中银杏内酯与白果内酯的比例失调,其中白果内酯不到2%部分样品内酯含量极少甚至没有测出贵州信邦公司所产的总内酯含量达
8.87%-
10.04%,每年含内酯
3.548-
4.016mg,内酯中白果内酯为
1.012-
1.216mg/片,而达纳康的内酯含量为
2.68mg/片,其中白果内酯为
1.23mg/片,也就是说,银杏天宝虽然内酯含量大大超过6%,而其中白果内酯的含量偏低 由此看出,国外厂商所设的准入门槛目前是银杏酚酸的含量、黄酮甙与内酯的含量;内酯中银杏内酯与白果内酯两者之间的比例与含量而且这些数据随时间的推移将不断变化,它是一个不断认识、__、应用的过程 4.我国银杏产业发展策略分析当前,我国的银杏制品与国际上相比,附加值较低,研究__的深度不够,生产中低水平重复现象严重,高品质的产品极少__的企业很多,但未形成龙头企业和产业集团,没有能力参与国际市场的竞争我国的银杏产业__,必须转变经营体制、转变生产方式,走资源__规模化、产品__系列化、质量标准规范化和生产经营集团化的道路未来银杏制品的市场竞争将是技术水平、产品质量和企业实力的竞争针对我国的银杏__提出以下几点建议
(1)立足国内,开拓银杏制品市场我国从事银杏叶__和银杏制品生产的企业很多,但进入国际市场的银杏提取物并不多目前,欧洲市场基本被法国和德国产品占领,美国市场前两年增长迅速,预计仍会有所增长,但潜力有限中国的银杏资源约占世界总产量的70%,中国的人口约占世界总人口的四分之一,中国人有着食用银杏作药的传统,因此,未来世界上银杏制品的最大的市场应是中国,中国的银杏企业应立足国内,开拓市场深__产品在国际市场上较竞争力较强,附加值高,回报率也高如银杏干叶,若按每吨出口价1000美元计,经粗__提取物价值为5000美元,再__成药制品则价值10万美元,(而在国内销售价仅为20万人民币)即银杏干叶、粗提取物药制品比率为15100目前每吨黄酮甙出口价为45-50万美元,我国银杏叶有效成份得率仅为1%,而国外则2%,即每100kg干叶可获1-2%kg提取物,我国收益仅为国外50%又每千克银杏叶干浸膏价值4000元,为干叶的5倍,其出口价每千克600美元因而只有向深__新产品__方向发展,方能抢占和巩固国际市场中国的草药制品直接进入美国市场非常困难,因为一些通过不正常手段进入美国市场的中国草药制品,特别是在中国城中销售的产品,因质量低劣,败坏了中国草药制品的声誉,一般美国人只__标有美国制造的食品中国的银杏制剂要打入美国市场,可能途径是与美国企业合作,打美国公司的品牌
(2)银杏制剂__的重点是保健食品国际上自70年代初开始进行银杏制品的__,据了解,银杏制剂被列为治疗药物的国家仅德国、法国和中国,其他国家均作为保健食品或非处方药目前,美国尚无企业或科研单位进行银杏药物制品的__,其原因是__药品投入多、周期长、风险大,而银杏作为保健食品已经FDA批准,且很多人也认识到了银杏制品的功效,所以,美国的企业只__银杏保健食品或非处方药我国__的银杏制剂主要是银杏叶片和胶囊,绝大多数是作为药品在医院销售,销量有限,而其他银杏制品几乎在市场上没有,因此,我国银杏制品__的重点应该是保健食品
(3)加强管理,控制数量,提高质量我国是世界银杏的发源地和主产区,很多优良的银杏种质资源是我国宝贵的财富,有关__部门应建立种质资源库,加强对优良品种和古树的研究和保护目前,虽然国际上银杏制品的销量在增加,但__已开始下降,今后的国际市场情况很难预料我国最近几年一直在大力发展银杏,其发展速度与当今银杏的市场__不相适应,有关地方__应引起重视,切忌盲目发展,以免出现产大于销的现象目前银杏资源的__重点是提高现有银杏种植生产的质量和银杏提取物生产的规模效益,而不是扩大种植__、兴建银杏提取物厂
(4)加大科研力度,提高银杏制剂生产工艺技术未来银杏制剂的市场竞争越来越大,而在市场竞争中取胜的关键是生产技术我国目前银杏提取物的提取率一般为1-
1.5%,而国际上一般是2-
2.5%,相差较大有关科技主管部门应加大力度,__科研单位和企业进行联合攻关,尽快提高我国银杏提取物生产技术水平,降低生产成本,稳定生产工艺和产品质量
(5)制定与国情相符的产品质量标准银杏叶提取物中含24%的银杏黄酮甙和6%的银杏内酯是世界上公认的最佳有效成分组合为了保护消费者利益、保护银杏产品的声誉,加强对银杏提取物质量的管理,我国应制定与国情相符的银杏提取物质量标准标准太低,不利于产品质量与国际接轨;标准过高,不利于银杏产业的发展
(6)加强集团化,组建产业集团值得注意的是,银杏产业__起步较早、技术领先的德国、法国很早就开展了实质性的、卓有成效的合作近年来,一些外国公司又在我国兴办合资企业,促销其产品,挤占我国市场,对我国的银杏产业构成威胁我国的银杏产业__应加强集成,按区域形成几个以制药企业为龙头,联合种植__、粗__企业、科研专家和有关管理部门的银杏产业__集团,创名牌产品,控制国内市场,参与国际市场的竞争采用市场经营机制,把我国银杏产业培育成为科技联结经济、城市联结经农村、东部联结中西部的新兴产业,真正成为国际上的银杏__王国
(7)高度重视银杏__信息与情报的收集,研究与应用世界经济的一体化趋势,在银杏__中已充分体现,据CA《美国化学文摘》刊载,自70年代初至今,有关银杏方面的文献资料近900篇,其中专利200余件近年一些有实力的外国公司向我国申请有关银杏的专利逐年增多(1996年4件,1997年2件,1998年5件,1999年3件),且这些专利的市场前景广阔,技术覆盖面广,值得我们高度重视5.银杏叶产品市场__银杏叶产品市场可分为银杏叶提取物和银杏叶制剂市场
(1)银杏叶提取物(GBE)市场银杏叶提取物的市场情况完全取决于银杏叶制剂市场的__,而且GBE对制剂市场而言已供过于求,GBE的销售__也从93年底的4500元/kg降至今年初的2500元/kg左右,国内GBE的销售又极大地依赖于出口情况,而德、法两大银杏叶制剂厂有自己合作建立的年产100吨的提取物厂,提取纯化工艺又区别于国内生产工艺,作为药品的提取物质量要求也高所以出口的GBE极大部分是作为保健品用由于银杏的经济利益效应,各地纷纷大大发展银杏种植业,大__田间种植银杏采叶园,目前究竟国内现有多少亩银杏园,已难以统计,而银杏叶提取__厂大部分是在产地发展起来的小型__厂,条件简陋,绝大部分没有质量检测设备,这样所得提取物质量难以保证,同时在提取物市场上互相竞争,导致产品__急剧下降,而且现在仍有许多想方设法上这类项目,对GBE的市场状况没有充分认识,这样发展下去后果将不堪设想因此各地应打破省之间、地区之间的界线,共同组建较大规模、工艺先进的提取厂,这样才能降低成本,有一定竞争力
(2)银杏叶制剂市场__银杏叶作为一个天然植物制剂在国际上销售这么好,确实有其内在特点,受国外市场影响,我国银杏叶制剂市场发展也较为迅速,96年全国纯销量约在4亿元人民币左右,作为单一品种的中药在国内有这么大的销量应该说是相当可观的,可我们也应该清醒认识到这4亿元的销量可是
一、二个厂家的销量总和,目前我国生产银杏叶制剂的厂家已达__多家,而真正上量的也就实力较为雄厚的几家作为一个心、脑血管病用药,市场容量确实较大,因为心、脑血管发病率最高,而我国人口又众多,也正由于这些原因,市场上用于治疗心、脑血管疾病的中、西药也是最多、竞争最激烈的市场,银杏叶制剂虽有一定的特点,但毕竟偏重于预防和保健及辅助治疗用药、须__服用,在人们生活水平不太富裕的情况下,人们还难以接受银杏叶制剂在国际市场上销量较好的主要是欧、美市场,他们的生活水平较高,对疾病的认识、自我保健意识都较好,同时对银杏叶产品也有一定的了解因此,市场销量较大可我们应该知道德、法两大银杏叶制剂厂有今天这么大的销售量毕竟是通过三十多年的__得来的,而我国的银杏叶制剂市场__才短短几年,人们对产品认识需要一个过程对我国银杏叶制剂市场决不能操之过急,产品从科研成果转化为市场商品,并为大众认识、接受,需要做一系列工作,同时需要很大的财礼支持,相信几家销售较好的银杏叶制剂厂在产品上市过程中投入不会少于千万元一个企业的产品销售的好坏,不但取决于产品本身的好坏,同时也取决于市场__的好坏,人们对企业产品的品牌认识程度是检验产品市场__优劣的依据,并___在国外销得好的药品,市场寿命长的药品在中国一定能销得好,这主要看一个企业对产品的市场__能力及水平银杏虽然是我国特产植物,通过这几年各厂家的宣传__,医生对银杏叶产品已有一定认识,但消费者对银杏叶制剂认识仍不足,因此银杏叶制剂市场__还需不断加大6.银杏市场前景分析银杏及银杏系列产品,是治疗心脑血管疾病的良药,随着人们生活水平、健康水平和消费水平的提高,银杏系列产品已从治疗方面向防治、保健方面转变,因此对银杏系列药品、保健品,特别是对银杏黄酮的需求量剧增,尤其在国外市场更为走俏,根据国家外贸出口信息反馈每年国外市场需求银杏黄酮50吨,国内需求20吨,外贸出口价达每公斤3000元随着人们生活水平的不断提高,伴随而来的是中老年心脑血管疾病发病率上升,每年都有几百万人患有各种程度不同的心脑血管方面的疾病,而银杏系列药品是心脑血管疾病的克星,是治疗此类病症的特效药近年来,人们还__了多种银杏保健药品,如银杏罐头、银杏汁饮料等,既有很高的营养价值,同时也有很大的防病、治病、保健的特殊功能,已成为人们治疗和保健的常规药品,需求量很大因此__银杏系列产品市场广阔,前景美好
二、芦荟芦荟是百合科草本植物,已查明有三百多种,常用的有木剑芦荟、翠叶芦荟等几种芦荟因富含有多聚糖、氨基酸及有机酸等多种活性成分,而具有护肤、护发、保湿、抗菌、防辐射和紫外线等多种功能,因此,芦荟在食品、化妆品、医药领域获得十分广泛的应用据了解,美国的芦荟产品已达1500多种,产值近20亿美元70年代以来,美国、__、韩国等相继掀起了“芦荟热”,我国芦荟产业从80年代末开始起步,现在海南、云南、四川、福建、吉林、__、贵州等许多地区种植1.国外芦荟产业的现状和发展趋势纵观国外芦荟产业,以美国、__和韩国最为先进,其中美国居领先地位国外芦荟生产规模较大,种植、__、营销一体化这样,不仅从根本上保证了芦荟产品的质量和营销的高额利润,而且能快速、准确地了解产品性能和市场需求当前,芦荟生产的国际化趋势明显,主要有两个方面,一是生产销售的国际化,一是芦荟产品定位的国际化国外芦荟产品__有以下特点
①具有广泛适用性的芦荟初级产品__已日趋完备在__,除芦荟化妆品、药品、保健品外,还__有芦荟茶、芦荟汁、各种芦荟果汁、芦荟西点、芦荟三明治、芦荟酒、芦荟鱼片、芦荟炒牛肉等产品,可以说芦荟产品琳琅满目,应有尽有这些产品科技含量不是很高,但适用性广,与日常生活__密切
②芦荟全叶产品的__受到重视,如美国有全叶芦荟胶囊、全叶芦荟汁,__有全叶芦荟药等
③芦荟产品__规模较大,__力量雄厚,__的社会性日益显现,这明显地体现在丰富的芦荟产品之中(仅在美国就有1500多种芦荟产品)除公司本部拥有庞大的__体系外,还与有关机构联合开展工作如AloeCorp公司与IASC、芦荟研究基金会(AloeResearchFundation简称ARF,下同)和一些大学开展合作,这样,公司在维持着宽广的__领域的同时,一方面节约了大量的__经费,另一方面还可以随时了解到最新的研究__信息,有效地帮助各公司市场开拓决策国外芦荟__的机制已比较完善,社会性的__体系已经形成国外芦荟__的走向主要有3个方面
①在充分发挥公司__力量、形成公司自身__特色的基础上,巩固、完善已存在的__体系;
②进行科技含量高和附加值高的芦荟制品__,如抗癌药等;
③进行短、平、快产品的__,瞄准国际市场,包括对原有产品进行改装、配套投向国际市场随着芦荟产品市场不断扩大,新的芦荟热席卷美国、欧洲、__等多个国家和地区,芦荟制品的销售额迅速增长可以说,芦荟产品的功效获得了广泛承认,芦荟产品在国外消费者心中确立了稳固的地位,预计国外芦荟产品的市场将稳定扩大表1是部分国外芦荟产品报价(1998年)表4-2-5部分国外芦荟产品报价
(1998)公司名称产品名称规格____芦荟全叶胶囊瓶装60粒每粒200mg
11.19$CRH国际公司__芦荟全叶汁瓶装32盎司
10.95$__纯芦荟汁瓶装32盎司
10.95$英国芦荟公司芦荟面膜粉瓶装8盎司
14.95$芦荟凝胶1L
16.55£芦荟汁1L(柠檬和酸橙)
16.55£芦荟美容套盆0袋
82.80£芦荟花茶30g
10.73£面膜粉473mL
12.85£液体芦荟肥皂250mL
8.55£芦荟浴液118mL
10.70£芦荟保湿液
9.50£资料来源中国芦荟网近期芦荟主导产品仍是常规的美容、保健食品、芦荟原料等产品今后芦荟市场的扩大应属于以下两类产品一是科技含量不高,但有专门功效的产品,如___用芦荟制成的眼科用药和有人__的芦荟饺子、芦荟白兰地等二是科技含量高、附加值高、__周期长、难度大的产品,如治疗癌症、艾滋病的芦荟药品以及治疗糖尿病、心脏病的药品等预计近几年世界各国芦荟产品将不断上档次目前正积极深入开展的芦荟科研方向有
(1)基础研究,包括芦荟的品种、芦荟的精细化学组成及各组成物质的功能
(2)应用基础研究,包括芦荟对肠、胃、心脏的作用、芦荟凝胶的抗癌效果、芦荟对免疫系统和对艾滋病的疗效、芦荟治疗美尼尔综合症、芦荟对各种溃疡的疗效、芦荟的抗炎、抗过敏作用、芦荟的抗菌、杀菌和抗内毒素的功能、芦荟对细胞生长的作用、芦荟治疗辐射灼伤、烧伤及伤口愈合作用等此外,前苏联也有近30年研究芦荟的历史,有关的科学研究相当深入,具有相当规模的科研力量2.国内芦荟产业发展现状和趋势尽管中国人使用芦荟有较长的历史,但中国的芦荟产业到80年代末或_____才开始起步,中国的芦荟产业还处于初级阶段,目前中国的芦荟种植__约3000亩国外有的公司一家就有几千亩芦荟种植园,主要分布在海南、云南、广东、福建、四川等地专业从事芦荟种植、生产、__、__的公司有6-7家,各种浓缩比例的芦荟凝胶的总产量在50-100吨之间,主要芦荟产品有智舟、赛维、国荟、荟康等品牌的系列产品和其他如芦荟酒、芦荟茶、芦荟糕点等30余种产品中国芦荟产品的总产值近1亿元人民币中国芦荟科研的专家队伍已初具规模,国内从事芦荟研究的机构约有
7、8家,有中国科学院华南植物研究所,北京轻工业学院、中国中医研究院、军事医学科学院、中科院植物所、华西医科大学、华南植物研究所华南医科大学、广西中药所等中国芦荟产业的发展潜力很大,首先,中国有庞大的市场,仅就化妆品而言,芦荟化妆品在整个化妆品市场份额很小1997年中国化妆品总产值约为150亿元人民币,而且大多数消费者还不了解芦荟其次,中国适宜种植芦荟的地域较广,据专家估算,根据目前情况,如果全面发挥芦荟的种植潜力,我国可种6万亩,根据专家预测5-8年内中国可形成10亿美元的芦荟产业规模中国芦荟产业还存在不少问题第一,种植规模小,并缺乏规范管理,这不仅关系到我国芦荟原料的来源,还涉及原料质量的稳定性问题第二,我国芦会__技术水平较低,芦荟产品的科技含量不高,目前我国生产的有1∶
1、10∶
1、20∶
1、40∶1等比例的浓缩芦荟汁,虽然有生产芦荟干粉的技术,但没有规模生产,这在一定程度上制约了芦荟使用的地域范围,还增加了运输成本,当然这也与我国芦荟原料少,对发展干粉生产技术需求还不十分迫切有关第三,我国芦荟产品少第四,我国芦荟科研力量比较薄弱,有关的基础研究还不广泛,有些研究工作还比较肤浅,尤其值得注意的是我国芦荟栽培专家很少,这有可能成为制约我国芦荟产业发展的瓶颈第五,我国还没有自己的芦荟产品质量的标准体系,而这对规范芦荟产品市场、促进公平竞争,尤其是防止假冒伪劣芦荟产品至关重要第六,科普____不够,很多人对芦荟知之甚少甚至一无所知,这必然导致芦荟产品市场狭小第七,芦荟产业宏观管理工作要启动,美国于1981年成立了国际芦荟科学协会InternationalAloeScien__CouncilIASC,该协会建立了芦荟原料及终端产品的标准,并可对原料、终端产品及生产工艺进行检验,通过检验的产品可使用协会的标识等中国芦荟产业起步晚,更要注意其产品的质量控制和芦荟科研、生产在全国范围内的协助和互补我国芦荟产业总体来说还处于初级阶段,从芦荟种植规模、__技术、产品__实力、市场发育程度以及科研实力和水平等方面来看,我国芦荟产业的实力还__于国际芦荟产业发达国家我国芦荟种植__不大,栽培的主要品种为翠叶芦荟,有的公司有小片芦荟__,大多则采用“公司+农户”的模式发展种植目前,海南种植的芦荟据统计是3000亩左右,福建不到100亩,四川西昌200亩左右其他地方也有少量种植,如贵阳有几十亩芦荟,浙江有100多亩木剑芦荟吉林延边地区规模种植也不到100亩,长春市、吉林市、鞍山市等据说有近50%的家庭盆栽芦荟云南正积极发展芦荟种植,且有大量野生芦荟资源,据估计有近千亩的芦荟__估计全国芦荟种植__不超过4500亩,与__相当,比韩国种植的__小(_____韩国种植芦荟的__已超过4500亩),远远少于美国目前,我国芦荟__规模较小,国内年产15吨原汁的厂家并不多见,这可能与进一步深__受限有关__技术水平也不高,据说国内已可以生产200∶1芦荟干粉国内近年__的芦荟产品有各种芦荟凝胶、芦荟润肤霜、芦荟洗面奶、芦荟营养霜、芦荟防粉刺霜、芦荟浴液、各种芦荟钦品、芦荟胶囊、芦荟活力露、芦荟营养霜、芦荟香皂、芦荟美白露、芦荟面膜、芦荟养肤蜜、芦荟酒等近50种尽管我国芦荟产品品种较多,但无统一的产品标准由于芦荟产业的生命力主要在于芦荟产品,因此,芦荟产品的标准问题应引起有关部门的重视,尤其是在芦荟产业发展的初级阶段我国芦荟产品__主要是以企业为主、科研机构参与的方式进行的总体说来,企业__实力不够,这与我国芦荟产业整体处于初级阶段不无关联按照我国的情况,如果能形成__稳定的、紧密__的企业-科研机构联合__体制也是很有效的,它一方面能保证__的科学性、保证产品质量,另一方面又能及时跟踪、反馈市场信息,同时企业与科研机构互取所长,节约资金,减少资源浪费从我国芦荟产品生产和销售情况来看,虽然芦荟的功能正为越来越多的人认可,但产品的多样性还不够,尤其是和国外的几千种芦荟产品相比,我国芦荟产品__程度不够广泛,芦荟的很多功能没有得到__此外,我国的芦荟产品大多属于初级产品,科技含量不高,特殊疗效的芦荟药品还很少见,我国__的芦荟深__技术也不多,比较有影响的是北京轻工业学院研究__的芦荟凝胶浓缩__技术,于1991年7月通过了原轻工业部科技司主持的鉴定,并获科技进步三等奖我国芦荟市场可以说是欣欣向荣,不断扩大1998年初,我国芦荟产业产值近1亿元1997年我国有200亿元的化妆品市场,饮料市场更庞大,我国芦荟产品的市场潜力之巨大是不容置疑的,表2是北京市场上我国芦荟化妆品的情况表4-2-6部分国内芦荟企业厂家名称业务范围所在地区山西萃都芦荟生物有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000067\t_blank科研__山西海南寰美绿色产业投资__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000066\t_blank生产种植海南海南金__生物工程有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000065\t_blank科研__海南中山市横栏镇美兰化妆品厂http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000064\t_blank科研__广东海南文昌__鲜果有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000063\t_blank科研__海南中山市__日用品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000062\t_blank销售代理广东美国正安医药投资国际集团有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000061\t_blank销售代理天津北京澳绵公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000060\t_blank销售代理海南东莞柏丽日用化工制品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000059\t_blank科研__广东厦门居正企业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000058\t_blank销售代理福建云南元谋华康速冻食品有限责任公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000057\t_blank科研__云南北京真__公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000056\t_blank销售代理北京新泰市恒旺新技术研究所http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000055\t_blank生产种植山东深圳万盈达实业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000054\t_blank科研__广东青岛高德农牧科技__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000053\t_blank科研__山东北京维格尔公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000052\t_blank销售代理北京浙江四星化妆品实业公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000051\t_blank销售代理浙江厦门牡丹香化实业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000050\t_blank生产种植福建成都瑞特生化有限责任公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000049\t_blank销售代理四川澳大利亚澳中公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000048\t_blank销售代理北京广东省新会水果试管苗__http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000047\t_blank生产种植广东浙江省杭州萧山千禧草莓场http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000046\t_blank生产种植浙江__欧马特实业__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000045\t_blank销售代理__北京荣泰工贸有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000044\t_blank生产种植北京安永(珠海)国际保健品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000043\t_blank科研__广东海南中和(集团)有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000042\t_blank生产种植海南鞍山市兰霸酒业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000041\t_blank科研__辽宁乐东柏利生物技术有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000040\t_blank生产种植海南南通市绿色科技__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000039\t_blank科研__江苏江苏省高邮市三湖蛋品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000038\t_blank生产种植江苏新泰市绿色农业科技园http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000037\t_blank生产种植山东海南钟辰实业有限责任公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000036\t_blank生产种植海南昆明康尔迅生物工程有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000035\t_blank科研__云南广州金芦荟化妆品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000034\t_blank销售代理广东林海芦荟种植场http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000033\t_blank生产种植江西哈尔滨华美芦荟生物工程有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000032\t_blank生产种植黑龙江辽宁省鞍山市洁丽芦荟制品__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000031\t_blank科研__辽宁北京安琪尔芦荟种植公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000030\t_blank生产种植北京潮阳市倩芬化妆品实业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000029\t_blank科研__广东信芬实业(集团)有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000028\t_blank科研__福建金山永鑫果业公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000026\t_blank生产种植广东厦门牡丹香化实业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000025\t_blank科研__福建永久台灣分公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000024\t_blank销售代理__杭州帕特专利实业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000023\t_blank生产种植浙江智舟芦荟产业发展有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000022\t_blank科研__福建元江野生芦荟网http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000021\t_blank___络云南海南五和堂芦荟有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000020\t_blank科研__海南天虹芦荟老年俱乐部http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000019\t_blank__机构天津云南三友芦荟公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000018\t_blank生产种植云南北京工商大学芦荟中心http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000017\t_blank___络北京黑龙江省鸡西市麻菇山庄酒业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000016\t_blank科研__黑龙江北京昭贵芦荟科技__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000015\t_blank生产种植北京成都赛维芦荟制品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000014\t_blank科研__四川北京安然绿芦荟种植中心http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000013\t_blank生产种植北京福建省长乐健友芦荟制品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000012\t_blank科研__福建无锡荟皇芦荟制品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000011\t_blank销售代理江苏海南天然芦荟__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000010\t_blank生产种植海南宿迁芦荟种植园http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000009\t_blank生产种植江苏深圳市玛拉芦荟产业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000008\t_blank___络广东大连市丰荣农业高科技示范园区http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000007\t_blank生产种植辽宁芦荟产业__会http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000006\t_blank__机构北京北京圣锡安芦荟__有限责任公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000005\t_blank生产种植北京青岛国言芦荟有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000004\t_blank生产种植山东哈尔滨恒泰化妆品经销公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000003\t_blank销售代理黑龙江海南金芦荟生物工程有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000002\t_blank科研__海南四川成都塞维芦荟制品http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000001\t_blank生产种植四川福建省长乐健友芦荟制品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000012\t_blank科研__福建无锡荟皇芦荟制品有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000011\t_blank销售代理江苏海南天然芦荟__有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000010\t_blank生产种植海南宿迁芦荟种植园http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000009\t_blank生产种植江苏深圳市玛拉芦荟产业有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000008\t_blank___络广东大连市丰荣农业高科技示范园区http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000007\t_blank生产种植辽宁芦荟产业__会http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000006\t_blank__机构北京北京圣锡安芦荟__有限责任公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000005\t_blank生产种植北京青岛国言芦荟有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000004\t_blank生产种植山东哈尔滨恒泰化妆品经销公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000003\t_blank销售代理黑龙江海南金芦荟生物工程有限公司http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000002\t_blank科研__海南四川成都塞维芦荟制品http://___.aloenet.com/Enterprises/Enterprise.aspNo_Str=CEnterprise_No=E00000001\t_blank生产种植四川资料来源中国芦荟网我国芦荟产品市场有以下特点
①芦荟产品的__基本定位在城市大众消费水平,有利于打开市场,芦荟含量比较低
②从产品结构看,护肤、美容等化妆品较多,饮料、食品、药品很少
③芦荟鲜叶片、芦荟苗__较高,了解芦荟功能的人不多
④国外产品已进入中国,但__较高
⑤国内许多专业芦荟公司的产品产量低,品种少,辐射面小,公司实力非常有限(销售额超过500万人民币的公司已属较大的),市场开拓有困难,应变能力不强
⑥芦荟化妆品深受欢迎,其程度仅次于果酸类化妆品,尤其是女性、青年和中年人喜爱芦荟产品3.我国芦荟产业发展前景与策略
(1)发展前景我国芦荟产业发展潜力巨大,首先,我国具有庞大的化妆品、食品饮料市场和药品市场其次,我国适宜种植芦荟的地域较广,据专家推算,如果全面发挥我国芦荟的种植潜力,可种6万亩,在5-8年内可形成近10亿美元的芦荟产业规模我国芦荟产业的发展趋势表现为
①芦荟生产、__、产品__及科研一体化趋势增强;
②芦荟新产品__受到重视,尤其是__难度小、周期短、见效快、有独特功能的新产品,同时新产品__周期缩短;
③一些食品、化妆品等行业的大企业将涉足芦荟领域,将芦荟作为其产品的有效成分,使芦荟产品进一步丰富;
④芦荟科研领域加宽,科研队伍进一步充实,科研工作的市场导向性和实用性增强,但近期纯基础研究进展仍比较缓慢;
⑤芦荟产业的宏观管理加强,芦荟原料、产品的质量标准体系逐步建立;
⑥芦荟的科普宣传力度加大,芦荟产品市场容量不断扩大;
⑦国外芦荟产品在国内市场的份额不断上升,近期内,进口芦荟__技术的步伐加快,使国内__水平不断提高;
⑧国内外芦荟科技界交流更加广泛,高水平的科研将不断涌现
(2)发展策略许多专家和有识之士提出了很多建议,如呼吁成立华夏芦荟研究会等,受到了国家科技部等部门的重视综合专家意见,培育我国现代化的芦荟产业的对策主要是
①加强集成,即在全国范围内种植、__、产品__、科研的联合
②扩大开放,在全国联合攻关的同时对外国好的芦荟品种、高水平的技术要采取拿来主义
③培养人才,韩副部长指出,现代经济是靠高水平的人才掌握高水平的技术支撑起来的新型的知识经济,培养高水平的芦荟专家是发展我国现代化芦荟产业最重要的问题
④制定国标,以确保产品质量和与国际大市场接轨
⑤开创名牌韩副部长十分重视名牌效应,认为我们现在可以也应该培养出几个中国名牌作为突破
⑥加强管理,发挥部门的宏观管理职能,杜绝一哄而上和低水平重复
三、薄荷脑1.我国薄荷脑市场现状据美国CMR公布的最新统计数字表明全球薄荷脑市场总需求量大致为每年12,000吨而去年印度薄荷脑出口量高达7,000吨,中国出口薄荷脑仅3500吨其余薄荷脑系由南美洲的阿根廷、巴西和部分东南亚国家所生产薄荷脑为我国出口传统大宗中药,并广泛用于食品__、香料、饮料、制药工业、日用化工、化妆品、轻化工业等等多种行业中在过去几十年里,中国薄荷脑产量曾__雄居世界首位,而南通生产的“白熊牌”薄荷脑在国际市场上一直是__产品的代名词,产品__供不应求,在国外拥有大批固定客户但自从20世纪80年代末以来,中国的近邻印度的薄荷种植业悄然崛起,其产销量逐年上升,从而打乱了原有世界薄荷脑市场的格局由于廉价的印度薄荷脑如潮水般进入国际市场,导致薄荷脑市价节节下挫在20世纪70~80年代,中国出口薄荷脑__最高可卖到60~65美元/千克,而进入90年代后,国际市场上由于来自印度的廉价薄荷脑的冲击,产品__一路下滑,最低曾达13~15美元/千克,从而使我国薄荷脑出口陷入困境2.我国薄荷脑市场下跌原因分析近些年来,我国薄荷脑的产量及市场行情全面下滑,市场__低,其主要原因,有以下几个方面
(1)印度薄荷脑生产后来居上,占据国际市场的绝对优势份额,并且__低廉在20世纪80年代以前,我国薄荷脑的产量及出口量一直占据全球总量的“霸王”地位,国际市场上中国产薄荷脑的__也高达每公斤60美元以上但到90年代以后,由于印度薄荷脑产量大幅度增加,年产量高达
1.6万吨以上,居世界首位,薄荷脑在国际市场上的__也直线猛跌至每公斤10美元的左右的低价位,仅为80年代以前的1/6国际市场薄荷脑贸易我国__把持的时代如今已发生了根本的变化印度成立了国有薄荷油公司,统一收购农民的鲜薄荷叶并利用先进提炼设备__成薄荷油与薄荷脑,由国家外贸部门统一制订__出口至海外市场,这样就可避免全国各地“多头出口、压价销售”的恶性竞争局面的出现在薄荷的__种植与统一__出口以便争夺世界市场份额这方面,印度的做法值得中国学习到20世纪90年代末,印度薄菏油总产量已达16,000~17,000吨,居世界首位加上中国和巴西这两个薄荷油生产大国的产量,全球薄荷油产量估计已超过
3.5万吨,大大高于世界市场的实际需求量据外电报道,去年6月在纽约市场上,薄荷脑__已跌至每千克10~12美元,仅相当于几年前的1/3中国国内市场上薄荷脑__反而高达每千克价350元人民币由于国内外销售__倒挂,出口薄荷不仅无利可图,反而会使外贸公司造成严重亏损据悉近几年来中国不仅大大减少了薄荷脑出口量,1999年有关部门还从印度进口数千吨薄荷油以弥补国内产量的不足
(2)我国的经济结构发生变动,薄荷脑产业优势几乎丧失我国薄荷脑的产地主要集中在经济发达地区的江苏及安徽淮河流域,这些地区经济基础雄厚,乡镇企业发达,农民的经济和劳动力收入水平高,农村经济作物品种繁多在目前薄荷脑因国际市场的影响而处于低__水平的条件下,农民从事薄荷的种植及薄荷脑的__不但无利可图,而且还亏损,远远低于种植其它经济作物或行业所取得的收入故此,我国薄荷脑近些年来不但不能大量出口,反而变成该产品的进口国,如1999年,我国还从印度进口数千吨薄荷脑,以弥补国内产量的不足,缓解供不应求的矛盾
(3)薄荷脑中市场行情继续低走薄荷脑产量及出口量大国的地位从我国转移到印度以后,另一产地国巴西也紧随其后,估计已超过我国近几年来,全球薄荷脑的年总产量已高达
3.5万吨,大大高于市场总需求量受国际市场的影响,我国薄荷脑的市场行情仍将继续低走由于薄荷的生产适应性较强,种植技术简单,产量高,很容易大__扩大生产,薄荷脑的__工艺也不复杂,非常适合在经济欠发达地区发展生产预计在今后较长时期内,薄荷脑在国际市场上的__也只会维持在10美元左右,保持在低价位水平今后我国薄荷脑产业发展应扬长避短,生产高质量薄荷脑供应出口,以质量取胜,争回国际市场中应有的份额,树立中国__薄荷脑的品牌形象,重振昨日雄风
四、紫杉醇紫杉醇系美国施贵宝公司于1992年__上市的一个天然抗癌新药,其原料为“太平洋紫杉”的树皮此药属于细胞抑制剂类抗肿瘤药物,可干扰癌细胞的微蛋白合成从而发挥抑癌作用,它对正常细胞生长基本无影响紫杉醇在美国上市后销售情况很好1999年紫杉醇美国市场销售额为8.17亿美元,加上中国、印度以及阿根廷等紫杉醇生产国的销售额,估计目前全球紫杉醇总销售额约有15亿美元紫杉醇经美国FDA批准的用途为治疗晚期卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌和卡波络氏肉瘤等恶性肿瘤疾病由于紫杉醇对上述肿瘤疾病的疗效确切、副作用较小,故上市8年来一直保持20%左右的年增长率紫杉醇在美国向来是施贵宝的独家产品但近年来形势发生了变化,美国FDA已于2000年10月同意其它厂家亦可生产紫杉醇制剂(作为通用名药上市)FDA的新决定打破了施贵宝对紫杉醇制剂市场的垄断地位可以预测今后将有更多制药企业加入到紫杉醇制剂的生产行列从而促成紫杉醇制剂的大幅降价,最终有利于广大患者据国外医药专家估计,紫杉醇原料药的生产成本至多在每公斤25万美元左右,但施贵宝将其__成制剂(静脉主射剂或输液)后立即升值为每公斤500万美元,利润达20倍之多无怪乎众多制药厂家对生产紫杉醇制剂趋之若鹜虽无精确统计数字,有关方面估计全球紫杉醇原料药产量大致在每年350公斤左右(根据制剂销售情况推算出来的数字)随着更多的厂家加入到紫杉醇制剂生产行列,可以预料今后制剂业对紫杉醇原料药的需求量还将陆续上升目前紫杉醇原料药的生产工艺大致可分为两大类一是直接从红豆杉种(包括美国俄勒岗州的太平洋紫杉、中国红豆杉、印度红豆杉、美洲红豆杉等等)的树皮中提取因其来源稀少,故生产成本较高二是半合成紫杉醇,即先从红豆杉属植物的枝、叶等可再生资源中提取出紫杉醇前体,经半合成工艺成为紫杉醇产品美国、中国与印度以及南美洲的阿根廷等国为天然紫杉醇原料药的主要生产国,欧洲(如瑞士罗氏公司等)则为半合成紫杉醇的最大产地作为抗癌药物的紫杉醇制剂主要有注射剂和静脉输液近年来美国一些公司已__出若干种紫杉醇新制剂如紫杉醇胶囊(可作为风湿性关节炎治疗药)、紫杉醇凝胶(可作为牛皮癣、特应性湿疹等皮肤疾病的外用药膏)以及紫杉醇长效制剂(每月仅需注射一次,此药已进入Ⅱ期临床)作为最早生产紫杉醇的施贵宝公司(目前仍为全球最大紫杉醇制剂供应商)面临紫杉醇生产队伍急速扩大的新局面,正在积极寻求对策据外电报道,施贵宝与另一家欧洲跨国制药公司罗氏正在__拟合作共同__一只紫杉醇复方制剂,其主要活性成分为Her__ptin+紫杉醇临床试验结果表明;新复方紫杉醇制剂可用于治疗棘手的晚期乳癌伴全身(癌细胞)扩散症,从而将为众多晚期乳癌患者带来福音紫杉醇现已成为世界销量第一的抗肿瘤药物随着紫杉醇新用途的不断发现,在21世纪里紫杉醇前景无限广阔表4-2-7紫杉醇1993—2000年全球销售状况年份销售额(亿美元)增长率(%)
19931.50-
19943.
40126.
6719955.
8070.
5919968.
1340.
1719979.
4115.
7419981227.521999约15252000约
2033.3从上表中可看出,从1993年—2000年紫杉醇一直在保持高速增长,但增速逐年放慢,可能是由于自身产品是生命周期进入成熟期、资源限制及其他替代品的出现的缘故目前我国临床使用的抗肿瘤药物主要以烷化剂、抗代谢药物、植物生物碱和天然药物以及细胞毒类药物为主,经统计,植物生物碱和天然药物药物在抗肿瘤药物市场中占有
36.3%的比例,而且呈逐年上升趋势,而在植物生物碱和天然药物中紫杉醇又占有相当大的比例,占有率最大为
23.1%,而且增幅较大,可见紫杉醇在抗肿瘤药物中已占有一定的市场,市场占有率为
13.4%,在抗肿瘤药物金额排序中位居第一位统计紫杉醇
1997、1998及1999年在我国十大城市入网医药的销售额依次为1370万、2001万和4524万元人民币,较上年增长率分别为46%、126%,增幅较大该药1999年在我国十四大城市入网医药的销售额为4615万元人民币,其中进口2334万元人民币,国产品销售额为2281万元人民币,可见其进口额仍较大,估算紫杉醇1999年在全国的销售额约为4亿元人民币紫杉醇及多西紫杉醇均属植物生物碱和天然药类抗肿瘤药物,紫杉醇已在我国临床广泛应用,国内生产厂家也较多,如医学科学院药物研究所实验药厂、北京协和药厂、北京四环制药厂和海南海药实业海口厂,而多西紫杉醇目前仍就以进口为主,无国产品问世多西紫杉醇每小瓶含主药20mg(
0.5ml)或80mg(2ml),相应的英国市场售价为175和575英磅,__则分别售24524和83598日元,多西紫杉醇和紫杉醇相比,用药周期相同(3周用药一次,为一疗程)但剂量较后者小,经计算,多西紫杉醇与紫杉醇单价相当,但紫杉醇较多西紫杉醇用量大,因此在治疗总费用方面,多西紫杉醇较紫杉醇小第三节 市场行情部分植物提取物最新行情表4-3-1部分植物提取物最新行情(2000年1月20日)中文名英文名指标人民币__(元/公斤)香豆素Cou__rinM.P.≥
6971.9水飞蓟素Sily__rin≥80%260银杏叶提取物ExtractofGinkgoLe__es黄酮≥24%内脂≥6%360甜葡糖Stevioside国标130黄杨宁Cyclovirobuxine省标38000罗布麻干浸膏ExtractofApocyumVenetum省标35防已干浸膏EctractofstephaniaTetrandra省标100野菊花干浸膏ExtractofChrysanthemumIndium省标45甘草浸膏ExractumGlucyrrhizacCP9520甘草浸膏粉GlycyrrhisinicAcidPowerCP9522甘草流浸膏ExtractumGlyrrhizacLiguldCP9518甘草酸单铵盐Ammoniumglycyhizinate≥98%650苦参碱__trine地方标准3200苦参素Oxy__trine地方标准4600甘草酸Glycyrrhinicacid75%65盐酸伪麻黄碱PseudoephedringhydrochlorideCP95/BP93/USP23500甘草酸单钾盐Potassiumglycyrrhiznate≥95%750甘草酸二钾盐DipotassiumGlycyrrhiznateHPLC≥82%820甘草酸单钠盐Sodt__Glycyrrhizinate≥95%600甘草酸二钠盐Disodt__GlycyrrhizinateHPLC10-15%700甘草酸粉Glycyrrhizinate≥70%56甘草次酸钠SodiumGlycyrrheTinicAcid≥95%3000甘草酸三铵盐TrammoniumGlycyrrhizinate重量法≥80900甘草次酸GlycyrrhetinicAcid≥95%2380资料来源国家药品监督管理局《医药快讯》
二、__届广交会上植物提取物重点品种外销态势本届广交会上,由于生产企业和经营企业近年来成倍增加,在国际天然产品市场上竞争激烈,导致在国际市场份额有限的情况下,产量增加和相互压价引起的市场__的下跌会上成交较多的企业有北京化学工业集团进出口公司、湖南宏生堂、三九医药集团等;主要出口国家是美国、__截至4月24日的10天内,植物提取物共成交400万美元左右,但外销__普遍不太理想下面是会上部分植物提取物重点品种外销态势1.紫锥菊在美国市场尤其受欢迎,1995年以来该品均居美国植物药市场销售前十名之列可预防或治疗轻至中度严重的感冒、流感及脓毒,会上4%规格的紫锥菊提取物较受欢迎2.月见草油本次会上成交量较大,外商询价较多,签单也较多3.紫杉醇是历久不衰的植物提取物品种,我国拥有独特的红豆杉原料资源目前,美国、中国与鳊以及南美洲的阿根廷等国为天然紫杉醇原料药的主要生产国,欧洲(如瑞士罗氏公司等)则为半合成紫杉醇的最大产地美国、法国和意大利一些生物工程公司还利用“细胞培养”生产紫杉醇(在试管中培养红豆杉树皮细胞从中分离出紫杉醇),但该工艺尚在试验阶段近几年来国外医学界不断发现紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途例如可用于治疗若干种慢性炎症生疾病以及外用治疗牛皮癣和特应性湿疹,这些新用途无疑会大大增加紫杉醇的销售量2000年全球紫杉醇销售额约20亿美元春交会上,紫杉醇__已见攀升,外商询价比较热切,每克外销报价约1650元4.银杏叶提取物全球每年银杏叶提取物制品的总销售额约50亿美元,其中美国市场约20亿美元,欧洲市场约20亿美元,其它国家约10亿美元,其中韩国为
1.3亿美元,我国估计为8500万美元国际市场对银杏叶浸膏(EGB)的总需求量约500-700吨我国年产银杏叶
1.5万吨,近年每年以15%的速度递增,1997年出口干银杏叶6000-7000吨,每吨3200美元,1999年上半年我货出口价下降为500-600元/公斤,已低于厂家的___,导致不少厂家停产,1999年6月止,国内积压浸膏80吨我国银杏__创新还十分滞后,银杏叶制剂__亦不上规模而国外厂商又不断更新质量标准,设置准入门槛,这几方面原因导致国内银杏叶及其浸膏出口积压,供过于求使该品__无力上浮,春交会上,主要出口欧、美国家,但外商就地压价,厂家几乎无盈利,我货外销约报25美元/公斤5.虎杖提取物由于虎杖提取物有效成份白藜芦醇有一定的抗肿瘤的活性,属于近年来新__的植物提取物品种春交会上,欧洲、新加坡客商对本品颇为__,80%规格每公斤__大约在6000元左右,96-98%规格每公斤FOB价报5万元6.大豆异黄酮大豆异黄酮存在于大豆籽粒中,由于其对人体保健具有重要作用,近年来引起了科学界的广泛__临床研究表明大豆异黄酮对乳腺癌、前列腺癌、心脏病、心血管疾病及妇女更年期综合症具有独特疗效会上,40%含量的大豆异黄酮外销报280-300美元/公斤,主要销往西欧第五章 植物提取物进出口分析第一节 我国植物提取物进出口状况在国际市场上我国的植物提取物产品有较强的竞争力,而且产品的质量也因提取工艺技术水平的提高,产品档次有所升级;但因国内尚缺统一的质量标准和监控手段,处于混乱的无序竞争时期现阶段我国的植物提取物产品主要出口到亚洲国家和地区、欧美发达国家,广泛用于医药、饮料、保健食品、化妆品等方面我国植物提取物从外贸出口的意义上来分,基本上是两大类一类是传统出口的提取物,主要用于烟草、食品等行业的原料,出口的历史比较长,增长比较慢另一类是近年来迅速发展的,主要用于国外植物药原料的,发展比较快这类植物提取物是今后我们出口发展的重点在中药市场所属中药材、提取物和中成药三大类商品中的提取物,全部作为原料药使用
一、出口状况及特点分析1.提取物外贸出口近几年有较大增长,在中药出口商品中的构成比呈上升趋势从植物提取物出口规模上来看,1996年是个分界点,药用植物提取物也是从这一年开始发展起来的(表5-1-1;图5-1-1)1995年之前,我国植物提取物的出口从未超过5000万美元(参考表5-1-1)1996年出口猛增至将近1亿美元,比上年的2倍还多
1997、1998连续两年出口继续增长,1997年达到12251万美元,比1995年增长
163.7%1998年达到13746万美元,接近1995年的3倍,增长了
195.9%1999年出口有所下降,出口总额为12369万美元,基本与1997年持平,比1998年下降11%2000年出口达到13824万美元,比1999年增长
11.8%2001年1~6月出口4596万美元,比2000年同期的5__4万美元下降
22.2%表5-1-11995-2000年我国植物提取物进出口总额 单位万美元年份出口总值进口总值19954532137199679672261997913720019989998387199910400__42000114412710数据来源医药保健品进出口商会图5-1-11995-2000年植物提取物进出口总值变化图表4453213779672269137200999838710400894114412710Sheet1类别199519961997199819992000中药进出口总值806487314373607629576169666444出口总值747926766266132541885158255424进口总值58565481747587691011411020中药材出口总值567414710746807361333328334899植物提取物出口总值45327967913799981040011441成药出口总值135191258810188805778999094中药材进口总值466040335531680267045853中成药进口总值105912221744158025162457植物提取物进口总值1372262003878942710Sheet2Sheet3注根据表5-1-1制作据不完全统计,中药提取物的年出口额已近亿美元(表5-1-1),在中药出口商品中的构成比呈现明显上升,
1999、2000年我国植物提取物的出口构成比分别为20%和21%,明显高于中成药的构成比(图5-1-2,图5-1-3)中药提取物出口至美国、亚洲和欧盟等国家和地区(表5-1-5),以美国、__为主,而对应用草药较多的德国则出口较少,其主要原因是德国对产品质量控制严格,技术要求较高图5-1-21999年中药出口结构 (图表制作国家药品监督管理局)图表133283104007899Sheet1类别1998(万美圆)1999年(万美圆)中药进出口总值5816261572出口总值5272651455进口总值876910114中药材出口总值3268233283植物提取物出口总值1159210400成药出口总值84527899中药材进口总值68026704中成药进口总值15812516植物提取物进口总值387894Sheet2Sheet3图5-1-32000年中药出口结构图(图表制作国家药品监督管理局)图表434899114419094Sheet1类别19951996199719981999年2000年中药进出口总值80648731437360762957616966444出口总值747926766266132541885158255424进口总值58565481747587691011411020中药材出口总值567414710746807361333328334899植物提取物出口总值45327967913799981040011441成药出口总值135191258810188805778999094中药材进口总值466040335531680267045853中成药进口总值105912221744158025162457植物提取物进口总值1372262003878942710Sheet2Sheet32.出口经营也十分分散,据海关统计,目前提取物出口经营的公司有200多家出口经营仍以外贸公司为主,外贸公司的出口占到出口总额的80%以上除去一部份代理,外贸公司仍然是我国植物提取物出口的主力军3.__竞争激烈,出口__不稳定,总的呈大幅下降的趋势1996年,我国药用植物提取物的平均出口__为20130美元/吨,1999年平均出口__为15570美元/吨,比1996年下降了
22.7%2000年平均每吨的售价为14210美元,比1999年同期的每吨下降了
8.7%比1996年下降
29.4%
二、进口状况分析目前,我国植物提取物进口量不是太大,1999年全年进口额为2066万美元,2000年为3096万美元,2001年1~6月进口额为1412万美元植物提取物的进口主要有以下两个特点1.基数不大,增速较快2000年比1999年增长了
49.9%2001年上半年比去年上半年增长了
36.6%2.进口的主要品种以南药为主1999年传统中药的提取物进口占到94%,其它提取物的进口仅占到6%2000年,其它类植物提取物的进口有了较大增长,从1999年的123万美元增长到612万美元,占到进口总值的
19.8%,传统中药的提取物的进口占到
80.2%2001年上半年其它类提取物的进口增速更快,进口额达到了578万美元,占进口总值的
40.9%,比2000年增长了21个百分点传统中药的提取物的进口占
59.1%我国植物提取物进口发展的趋势,传统中药提取物的进口仍将保持低速增长由于国内制烟工业、食品、化妆品等行业的快速发展,对国外植物提取物的需求量增加,进口仍将保持一定的增长
三、药用植物提取物的市场分布同我国传统中药的出口市场分布不同,我国药用植物提取物主要出口市场是欧美日等发达国家(表5-1-2)1998年,我对美国出口4398万美元,占我出口总额
41.9%对欧洲出口1816万美元,占
17.3%对__、韩国出口1__3万美元,占
18.1%对其它市场出口2388万美元,占
22.7%1999年,我对美国出口3997万美元,占我出口总额的
45.2%,绝对值减少404万美元,占有比例上升了
3.4个百分点对欧洲出口2168万美元,占
24.5%,绝对值增加352万美元,占有比例增长了
7.2个百分点对日、韩出口2016万美元,占
22.8%,绝对值增加了123万美元,比例增长了
4.7个百分点对其它市场出口655万美元,占
7.4%,绝对值减少1733万美元,比例下降了
15.1个百分点2000年我对美国出口5017万美元,占我出口总额的
36.3%,绝对值增加了1018万美元对欧洲出口3069万美元,占我出口总额的
22.2%,绝对值增加了901万美元,对日、韩出口2963万美元,占我出口总额的
21.4%,绝对值增加了847万美元由于世界现代植物药的生产销售主要是在欧美,上述市场变化的趋势说明了两点,一是我国公司的药用植物提取物的出口经营能力的增强,直接出口增加二是出口__竞争加剧,大部分从事转口的外国或境外的公司退出了这一经营领域表5-1-2中药提取物出口国分布比例(%)国别1996年1997年1998年美国
40.
637.
748.4亚洲
38.
736.
940.0__
23.
723.
723.8韩国
5.
24.6新加坡
0.
90.
81.8欧洲
18.
022.
24.2意大利
13.
02.
31.9西班牙
2.
22.9德国
1.
91.7法国
0.
96.
22.3英国
9.1
四、大宗品种进出口情况表5-1-32000年12月份我国主要植物提取物进出口概况品名12月1-12月累计12月出口1-12月累计进口量公斤进口额美元进口量公斤进口额美元进口量公斤进口额美元进口量公斤进口额美元山梨醇10316663377719272660018268675042515007648731754551224970薄荷醇4536604207527300543629467532323630___0600251619233046533樟脑4452569233341410581393___74701675684886330911673042草酸371631950841641364135621478527435822850056310784045柠檬酸30980596664100717346951651799112041379225415754188701745柠檬酸盐及柠檬酸脂19451818754621681183483266923421702153276216227798159柠檬油101810411723563560376180200305701570__香叶油15057513625148509207604923661008103469626胡椒薄荷油00912137333600237510744樟脑油1360204002775318013926080236349565678077香茅油207221016439109843928407722145412203158812茴香油5523886770466202981545152603428483桂油130520399__02131727224003217495323539642113山苍子油00233582404674013975053066251桉叶油3079151242920414976739___01631050344855012986037资料来源国家药品监督管理局《医药快讯》表5-1-42001年4月份我国主要植物提取物进出口概况品名4月份进口量(公斤)4月份进口额(美元)1-4月累计进口量(公斤)1-4月累计进口额(美元)4月份出口量(公斤)4月份出口额(美元)1-4月累计出口量(公斤)1-4月累计出口额(美元)山梨醇__965613573720___47178126014008780003708501382201538384薄荷醇3772943___8221109393103291502675183165686115027013554717柠檬酸37381510919786224849931918726237233129570__9470142082柠檬油11811772052249200121596950000香叶油18420151377570372092232151054075胡椒薄荷油1920787406483292065001751125樟脑油35703570054805485246620112225136496318066香茅油311039015558072057364203515391380601186781茴香油111167111167637204571552537001774007桂油20020001275140539920018019952666004424304山苍子油00180365900107098381881151438564桉叶油5675626981768713877034922016535781290__15919714注*我国有产,**我国已引种或有近似种类资料来源《中国中医药信息__》2001年第__第二节 我国植物提取物出口前景、 存在问题及对策
一、存在的问题(参考本报告第四章第一节
二、出口前景及策略目前传统中药进入西方药品主流市场仍然十分困难由于文化背景的巨大差异,我国传统中药自身的一些特点,要获得过世界各国的药品管理法规的许可,从而以药品的身份进入各国市场还有很长的路要走我国中成药的出口多年来一直徘徊不前1996年以后甚至出现了连续四年的出口下降相反,美国的草药市场却一直红红火火,1998年与1999年都超过了40亿美元,整个食品补充剂市场已逾160亿美元,市场潜力超过千亿美元以德、法、英为主的西欧植物药市场起步早于北美,市场总体稍逊,但差距不大目前中成药的出口低于我国药用植物提取物的出口额在这种情况下,以药用植物提取物组合的全新中药复方药物出口,有可能是另一个较好的出口方式,也许可以带动我国的中药出口经过__年的__开放,我国中药企业已已具备中药现代化的条件,制订对策、调整结构、以植物提取物为切入点,在美国和西欧市场站住阵脚,在东南亚市场,重点__单味中药浓缩颗粒剂,改变目前以原药材出口的现状随后在此基础上,过渡到单味中药制剂和组方简单、疗效确切的名方中药制剂的出口,让对方市场有一个接受的过程,也可避免直接申请FDA的药物临床试验,难以承受高额费用的局面建议从以下十个方面通盘考虑,循序渐进1.熟悉国外政策着重于美国国会新__的《食品补充剂健康与教育法》及欧洲委员会有关食物补充剂的指令法案2.切入点的选择以目前现状,中药出口的结构需调整,出口市场重点需转移,1998年与1999年我国植物提取物出口连续突破一亿美元,主要推向北美和西欧市场,以此为契机,再图全面发展3.植物提取物品种的确定出口品种开始应和对方市场的趋势相符,后期再培育市场即先从国外热销、我国盛产的品种入手,这些品种是银杏、人参、大蒜、月见草油、绿茶提取物、葡萄籽、贯叶连翘、缬草、麻黄,继而从百余种在国外销售但未形成大市场的品种中选育,诸如当归、益母草、黄芪、升麻、虎杖、杜仲、天麻、山楂、葛根、绞股蓝、金银花、水飞蓟、薄荷、车前子、刺五加、香菇、灵芝、决明子,以及我国特有的品种红景天、丹参等4.提取分离工艺除个别品种采用有机溶媒提取,直接浓缩干燥或经喷雾干燥塔成型,大多数品种都必须经过分离,所用树型号需根据植物化学的原理而实验确定,万不可采用一锅水煮,浓缩烘干靠压价销售的方式5.重金属、农药残留、卫生标准问题无论是植物提取物还是单味中药制剂,都应做到重金属小于5ppm,农药残留量不得检出,细菌总数小于1000/mg,适宜的物理与简单化学方法处理,有可能达到上述指标6.质量标准问题植物提取物均应标明所用植物基原、提取部位、主要成份、形状、色泽、气味、口感、溶解度、溶媒,特别注意对指标成份应有定性定量方法,定性多采用薄层层析法,定量多采用色谱法,并定出指标成份含量如对黄酮类化合物,最好不用紫外分光光度法,以免给制假者可乘之机7.中药有毒成份的问题有些中药含有毒成份,或__服用会产生不良反应,如含马兜铃酸的植物有肾毒性;含有重金属的矿物质药,夹竹桃、金不换、半边莲,柳树皮等植物药暂无必要__8.三十个单方中药提取物的__2000年版《中国药典》有30个单方中药制剂疗效确切,安全可靠,在理论上有依据,所治疗的病种较有市场潜力,可作为重点__的品种考虑9.药用植物提取物的复方组合有可能成为目前和今后一段时间内中药进入国际市场的最合适表现形式10.合资进入国际市场美国目前较大的植物药销售公司,有几家是德国公司在美国的合资公司,优势互补我们的企业和近年在北京、西安、长沙、成都兴起的植物药公司亦可以此作为进取手段11.借鉴西方、洋为中用目前美国和西欧市场上,有许多植物提取物、多种维生素、微量元素的复合制剂有许多长处,我们可借鉴引用,在国内开辟市场如抗忧郁症的贯叶连翘提取物的复合制剂,无论__、疗效、副反应都比“氟西汀”要具优势●附我国植物提取物出口企业(年出口额100万美元以上)●1999年共31家(按出口额从高到低)浙江省医药保健品进出口公司广东肇庆星湖股份有限公司西安大地植物化学技术有限公司宁波市中药制药厂济宁鲁洋甜菊制品有限公司沈阳国际科技__公司中国土产畜产广东茶叶进出口公司甘肃兰特植物化学有限公司江苏省张家港市对外贸易公司__联泰化学有限公司中化宁波进出口公司中国化工建设青岛公司江苏省医药保健品进出口公司陕西省医药保健品进出口公司宜兴市对外贸易公司徐州市对外贸易公司温州经济__区经济技术__公司__天山制药工业有限公司中化__进出口公司中国医药外贸辽宁公司山东省医药保健品进出口公司青岛胶南康大实业公司温州市第三制药厂绍兴市进出口公司美康中药材进出口公司甘肃省进出口贸易集团公司湖南宏生堂制药有限公司浙江施乐健制药有限公司中化山东进出口集团公司中国江苏国际经济技术合作公司辽宁华曦集团公司●2000年33家(按出口额从高到低)广东肇庆星湖股份有限公司浙江省医药保健品进出口公司淄博中轩生物制品有限公司__联泰化学有限公司宁波市中药制药厂中国土产畜产广东茶叶进出口公司江苏省张家港市对外贸易公司中化宁波进出口公司中国江苏国际经济技术合作公司西安大地植物化学技术有限公司沈阳国际科技__公司中化__进出口公司甘肃省进出口贸易集团公司中国化工建设青岛公司浙江施乐健制药有限公司中国药材公司宜兴市对外贸易公司温州经济技术__区经济技术__公司东方国际集团__荣恒国际贸易有限公司南京机械五金矿产医药保健品公司浙江绍兴东灵保健食品有限公司甘肃兰特植物化学有限公司陕西富源进出口公司浙江省二轻企业集团浙江康乐集团进出口有限公司绍兴市进出口公司江西省医药保健品进出口公司__天山制药工业有限公司陕西省医药保健品进出口公司__扬波进出口有限公司济宁鲁洋甜菊制品有限公司__康美进出口有限公司美康中药材进出口公司第六章 植物提取物国际市场分析第一节 概述植物提取物市场是一个正在发展并具有巨大增长潜力的市场据1999年FreedoniaGroup公司的估计,全球对植物提取物的需求每年增长13%,到2002年其总体规模将达到预期的20亿美元而___的估计数字更高,年增长率在10~20%之间___估计1996年药用植物的交易额为13亿美元(约44万吨)印度Exim银行最近的估计是,世界药用植物的贸易额达到600亿美元/年,主要供应商来自印度、巴西和中国大多数需求是从全世界每年50万吨干燥野生药用植物原料得到满足的,西方国家无疑是这些天然产品的潜在消费者目前各国使用中的药用植物总数已达1万种左右国际市场植物提取物主要是直接用于植物药的原料,其次用于食品、化妆等行业目前植物药国际市场总量约为200亿美元,销量比较大的仍然是传统的品种,如银杏、人参、大蒜、紫锥菊、贯叶连翘、芦荟等银杏提取物制品目前仍是植物药销售的最大品种国际市场的成品销售额约为20亿美元但原料市场的总销售额不到1亿美元,其它品种进入最终用户的销售额也都不到1亿美元以1998年为例,我国出口中药提取物近
1.2亿美元,市场占有率为4%左右,市场__的潜力很大
一、欧美市场上产值较大的品种据调查统计,国际上植物药、草药及保健仪器的市场年销售额在200亿美元左右,在欧美市场上产值较大的品种也仅20余种(见表6-1-1)表6-1-1欧美市场上产值较大的20种植物药中文名英文名学名主要用途**紫锥菊Echina__aEchina__apurpurea,E.angustifolia免疫促进剂,用于感冒及流感**银杏叶GinkgoGinkgobiloba用于心脑血管疾患*大蒜GarlicAlliumsativum降血脂,抗菌*人参GinsengPanaxginseng强壮剂,具适应原样作用*西洋参AmericanginsengPanaxquinquefolia强壮剂,具适应原样作用*贯叶金丝桃St.john’swortHyperiumperforatum抗忧郁,抗病毒**乳蓟子MilkthistleSilybum__rianum肝脏解毒,用于肝炎等塞棕榈果SawpalmettoSerenoarepens用于前列腺肥大及前列腺炎**芦荟AloegelAloebarbadensis泻下、美容等*刺五加EleutheroEleuthrococcussenticosus免疫调节,强壮**短舌匹菊(小白菊)FeverfewPyrethrumparthemuntana__tumparthemum用于偏头痛、眩晕等**缬草ValerianValerianaofficinalis镇静,安眠**大果越桔CranberryVaccinium__crocarpon用于泌尿道感染预防**母菊(洋甘菊)Ger__nchamomile__tricariarecutita肠胃道痉挛及炎症,外用消炎*穗花牡荆AgnuscastusVitexagnus-castus月经不调,经前综合症咔哇胡椒K__akawaPipermethysticum精神焦虑、不安静以及应激状态**欧山楂HawthornCrataegusmonogyna,C.laevigata用于心血管病症**黑果越桔BilberryVacciniummyrtillus能增强血管的通透性**总状升麻BlackcohoshCimicifugara__mosa更年期症状**欧七叶树HorsechestnutAesculushippocastanum用于外周期脉血管失调疾患注*我国有产,**我国已引种或有近似种类资料来源《中国中医药信息__》2001年第__由表6-1-1可以看出,从资源角度讲,我国掌握有国际上畅销的绝大部分植物药品种,即使我国暂无资源的种类,短期内在我国引栽培也不很困难目前关键是如何加强和提高我们自身在草药质量、工业生产、市场营销方面的科学管理水平,严格执行GAP、GLP、__P、GMP等一系列规范操作规格
二、中草药与国际市场表6-1-2国外对我国感兴趣的中草药品种举例种类有效成分或部位疗效丹参salviamiltiorrhiza丹参酚酸抗氧化,对心血管方面的作用雷公藤tripterygiumwilfordii二萜内酯三环氧化合物作用于类风湿关节炎,免疫抑制葛根puerarialobata异黄酮类及化合物冠心病,解酒及酒精肝脏毒千层塔huperziaserrata石杉碱甲、乙促智,防治老年痴呆黄芪astragalusmembrana__us三萜、多糖免疫促进升麻cimicifugafoetida9,19-环羊毛脂烷型三萜化合物妇女更年期综合症,骨质疏松(木+忽)木araliaelata三萜皂 类免疫调节,肿瘤防治三七panaxnotoginseng三萜皂 类冠心病防治叶下珠,珠子草phyllanthusurinaria,p.niruri多酚类,木脂素肝炎防治,抗病毒,抗肿瘤五味子schisandrachinensis木酯素肝炎,抗氧化灵芝ganoder__lucidum甾类及三萜类,杂多糖免疫调节,降糖及降脂,肿瘤防治枸杞子lyciumbarbarum糖肽、胡萝卜素类成分免疫促进,抗衰老,肿瘤防治,明目图6-1-1中药及其相关产品进入国际市场的多方位途径中药材 Phytomedicine植物药中成药现代中药 ___tarySupplement(膳食补充剂)植物药 HealthFood健康食品保健食品 Functionary(功能性食品)天然化妆品原料 HerbalTea草药茶天然香料 HerbalMedicine,Botanicals(草药)天然食品添加剂 PrescriptionDrug处方药Drug/Raw__terialExtract(药物/原料浸膏)图6-1-2中药及其相关产品的几个主要市场及其容量美洲市场容量欧洲市场容量(以美国为主)(以德法为主)约为100亿美元中药及相关产品约100亿美元亚洲市场容量其他(以中、日、韩、东南亚为主)(___、澳、新、非洲)约100亿美元约40亿~60亿美元资料来源上述图表均来自《中国中医药信息__》2001年第__第二节 分地区植物提取物及其制剂市场分析为了叙述的方便,我们将目前的主要国际提取物物市场按照一般惯例,划分为以下地区加以讨论1.亚洲地区包括__、韩国及我国的__和__地区;2.欧洲市场(主要指欧共体);3.北美美国、___;
一、亚洲市场亚洲草药提取物市场估计为7~8亿美元,我国约占其市场份额的15%左右
1.__国外的亚洲市场主要是__和韩国市场,__、韩国的植物提取物源头来自中药,上个世纪的70年代开始,__、韩国分别大力发展汉方药与韩药,汉方药与韩药源自中医中药凭借着强大的经济实力与一定的科研基础的支撑,汉方药与韩药有了较快的发展,其对单个植物有效成份研究等一些方面,__与韩国曾经一度在世界上领先对药物有效成份的定向提取,形成了最初的植物提取上个世纪90年代中叶开始,汉方药在__国内进入艰难时期,__的汉方药经营企业在对汉方药进行进一步__研究的同时,加强了对国际市场的__与对保健食品的__对植物有效成份的研究与提取的技术有了进一步的发展如__对甘草有效成份的研究,已经__出诸多新的品种,并有望从中__出有效的抗癌新药__、韩国的国内植物资源有限,土地与劳动力的成本相对昂贵生产原料大部份来自中国,近年来,__汉方药的著名生产企业如津村株式会社等,在中国发展中药材的生产与__的合资企业一些__和韩国的企业还将植物提取的生产车间放在中国,在我国山东省沿海地区发展植物提取◢规模__有人口
1.26亿(1998年),是世界第二大药品市场据统计,1994年其汉方制剂(植物药)产量占全部医疗用药的
2.9%,销售额达1229亿日元__的汉方药市场从1983年一路攀升,到1992年达到1800多亿日元,随后由于__经济的低迷,其市场有所回缩,1998年降至1000亿日元左右◢主要品种及销售额__汉方制剂品种有2万多种在剂型方面有煎剂、散剂、片剂、胶囊剂、滴丸、丸剂、颗粒剂等其颗粒型占__汉方制药剂的60%以上__从中国进口的中药材,以甘草、野山参和园参为主进口较多的中成药是银翘丸、六神丸、药酒和清凉油等◢主要的汉方制药公司__现有汉方药厂约200余家,其中,最大的生产厂家是津村株式会社,其产量占__汉方制剂总产的70%,其次是小太郎汉方制药株式会社__汉方制剂品种有2万多种__的汉方药厂大部分都通过了GMP表6-2-1__津村株式会社三年来的盈利指标年份销售额(亿元)营业利润亿元净利润(亿元)每股收益(元)净资产收益率(%)97年65.
084.58-
1.616-
2.29-
3.198年
58.
221.90-
5.373-
7.6-
11.899年
51.
942.40-
19.92-
28.19-
78.22000(预计)
49.
974.
571.
7592.49资料来源国家药品监督管理局以上数据已从日元换算__民币2.韩国市场◢规模人口
629.7万人(1998年),其中华人2万据汉城大学的一份报告指出1999年韩国制药业产业规模约为
68.65亿美元,位列世界第10名,但受____影响,最近几年增长缓慢在韩国,19__年开始实行全民保险制度,迄今为止,全部人口约
4610.1万人已成为保险对象韩国目前共有56个成方制剂、68个单方制剂作为药品进入健康保险其中药材主要依靠从我国进口◢销售渠道药店◢主要的中药/韩药公司韩国共建成中药厂80个,占全部中西药厂总数的
22.2%自1992年以来,已逐步实施了中药制剂生产的GMP标准3.__、__随着我国大陆的__开放与经济实力的不断增强,__、__与大陆的经济__越来越密切,经济发展的同步性也越来越明显__的植物提取是随着__的中医中药事业的不断发展而同步发展的__中药的市场规模有限,至90年代末期70多个中药生产厂家在争取2400万人口中的中药市场份额至2000年已有了50%以上的中药生产厂家通过了药品生产的GMP认证生产厂家要不断通过科技__,提高中药的科技含量来争取市场的占有额“科学中药”不仅将市场的目光放在__岛内,更主要的是要寻求更广大的国际市场“科学中药”的研发,促进了植物单个有效成份的研究与提取技术__顺天堂制药厂常年生产300多个品种的中药,其中相当大的成份是植物单味提取物组成的“科学中药”“科学中药”比传统中药更适宜于进入国际市场顺天堂一半的销售额是在国外__的港香兰在美国的公司常年销售300多个品种的植物提取物,是__在境外的最大的销售公司之一__与植物提取相关行业的生产与研发能力都不强__主要是经营内__品的转口由于植物提取物的出口经营中相对对技术要求比较高,加上__竞争激烈,近年来国外经销商大都直接寻找境内的生产厂家,因而__在我国植物提取物出口的转口地位也迅速下降
二、欧洲市场1.概述欧盟以植物提取物作为植物药产品的原料更为普遍,1998年植物药产品销售约88亿美元,参照美国市场比例估算,1998年提取物销售额约为
15.1亿美元,该年度我国出口欧洲提取物为487万美元,仅占其市场份额的
0.3%欧洲是目前世界上最大的植物药市场同时,也是世界上最大的的化妆品、保健食品的市场与生产研发中心1995年以来,欧洲的植物提取物市场增长幅度比较大,多数国家的年增长率都在10%以上,甚至个别国家高达16%(如英国、荷兰)增长最快的植物提取物草药有三类一是有预防作用的保健药品,如大蒜、人参等;二是医学机构认可的老产品,如缬草制的治疗失眠和神经错乱的产品;三是发现了新治疗作用的老产品,如月见草油和银杏制剂等目前欧洲各国__和学术界都对植物提取物持积极的态度,加强了对植物药和传统药的研究,以银杏制剂为代表的植物药受到了普遍的欢迎德国目前是欧洲植物药研究与__的中心,德国研究__的植物药多达几十个品种,在德国所有药品中,有近40%的药品含有从天然植物中提取的各种有效成份对传统药尤其是中医药的研究也日益得到各国的重视,BIDS是英国的国际科技论文的数据库,自1997至1999年的3年间,收入BIDS有关中医药原文献大约有300篇其中,来自中国和__的研究分别为27%和22%,来自德国的7%,来自美国和英国的各占5%,其它国家和地区的占34%其次,植物提取物在化妆品与食品、烟酒等行业中使用的量也非常大欧洲对来自中国的植物提取物的依赖性不是太大,部份产品用中国的植物提取物进行混合使用不少欧洲公司在中国发展人工GAP种植,并在中国当地进行提取
(1)规模西欧12国有人口
3.5亿,其医疗卫生和医药工业均非常发达,尤其是德国和法国的药剂营业额分别为世界第
三、四位与强大的西药市场相比,西欧植物药市场规模虽然很小(1992年植物药的销售额达
17.6亿美元),但发展很快,年均增长率达10%,目前已形成了一定的规模,处于兴盛时期欧洲植物药市场是世界最大的植物药市场之一,有700年的历史,而在西方草药市场中,西欧植物药市场比较发达根据1998年报道,1996年欧共体市场OTC植物药销售额见表6-2-21997年,西欧植物药占全世界植物药销售量的
30.6%,约占西方草药市场2/3在西欧的功能食品销售总额中植物药占59%,所占比例为全球最高植物药销售额在1亿美元以上的国家有德国、法国、英国、意大利和美国,其中德国植物药市场规模最大,约占西欧植物药市场一半表6-2-31996年欧共体市场OTC植物药销售额国家年销售额(万美元)百分比(%)德国350050法国
180025.7意大利70010英国
4005.7西班牙
3004.3荷兰
1001.4其它
1302.9总计7000100数据来源Gruenwald1998
(2)市场格局根据欧洲立法情况可将欧洲市场分为三类
①具有竞争力的德、法植物药市场法国和德国是欧洲最大的两个植物药市场,其销售总额占欧洲植物药市场的70%以上1997年法、德的植物药制品销售额分别为11亿和18亿美元,分别占法、德OTC市场总额的27%和33%在德国,大多数植物药制品(占84%)通过药房出售;11%由杂货店出售;__占5%当前最畅销的植物药为治疗咳嗽和感冒的产品在法国,植物药主要由药房出售,今后可能要发展到药房以外在德国和法国,__和医药界承认植物药可作为合成药物的替代品,植物药大部分已获许可证,可在药店销售德、法的植物药市场较为成熟,具有与西药竞争的势力其中,德国是欧洲植物药市场最发达的国家
②发展受限制的英国植物药市场英国为欧洲第三大植物药市场,通过药房、杂货店出售植物药制品的总销售额为
2.2亿美元
③市场较混乱但发展迅速的意、西、葡等国的植物药市场
(3)品种在欧共体各国销量较大的植物药主要是银杏、人参、大蒜、海藻类药物等
(4)销售渠道
①健康食品商店;
②药店在不同的国家情形不同,在草药市场发达的国家,如德国和法国主要通过药店销售;而不发达的国家则不同但在西欧药店数目在事实上超过了健康食品店
(5)主要的植物药公司欧洲植物药公司约2000家,销售额在5OO万英镑以上公司约3O家
(6)欧洲畅销植物提取物及制剂薄荷在欧洲国家,薄荷用于治疗多种疾病,其中包括应激性肠炎等薄荷油胶囊至今在西欧国家畅销小白菊又名雏菊是西欧国家民间广泛使用的一种传统草药用于治偏头痛、风湿病等多种疾病山楂西欧产的山楂其作用与毛地黄有些类似,即可用作强心剂,许多老年心脏病患者及有心衰症状者服用山楂胶囊后均能见效山楂黄酮可能有扩张血管及增强心功能等作用生姜在欧洲民间传统上用作止吐剂至今在欧洲各地药房里均可购到生姜粉胶囊作为治恶心、胃痛与呕吐的药品芦荟芦荟有降血糖作用,而且对人体十分安全,故芦荟制剂有望成为“非胰岛素依赖型”糖尿病的辅助治疗药物由于欧洲Ⅱ型糖尿病病人有数百万之众,故芦荟作为降血糖药可能成为最有市场前途的天然药用植物银杏目前银杏制剂在欧洲及世界其他市场上的总销售额估计已超过已超过20亿美元随着世界性的老龄化社会的到来,预计其销售额还将逐年增加欧洲市场上的畅销植物提取物还有贯叶连翘、人参皂甙、大蒜精油、松果菊、白毛莨和葡萄籽提取物等2.按国别分析●德国
(1)规模德意志联邦___位于欧洲中部首都柏林,__357000平方公里,人口8180万德国经济在欧洲最强,德国的草药市场不仅影响着欧共体植物药的法规,而且多少也影响到美国的政策德国的草药市场在欧共体国家中是最先进的,它也是植物疗法药物与合成药物激烈竞争的唯一国家,不论在处方药还是OTC药物方面,都是如此德国市场的实力也反映出该国__对草药的积极态度1996年德国植物药销售额35亿美元(Gruenwald1998),按每年递增10%的保守估计,估计2000年德国植物药销售额达
51.2亿美元并且德国民众对于植物药的接受程度一直在不断增长,1970年德国公众有52%用植物药,1993年达62%,1997年达62%在德国很少有植物药作为食品销售的现象(这种现象在美国较为普遍,几乎所有植物药制剂均以“食品补充剂”名义上市销售)由于这些系统化标准化的工作,也使草药在德国民众中树立了信心和威信目前全球天然药物(包括各国传统药物)年销售额145亿美元左右,欧洲就占了一半,德国居西欧之首,德国也是欧洲最早__植物治疗药物国家销售额占欧共体总额的78%以上,人均消费达
14.4英磅德国药物学家最早从中国银杏叶中提取出标准化银杏制剂“强力梯保宁”(内含银杏黄酮24%,若内酯6%),现银杏制剂全球总销售额已逾20亿美元此外,德国对金丝桃素的__也是世界最早,现销量居全球第一迄今,德国已有几十种植物药进入医院处方药__植物药的使用在德国呈上升趋势1970年只有52%的国民使用植物药,1997年则上升到62%,医生的处方中,植物药占22%,其中大多经专家委员会批准的在自我药物治疗的人群中,66%用来治疗感冒,38%用来治疗流感,25%用来治疗消化性疾病、头痛和失眠在西欧,植物药销售额在500万英镑以上的公司约有32家,其中11家是德国的植物药公司,主要有舒瓦贝、马道斯、纳特曼在德国市场上销售量最大的是银杏制剂,主要适应外周和脑循环疾病山植制成的商标名为克拉蒂古特的产品,主要适用于冠心病和心肌功能不全市场上需求增强免疫功能的植物药
(2)主要品种及销售额在德国植物药制剂最大的市场为泌尿系统药,根据E委员会报道,对于前列腺肥大病80%的制剂是植物药表6-2-3德国1996年最常见的单味植物药(处方)销售情况草药/植物药制剂(制剂的种类)治疗范围零售额(百万美元)与95年相比(%)银杏叶提取物循环障碍
211.938-
8.7贯叶金丝桃抗忧郁
71.039+
31.1马粟树籽静脉问题
51.195+
10.8酵母抗腹泻、痤疮
33.049+
2.4山楂花和叶心脏疾患
29.057-
6.8香桃木咳嗽药
27.098+
0.6椐叶棕泌尿疾病
24.400+
31.8大荨麻泌尿疾病
20.187-
4.4常春藤咳嗽药
19.074+
8.0百里槲寄生癌症治疗
18.060+
3.9水飞蓟护肝剂
16.867+
0.9凤梨抗炎
13.219+
71.2狭叶紫雏菊免疫__剂
10.799-
20.2洋甘菊皮肤病
8.278-
7.3穗花牡荆妇科病
7.987+
83.9大白屈菜胃肠道
6.342-
9.9葡状升麻妇科疾病
6.302+
1.5卡瓦胡椒镇静作用
5.819-
38.8朝鲜蓟降胆固醇
5.242药物聚合草皮肤病
4.880-
11.4数据来源Gruenwald1998表6-2-4目前德国最流行的单味植物药草药商品名制造商适应症葡状升麻RemifeminSchaperBoummer绝经期综合症穗花牡荆Agnolyt__daus经前期综合症狭叶紫雏菊Echinacin__daus免疫激活剂大蒜KwaiLichtwerPhar__心血管生姜ZintonaHerbalistDoc运动系统疾患银杏TeboninRokanSchwabeIntersan循环系统人参GinsanaPhar__ton滋补山楂CrataeguttFarosSchwabeLichtwer心脏营养马粟树籽VenostasinKlingePhar__静脉数据来源《中药如何进入欧共体》
(3)销售渠道在德国,不同植物制剂以不同的方式销售目前,德国有7万家药店,80%是按处方销售,20%无处方亦可出售非处方药(在限定范围内)以及处方药,由药剂师负责推荐和调配在那里植物药__的主要媒介是妇女__表6-2-5德国药房1996年植物药销售情况名目销售额(百万美元)市场占有率(%)整个OTC市场8654100非植物药制剂601170所有植物药264430处方植物药143717运用植物药自我保健120713数据来源IMSInstituteforMedicalStatistics药铺仅售治疗轻微疾病的药物,并且根据法律而定健康食品商店和__保健食品,草药茶以及一些不按植物药标准的植物制品(以上皆可称为传统医药)
(4)主要的植物药公司舒瓦贝公司(Schwabe)是德国最古老的医药公司,成立于1858年,她也是当今用天然产物制药的主要厂家之一该公司的银杏制剂从60年代起一直在市场上占主要地位,1994年其银杏全球销售额达20亿19__年德国植物药市场的14%她与美国的自然之路(NATURE‘SWAY)有合作伙伴关系马道斯公司(__ddaus)是德国第二大植物药制造商,也是生产天然药物的主要公司,成立与20世纪30年代该公司的国际销售能力很强该公司的产品只在药房销售,在护肝和轻泻药方面占有优势纳特曼公司成立于20世纪40年代,该公司的主要产品为银杏补剂、轻泻剂、轻泻茶、大蒜、维生素和矿物质除了上述3家主要的公司外,较大的还有利希特沃尔、沙佩尔等公司●法国法国是欧共体的第二大植物药市场人均植物药销售额为
1.56英磅,年增长率为10%一般药店销售的比例要大得多,这与医师相信植物药及药剂师的宣传是分不开的在法国,植物药市场上有印度、中国、非洲、德国和法国本国的植物药最受欢迎的是用于减肥、催眠和治疗紧张、循环、消化系统疾病以及疼痛、便秘和风湿病的植物药在法国,营养品和化妆品公司提供的植物提取液占有很大的比例市场上植物药的主要剂型有胶囊、茶剂、瓶装粉末在法国,中草药的管理按法国植物药法规执行,纳入医药管理范畴目前欧洲360种药用植物已经注册,在欧盟各国通用,可以不经过药理学、毒理学试验就允许上市
(1)规模人口6090万1998年,__55万平方公里1999年医疗费用占GDP
9.6%,属较高水平,其医疗卫生和医药工业均非常发达,营业额为世界第4位估计2000年市场销售额为20亿美元法国以现代医学为主要医疗保健手段,全民享受医疗保险全法年医疗费总额
5380.88亿法郎,人均医疗费支出9537法郎,其中药费20%左右,年增长率7%-10%因此,法国__为高额的医疗支出所困扰,正设法减少医疗费用,以降低医疗保险赤字
(2)主要品种及销售额法国的植物药市场以植物药胶囊和植物药茶为主在法国,营养品和化妆品公司提供的植物提取液占有很大的比例市场上植物药的主要剂型有胶囊、茶剂、瓶装粉末目前在市场上出现的新型有精细微胶囊(将极小油滴包入小珠内再放进胶囊中)、纯新鲜植物悬浮液在法国植物药市场上有印度、中国、非洲、德国和本国的植物药最受欢迎的是用于减肥、催眠和治疗紧张、循环及消化系统疾病以及疼痛、便秘和治疗风湿病的植物药一些药师认为,植物疗法一般对慢性病最有用,特别是在病人使用西药无效的情况下更受欢迎
(3)销售渠道法国,植物药主要由药房出售____销售的主要是植物药茶健康食品商店拉·维·克莱尔集团是其中最大的公司,实行特许经营
(4)主要的草药公司主要厂商有阿科菲阿麦公司,这是法国最大的草药制造商,在植物药胶囊营业额中占60%,占法国植物药茶营业额的10%,出口在其公司的营业额中占到20%●英国英国随着对天然药物认识的加深,需求迅速增长,也已成为世界主要的植物药市场之一英国1996年食品补充剂的总销售额为7200万英镑这个数字包括被批准的植物药、顺势疗法用药和精油的总销售额,不包括维生素、矿物质、蜂王浆、人参和大蒜其中植物药所占份额最大,销售额为3800万英磅,占市场的53%,估计此类补充剂自1991年以来增长了36%,预测至2001年,其销售额将达10400万英镑英国植物药市场的产品中,大蒜市场的增长较快,估计市场规模已达600万英镑,几乎占植物药市场总值的1/10,并以每年20%的速度增长在英国,增长最快的是保护心脏健康的鱼油,其增长率为33%其它增长较快的产品有月见草油、止痛药、止咳制剂、治疗风湿痛及皮肤病的药物目前生产厂家正在__的新产品领域有降胆固醇的替代__物、免疫促进剂、银杏提取液英国有药店1200家;以布茨药店影响最大,可成为中药销售的主渠道
三、北美市场1.美国市场美国是世界上最大的植物药市场近年来,美国植物药市场异军突起,在消费者用药的选择中,植物药已成为一种新的潮流据统计,美国每年要花费60亿美元用于营养保健品,而且这一市场以每年近20%的速度递增美国约有5%的患者服用天然药物,其中80%的人在治疗过程中服用中药平均每人每年花费54美元美国现在6000万18岁以上的成年人用草药治疗感冒、过敏、皮疹、失眠、更年期综合征和抑郁症,从而使以草药为基础的植物药市场空前繁荣起来美国消费者最喜欢的制剂是胶囊,其次是片剂和煎剂1998年美国销售增长最快的几类草药(包括单味草药和复方中草药)是
(1)用于脑和循环系统的草药(银杏等)
(2)用于伤风感冒和免疫系统的草药(紫雏菊、北美黄连、黄芪等)
(3)镇静草药(卡瓦胡椒、缬草、母菊等)
(4)男科用草药(锯齿棕、非洲臀果木);
(5)轻度和中度抑郁症(贯叶金丝桃)美国的植物提取物行业在经历了前几年的蓬勃无序的发展后,随着基础研究的深入,由于AmericanHomeProducts等大型制药公司的介入及FDA的加强管理,以及消费者认识程度的提高,这一行业已向着高新技术和品牌化发展而且复方制剂将逐渐得到发展并有可能成为植物提取物家族的主流这将为我国传统中成药进入美国市场提供良好的商机◢规模美国人口___公布,2000年年底美国全国人口已经超过2亿8千1百万人,1998年统计其中白人占
83.4%,黑人占
12.4%,亚洲人占
3.3%美国l999年医疗费用为11000亿美元,占美国GDP的
13.5%,而在1970年只有
7.4%同期医疗费用占GDP较高比例的国家还有德国(
10.7%)、法国(
9.6%)、___(
9.2%)、荷兰(
8.5%)、意大利(
7.6%)、__(
7.2%)、英国(
6.8%)◢市场概况美国的植物药药市场以当地的传统植物药药为主,但也包含了许多不发达国家的传统植物药,如印度草药、拉丁美洲草药和中草药1985年为
4.8亿美元,1992年为
9.9亿美元,1995年为
30.2亿美元,1998年为
42.8亿美元据美国《化学市场报》报道,1998年,美国饮食补品市场规模达137亿美元,其中天然草药补品的销售额达39亿美元据《营养商业》__估计,1999年美国植物和草本补品销售额增长到43亿美元,比1998年增9%,此前平均年增长率为20%美国大约有40%人使用草本作为饮食补给品的一部分内服的植物药物有胶囊、片剂、酊剂、口服液与药茶等形式其中最为消费者欢迎,销售最好的为胶囊,占50%;其次为片剂,占18%;药茶或饮料型式为11%;酊剂和口服液为13%,原药大致占
5.4%目前为止,____尚无任何植物药获得FDA处方药的证书它们除在很少数的美国药房有所出售外,几乎没有进入美国的主流销售渠道◢主要品种及销售额从注册的角度,美国市场上植物药产品大致可分为三种
(1)处方植物药
(2)OTC植物药
(3)作为食品添加剂从药物组成的角度,植物药制品大致可分为两类
(1)单味草药制剂
(2)针对消费者特定需求配制的复方制剂美国近几年来最畅销的10种植物提取物排名表6-2-61995-1997年美国植物药排名情况市场排名1995年1996年1997年1998年1999年2000年1狭叶紫锥菊人参银杏银杏紫锥菊银杏2大蒜狭叶紫锥菊人参贯叶连翘银杏人参3白毛茛大蒜大蒜人参贯叶连翘大蒜4人参银杏狭叶紫锥菊大蒜大蒜紫锥菊5银杏白毛茛贯叶金丝桃狭叶紫锥菊芦荟贯叶连翘6锯叶棕麻黄锯叶棕锯叶棕缬草锯齿棕7芦荟亚麻籽葡萄籽葡萄籽卡瓦胡椒大豆8麻黄车前籽月见草油卡瓦根锯叶棕缬草9刺五加锯叶棕酸果蔓月见草黑升麻卡瓦胡椒10酸果蔓鼠成皮缬草白毛莨Cayenne辣椒月见草资料来源医药保健品进出口商会美国植物药原料有75%依赖于从国外进口,产品为原药材或提取物,提取物以单味药为主,例如由银杏、贯叶连翘、刺五加、当归、人参等草药制成的提取物美国《食品大全》对2000家健康食品店进行调查,结果表明以提取物作为使用类型占
7.4%,1998年美国天然草药补品的销售额达39亿美元,据此估算美国零售环节销售提取物
2.8亿美元;1998年美国植物提取物的全部销售额为
6.7亿美元,销售额每年上升幅度为20%,但在全美医药保健品市场的份额仍不足5%,市场前景非常广阔我国1998年出口美国的提取物为
0.56亿美元,占其市场份额
8.4%目前在美国市场上销售的植物提取物可分为两类一类是标准提取物,通常这类提取物都有明确的、统一的质量标准、系统完善的分子生物学研究,如银杏提取物(24%银杏黄酮、6%银杏内酯)、贯叶连翘提取物(金丝桃素含量
0.3%及以上)、卡瓦胡椒提取物(卡瓦内酯30%及以上)等;另一类是植物粗提取,这类提取物往往只有提取比率而没有明确的通用标准,如木贼提取物、问荆提取物及一些还没有明确定量的复方提取物等植物提取物占美国草药市场的95%以上,生药材和其它产品占不到5%这些提取物被__成胶囊剂、片剂、茶剂、酊剂、软胶囊等不同剂型,在美国的天然食品店、药店、小商店及大的专业连锁店中广泛销售表6-2-71999-2000年美国最畅销植物提取物销售情况1999年排名市场份额(%)2000年排名销售额(百万美元)紫锥菊
7.9银杏99银杏
6.1人参63贯叶连翘
5.5大蒜61大蒜
4.4紫锥菊58芦荟
3.7贯叶连翘56缬草
3.3锯齿棕44卡瓦胡椒
3.2大豆41锯叶棕
3.1缬草17黑升麻
2.8卡瓦胡椒15Cayenne辣椒
2.8月见草9资料来源医药保健品进出口商会这些草药分别来自欧洲、美洲、大洋洲和亚洲这些年来一直排在前五名的产品相对比较稳定,狭叶紫锥菊、大蒜、人参、银杏、白毛莨(表6-2-6,表6-2-7),这些产品在欧洲使用也极为普遍实际上美国植物提取物受欧洲的影响极大,美国畅销的产品大多是在欧洲已经有了使用历史、规范和系统的临床实验结果,很容易被美国接受我国中药虽然有上千年的历史,但因为缺少可被美国接受的定性定量结果及系统的临床试验,往往很难被美国人接受除了以上10个畅销品种外,值得注意的是近几年美国市场上都有一个被称为“植物药之星”的产品非常畅销,1997年是贯叶连翘,作为治疗抑郁症的药物当年排在销售排行榜的第5位1998年是卡瓦胡椒,作为抗焦虑的药物,原料产自南太平洋岛国,是德国的传统药物贯叶连翘、卡瓦胡椒等一些产品的畅销反映了一种趋势,即近几年美国精神调节类药物需求量极大,这与美国过大的社会压力及西药没有这方面的很好的药物有着很大的关系除了上述提到的品种外,用于改善视力的欧洲越桔、抗炎的春__、保肝的水飞蓟素、治疗关节风湿病的猫爪草、具有利胆作用的姜黄提取物在美国也都有非常广阔的市场表6-2-8美国主要植物药市场1998年和1999年前8个月比较草药1999年前8个月(美元)1998年前8个月(美元)变化率/年银杏
1027452561092991840.6%贯叶金丝桃
7809500810129926423.3%人参
601584567124747215.6%狭叶紫锥菊/北美黄连
44594288446787720.2%锯叶棕
296729202153920437.8%卡瓦胡椒
11594024108300887.1%葡萄籽
862944885393401.1%大果越橘
8251786680104221.3%缬草59501826149858-
3.2%月见草61__
98460944641.6%越橘
448833945671531.7%水飞蓟
491010532439960.2%数据来源祝国光 《中药如何进入欧共体》表6-2-9美国市场上的部分卵磷脂产品行情(日期2001年2月)品名规格参考价卵磷脂软胶囊100软胶囊
4.22美元卵磷脂颗粒-IIbIIb粉末
6.43美元卵磷脂软胶囊250软胶囊
8.44美元卵磷脂颗粒-IIbIIb粉末
10.99美元卵磷脂颗粒-8盎司80Z粉末
3.82美元磷脂酰胆碱(3X浓度100软胶囊)100软胶囊
7.79美元磷脂酰胆碱(3X浓度200软胶囊)200软胶囊
13.90美元卵磷脂胶囊100胶囊
4.54美元卵磷脂95颗粒80Z瓶
7.92美元卵磷脂95颗粒160Z瓶
12.24美元卵磷脂软胶囊1360mg100软胶囊
6.80美元卵磷脂软胶囊1360mg250软胶囊
12.96美元卵磷脂软胶囊1360mg500软胶囊
23.20美元卵磷脂软胶囊300mg100软胶囊
4.24美元卵磷脂软胶囊300mg250软胶囊
8.40美元磷脂酰胆碱软胶囊(3X卵磷脂)100软胶囊
12.80美元磷脂酰胆碱软胶囊(3X卵磷脂)250软胶囊
29.68美元磷酯酰丝氨酸30片剂
23.92美元卵磷脂180软胶囊180软胶囊每粒1200mg卵磷脂90软胶囊90软胶囊每粒1200mg卵磷脂软胶囊100软胶囊
6.23美元卵磷脂软胶囊250软胶囊
12.47美元卵磷脂软颗粒160Z粉末
10.39美元卵磷脂颗粒14盎司140Z颗粒
9.37美元卵磷脂颗粒16盎司160Z颗粒
12.32美元卵磷脂颗粒16盎司160Z颗粒
6.74美元卵磷脂颗粒8盎司80Z软胶囊
7.84美元磷脂酰胆碱软胶囊60软胶囊
9.71美元资料来源国家药品监督管理局《医药快讯》表6-2-10美国市场上的部分大豆异黄酮产品行情(日期2001年2月)品名规格参考价Standardizedsoyisofl__one1000mg120tabs标准大豆异黄酮1000mg120片120片
10.55美元Standardizedsoyisofl__one1000mg60tabs标准大豆异黄酮1000mg60片剂60片
6.02美元Isovl__onecaps异黄酮胶囊60胶囊
5.25美元Isovl__onecaps异黄酮胶囊120胶囊
9.77美元__xlifemegasoycaps30胶囊
10.47美元__xlifemegasoycaps60胶囊
19.57美元__xlifesoycaktailpowder
1.2gIb粉末
13.97美元Soyisofl__onecaps(大豆异黄酮胶囊)100胶囊
9.07美元Soypowercaps(大豆粉末胶囊)60胶囊
9.79美元Soyisovl__oine60caps(大豆异黄酮60胶囊)60胶囊
5.63美元Genisteinformsoytabs60片
7.92美元Genisteinformsoytabs120片
14.16美元ISO-soyproteinchoc-caramel20盎司粉末
16.20美元ISO-soyproteinnaturalvanila20盎司粉末
16.20美元ISO-soyproteinnaturalvanilla40盎司粉末
28.32美元Uotrasoycaps30胶囊
20.21美元Genisoyproteinpowerchocolate240Z24盎司粉末
10.49美元Genisoyproteinpowderplain170Z17盎司粉末
10.49美元Genisoyproteinpowdervaililla240Z24盎司粉末
10.49美元Genisoypowder450mg450mg粉末
14.99美元Iprifl__one60caps(大豆异黄酮60胶囊)60胶囊
21.83美元Organicsoyoil160Z(有机大豆油60盎司)16盎司瓶
5.18美元Pcsoyisofl__one60cpas(PC大豆异黄酮60胶囊)60胶囊
8.34美元Soyessentialstabs60片剂
7.49美元Soyessentialstabs120片剂
11.99美元Soyisofl__one40mg-60tabs(大豆异黄酮40毫克60片剂)60片,每片40mg
10.49美元Soyproteinpowder100%160Z(大豆蛋白粉末100%16盎司)16盎司粉末
10.46美元Soyproteinpowder100%320Z(大豆蛋白粉末100%32盎司)32盎司粉末
19.46美元Soyproteinpowder100%-chocolate160Z(大豆蛋白粉末100%-巧克力风味16盎司)16盎司粉末
10.46美元Soyproteinpowder100%-chocolate320Z(大豆蛋白粉末100%-巧克力风味32盎司)32盎司粉末
19.46美元Soyproteinpowder90%IIb(大豆蛋白粉末90% IIb)IIb粉末
9.37美元Soysupercomplextabs(超级大豆复合片剂)45片
11.63美元Soysupercomplextabs(超级大豆复合片剂)90片
20.96美元Soyguardcaps80胶囊
17.21美元Soyguardcaps170胶囊
29.96美元soyproteinisolatepowder100Z(大豆蛋白分离粉末10盎司)10盎司粉末
5.99美元Soyproteinisolatepowder160Z(大豆蛋白粉末100%16盎司)16盎司粉末
9.34美元资料来源国家药品监督管理局《医药快讯》◢销售渠道销售渠道有健康食品店、__、传销、邮购和医生处方,1998年销售统计,健康食品店占48%,__占27%,为主要的销售渠道,传销占15%,邮购占
4.5%,医生处方占4%另外,近年来,有些公司开展网上订购,目前规模较小,但预测有较好前景目前销售这些产品的美国最大的营养品店为GNC(GENERALNUTRITION__NTERS),最大的连锁药店为CVS,最大的食品店为KROGER表6-2-11美国1997年食品、药房和__销售植物制品情况名称销售额(美元)银杏叶90197288人参86048080大蒜制剂71474288狭叶紫锥菊491__576贯叶金丝桃47774792锯叶棕18381592葡萄籽提取物9965772月见草油7299353大果越橘6182210缬草6104450越橘4555723水飞蓟3037132卡瓦胡椒2950132合计441502560数据来源祝国光 《中药如何进入欧共体》◢主要的植物药公司美国约有20O家植物药公司,其中销售额大于2000万美元的占3%销售额在500-2000万美元之间的占7%,另外90%的公司销售额不到500万美元这些公司大致可分为以下类别销售额在500万美元以上的主要植物药公司包括天然植物药公司1992年销售额7500万美元、佩普产品公司1992年销售额1600万美元等大公司;自然之路产品公司销售额3600万美元这样的德国马道斯和舒瓦布公司有主要所有权的大植物药公司;美国韦坎奴加有限公司l992年销售额为3600万美元和绿色食品公司1992年销售额2300方美元这样的__公司的子公司,还有瑞士制药有限公可时经销商金参娜公司等其中自然之路产品公词和天然植物药公司历史悠久,__已发展到领袖地位,其产品种类无人可比,并且是一些外国大植物药公司的经销商销售额在100-500万美元的植物药公司包括美国最大的植物药提取粉公司生物植物公司1992年销售额360万美元从栽培到制造直至销售都是自己进行的纵向综合公司埃克莱梯克公司1992年销售额250万美元,以产品量著称的麦克赞德植物药公司销售额约150万美元,德国植物药公司的子公司天然产品公司1992年销售额250万美元其他植物药公司这些公司的草药销售额都在100-200万美元之间,大多数倾向于有一个小的销售__,包括海龟岛草药公司、天然资源公司、长寿草药精品公司、东方草药公司等◢美国植物药物空前发展的原因植物疗法是替代医学的重要组成部份1997年美国使用植物疗法的人数达到996万人,服用植物药物者达到1700万人,比1990年增长
3.8倍之多这种空前繁荣兴旺的出现,与下述三个因素有关
(1)__与国会对替代医学与植物药物的支持
(2)科学界加大了对植物药物研究的力度,发表的研究与临床试验报告大都肯定了植物药物的疗效,这给民众带来了巨大的信心到了九十年代,“美国人重新发现植物的治疗效能”他们开始了解到植物药物仍在为80%的世界人口提供治疗;并且
2.5%的现代药物是来源于植物据美国时代Time__报道,在这些医学信息导向下,有1080万人服用银杏药以增强记忆力持家有方GoodHousekeeping__则报道,由于科学家证实贯叶连翘对缓解抑郁症有明显疗效,1997年贯叶连翘的销售迅速爆涨了200倍;除成为畅销药物外,它还被食品厂加到广大美国人早餐必食的玉米片中,甚至在唇膏中也加入了这种药物美国ABC电视网报道,1997年服用贯叶连翘药物的美国人已达到750万人
(3)美国在二次大战刚结束时,大量出生的婴儿8000万人,已进入老年这部份群体的人生理念是生活得更健康,看起来更年轻,活得更长寿他们有掌握自己健康的强烈愿望,倾向于自我保健,自我治疗,不希望完全依赖于医生作为食品补充剂的植物药物可自由__,这与他们的理念完全合拍,从而大受欢迎在民众对植物药物空前高涨的需求下,近几年来植物药物的销售额大幅攀升1997年起,其增长速度已排在美国各工业行业的前列由于植物药物已被广泛用于医疗与保健的各个方面,故其确切的销售额较难加以精确统计据美国医学会会刊JA__1998年11月发表的论文显示,按照对被访者的抽样调查结果,1997年,植物药物在美国的销售额估计为51亿美元;美国营养业学报NutritionBusinessJournal的报道则为,1997年超过35亿,1998年预测达到42亿,2000年超过50亿美元___和CNN报道为43亿美元,_____报道一些医学专家的估计为40~60亿美元美国__的联邦贸易委员会FederalTradeCommission估计的数据更高,该委员会认为,美国人每年使用植物药物减肥的费用就高达50~60亿美元,而在1997年,全部植物药物的销售大约达到120亿美元,较1994年增长一倍美国纽约一__公司的市场调查显示
1994、1995与1996年植物药物的销售额分别为
50、58及65亿美元至于其年增长率,综合各个媒体的统计,一般认为在12~16%之间从以上数字可见,美国是植物药物的消费大国,市场容量极大◢美国植物药特点
(1)临床应用特点疗保兼顾,以保为主受大多数植物药物自身特点的制约,其在美国大都被应用于医治轻度的常见病和多发病,具体有过敏、贫血、关节炎、风湿症、哮喘、支气管炎、伤风感冒、便秘、咳嗽、抑郁症、消化不良、疲劳、头疼、心脏病、高血压、高胆固醇、免疫系统失调、失眠、失忆、绝经、痛经、焦虑、血液循环不良、性病、窦炎、皮肤病、癌症、喉咙痛、泌尿/膀胱病、肥胖症等作为保健药品,植物药物主要应用在以__面增强免疫系统,改善人体血液循环特别是大脑的供血,降低胆固醇,清除多余脂肪与降低超重、肝脏保护、排毒与清除体内废物,提高肌体的抗氧化能力,促进妇女的生理平衡,延缓衰老,减轻情绪紧张与精神抑郁,增强体力与肌肉,皮肤保护与护发等等在美国,目前广大民众服食植物药物是以强身防病为目的,故绝大多数的植物药品是为满足上述要求而__和生产,亦即以保健为主,治疗为辅这点与前述的美国植物药物的历史背景有关
(2)主流销售渠道中出售的美国自产植物药特点
①药物原料有75%依赖从国外进口美国的药用植物,北美所产种类有限且产量不足,大部份须从欧洲、亚洲、南美热带雨林和太平洋各岛供应它们分别以原药形式或在原产地__成浸膏粉进口美国极少使用动物或未经提炼的矿物作为天然药物
②单味药为主,例如由银杏、贯叶连翘、刺五加、当归、人参等草药制成的提取物这些单味药受欧洲的影响极大它们大都在欧洲有相当长的使用历史,有系统的临床试验结果,疗效确凿,副作用小,安全,并有完善的标准与规范,很容易为美国公众所接受美国每年销势最好的单味药,往往是先在欧洲流行,再引入美国的市场,银杏与贯叶连翘是最明显的例子,它们先于欧洲广泛使用,因疗效良好,紧接着在美国出现了火爆的销售现象从这方面看,欧洲植物药的使用经验远比我国中医药对美国的影响为大,这主要是欧美文化取向相近,并且欧洲植物药已完全实现现代化所引起的必然结果
③植物药物与各种维生素、氨基酸和矿物质以至酶等复配而成例如一种保肝药,含水蓟80%,其它成份为蒲公英根,维生素A、C及酒石酸胆碱,肌醇与葡萄糖酸铁__者认为植物药与维生素、矿物质及氨基酸等联合使用,能起到强化与增效的作用,上述各种成份对改善肝功能都有利从此可以看出,他们在植物药物研制上,融合了中西医药两种不同的文化特点
④按照美国药物学家或植物疗法医生对植物药性的理解,__成纯植物复方药这些药物种类繁多,例如,医治花粉过敏症的一个配方为伏牛花、狭叶紫锥花、野樱桃树皮、胡椒粉、白毛莨根;防治伤风、流感用紫草叶与胡芦巴这些药物很多并未经过足够的临床试验,或甚至没有经过任何试验,就以保健品或饮食补充剂名义推向市场在复配中,他们注意采用能产生协同作用,功能上相近的成份,而不采用可能有冲突的或功能上差别较大的成份,同时控制药物剂量不使过大◢美国常用植物药进口国美国植物药资源有限,其75%需求依赖于从国外进口,下面列出美国大部份常用植物药的进口来源国内资源基本上能满足市场需求者,则未列入美国植物药原料的主要进口国表6-2-12美国植物药原料的主要进口国原料药
(1)主要进口国地区
(1)原料药
(2)主要进口国地区
(2)牙买加胡椒大茴香山金车花洋蓟天门冬黄芪伏牛花罗勒月桂欧洲越桔黑莓紫草牛蒡假叶树金盏花黄蒿绿小豆寇小豆寇籽猫爪草春__牡荆小木树繁缕肉桂丁香芜荽玉米须小茴香蒲公英当归接骨木果小米草郁金白柳皮白珠树叶育亨宾皮催眠睡茄危地马拉土耳其墨西哥意大利中国中国印度埃及意大利东欧埃及东欧中国,意大利东欧埃及,东欧欧洲斯里兰卡瓜地马拉秘鲁埃及,法国东欧墨西哥东欧印尼,中国马达加斯加,斯里兰卡埃及,以色列东欧埃及法国,墨西哥,中国中国东欧东欧斯里兰卡东欧印度非洲印度生姜银杏积雪草山楂海索草欧洲刺柏卡瓦熏衣草蜜蜂花甘草半边莲刺五加药蜀葵水飞蓟艾蒿毛蕊花芥子籽荨麻籽及叶牛至匈牙利红辣椒欧芹芍药车前草罂栗籽红山莓叶灵芝鼠尾草五味子香菇绿薄荷贯叶连翘百里香香根草野山药欧菁草花枸杞人参洪都拉斯中国斯里兰卡智利法国南斯拉夫斐济法国意大利埃及欧洲中国意大利欧洲东欧东欧___东欧意大利以色列以色列中国东欧荷兰中国中国意大利中国__,中国埃及东欧意大利印度墨西哥东欧中国南韩,中国FDA对数百种植物药物作过安全性评价,其中一些如小槲树,雏菊,麻黄,半边莲和育亨宾等认为不宜使用,有的州则立法不准销售大蒜,生姜,人参,母菊和缬草等则被列入安全植物药之内◢美国植物药物公司的发展特点
(1)植物药公司大量涌现,但规模较小近年来由于植物药市场空前火爆,销售节节上升,__植物药公司如雨后春笋,大量涌现,据不完全统计,美国现有植物药物公司含以植物为主要原料的营养保健品公司超过300家,其中80%是在80年代后期植物药物大发展开始后组建的,绝大多数属于小型公司,详见表4所列,一些全部采用直销的美国公司则未列入表中表6-2-12美国植物药物公司的规模销售额百万美元>205~20<5公司数目815127平均销售额百万美元229
1.4资料来源国家药品监督管理局
(2)制药业巨头纷纷开辟植物药物的生产,竞争趋向白热化近年来由于植物药物深受民众欢迎,一些传统的西药大公司也相继进入这个高速发展的高利润领域,其中拜耳、华纳兰伯特、Listerine、AHP等公司,在1998年已先后设置生产线,生产植物药物AHP公司的子公司Whitehall-Robins已用__ntrum善存品牌推出银杏,大蒜,人参和贯叶连翘等6种产品,勃林格·英格翰公司早在1996年就组建Phar__ton子公司,专门从事银杏和人参的药物生产这些新进入的西药巨子,资本雄厚,设备先进,研究__力量强大,有可能很快改变美国植物药物的整个面貌,另一方面加剧了市场竞争的态势,使小型公司无法生存
(3)植物药物销售网络化由于植物药物在美国被归入饮食补充剂范畴加以管理,因此其销售方式远较处方药自由、灵活制药商利用这一管制特点,采用一切可用的销售手段进行促销,其主流销售渠道已高度网络化、大型化,具体说有以下几种药房、大型商场、保健品/天然食品店、维生素与饮食补充剂连锁专卖店、杂货超级市场以及网上销售网络所有这些主流销售渠道的特点是超大型化、网络化,便于占领全国大中小城市以至穷乡僻壤和广大的海外市场正是由于庞大的销售网络为消费者提供了__方便,使植物药物的销售在短短几年内扶摇直上,成倍增长除此以外,有的植物药物公司还通过传销公司如Amway安利和Shaklee夏克利等作为销售代表,有的则自组传销网络邮购,电视直销,替代疗法诊所以及保健公司等也都参与了销售但是这部份销售比重不及前述各种渠道大在国内市场方面,植物药物销售最旺的地区依次为加州、佛罗里达州、德克萨斯州、纽约州、依利诺州和宾夕法尼亚洲
(4)企业发展战略全球化美国的植物药物形成规模生产虽然起步晚,在国内市场上既受西药的排挤与传统西医的各种质疑与非难,又受传统观念的挑战,处境并不顺利,但一些稍具规模与实力的公司,除倾全力开拓国内市场外,始终将发展战略定位在全球化上,其战略目的,一是扩大产品的销售和影响,二是利用原料出产国的资源优势和劳工优势,解决美国缺乏植物药物资源和劳工费用过高的限制此外,总部在加州的Phar__nex华美公司近年在浙江湖州设厂,利用我国丰富的银杏资源生产银杏药,并与国内中医药大学和科研单位合作,收集、鉴定、采购和______的各种植物药物作为原料药和成药,供应许多美国药厂,他们的发展战略值得我们注意和加以借鉴三是利用一些国家的植物药物公司现成的、先进的制药技术,收购或兼并它们,以便迅速起步,进入植物药物领域,掌握技术,扩大营业范围和占有市场德国是全世界对植物药物研究最深入,生产技术水准最高,药物的质量控制最严格的国家,90年代中美国一些西药公司纷纷收购德国公司,如AHP并购了Dr.Much穆克,Johnson/Johnson/Merk强生/默克控制WoelmPhar__窝姆药业,Pfizer辉瑞并购__ck马克公司等,都反映了这种战略意图新进入市场的一批制药业巨头,本来就是跨国公司,它们的生产和销售早已全球化
(5)产品__多样化产品__多样化是美国植物药/保健品公司的重要发展战略一个企业寻求发展既可以采取超越本行业的限制,跨行业进行扩张,实行所谓多元化发展;也可以在本行业中,利用积累的人才、技术、经验和营销优势,向产品的广度和深度延伸,将企业真正扩展成本行业的龙头老大,从而有效发挥自身的各种资源优势,极大增强企业的竞争实力美国植物药公司在寻求企业进一步发展时,几乎都是采取了后一策略,即集中力量搞产品的多样化,力求做到产品的结构合理,品种繁多,能最大限度满足各种消费者的需要,赢得信任,牢固占领并迅速扩大市场
(6)质量控制严格化和西药相比,植物药物的弱点在于成份与化学结构比较复杂,其原料受种植环境和管理的影响很大,其组成和含量极不稳定,从而影响药效,这是美国主流医学质疑的焦点为解决此问题,一些大中型公司大力加强质量控制的严格性,采用的具体措施有
①按照德国___E委员会制订的植物药物主成份标准进行生产
②在全国及全球选择质量最佳的植物原料;有的公司亲自建药用植物园或药圃,所有原料在进入生产线前,必须全面检测其纯度,药效和洁净度
③所有生产设备,管理与质量控制,严格按GMP和DMF的要求实施,并取得FDA的评估与认可
④配置先进的检测仪器如高效液相色谱,对原料,生产过程和成品进行严格检测
(7)原料无害化由于植物药的质量主要取决于植物原料,而种植环境土壤、水份、施肥、施药、温度、湿度,光照和收摘时间等对植物的影响极大此外,进厂前植物原料的采摘、__与储运对其他有很大影响为此,美国一些大型植物药公司与种植园参照欧共体的“药用植物种植质量管理规范GAP”对药用植物的生产与__处理的每个环节,都制订了严格的要求,力求做到原料无害化,以确保生产出品质最高的植物药
(8)宣传__知识化植物药物/保健品在美国兴起为时相当短,广大民众对其功效,剂量和副作用等等并不熟悉在有关植物药物在美国销售的主要障碍的社会调查中,41%的销售商认为消费者缺乏对植物药的了解与教育是首要因素因此,各公司对__宣传极为重视;__内容注重传播有关植物药物/营养品所含具体成份,药理,功效,剂量和副作用;有的还介绍该产品在美国与欧洲的试验结果甚至列出详尽的文献索引,供进一步__使用,使民众了解其确凿的科学基础这些__有效促进了植物药物知识的普及并提高消费者的认同感据估计,1997年仅在植物药物这一类产品上的__费为3500万美元未含护肤护发品等此外,仅拜耳公司在开始植物药物生产与销售时,__费开支就高达7500万美元有的公司还设立由公司支付__费包括国际长途的24小时____和____,为民众提供免费的__服务如根据不适或病征,向消费者推荐药物和产品,也收到良好效果
(9)植物药发展西药化全世界生产的西药中,有25%来源于植物最著名的有阿司匹灵、奎宁、毛地黄、长春花碱和泰素等由布迈·施贵宝BMS公司垄断生产与销售的泰素,在全球的年销售额已超过10亿美元美国国家癌症研究院NCI每年从全球25个国家收集4500种植物,进行大规模的药物研究但是,目前众多药物公司由植物提炼的西药,均为单分子结构药物,而植物所含组份则为复杂的多分子结构,其中很多组份均有良好的药效植物药物的最佳疗效是这些组份综合作用的结果,而往往不是来自单一分子实体为了发掘其潜在医疗价值,提高植物药物的科学性除主要成份以外,应对其它各组份的化学结构和药效作透彻的研究另一方面,美国的植物药物目前还不能作为处方药或非处方药销售,与西药相比处于很不平等地位,此外,无法申请专利,从而无法保护其技术和销售上的巨大潜在权益近年来,一些公司纷纷开展植物药物西药化的研究如罗纳普朗克、Napro、Xechem、辉瑞、Ciba-Geigy汽巴-嘉基和孟山都的西尔等1996年采用药物__工艺生产的桷寄生,已作为一种新型的西药分别获得美、英、德、日等国专利此专利药称为T4GEN,作为艾滋病专用药近年来已先后在德国,泰国及津巴布韦进行Ⅰ,Ⅱ期临床试验APH和意大利Indcna公司已加入合作__继后,锯叶棕、贯叶连翘、大蒜、缬草、生姜、欧洲越桔、羊荆、枳实及水飞蓟等15个植物药均将被__成新型西药,据预测,届时此15个新型西药的年销售额将达194亿美元上述植物药物已经受过千百年用于治疗的考验,十分成熟,风险小,__过程能大大缩短据称用此__工艺制成新的西药,耗资仅50万美元,可在半年内完成,Ⅰ,Ⅱ期临床试验需18个月,费用150万美元,第Ⅲ期试验进行2至3年,耗费500~2000万美元与之相比,采用传统技术路线时,一个西药的__,耗资需
2.3亿,且整个__期长达10~12年,故此法的经济效益十分可观◢美国植物药制品的__与营销战略美国草药产品市场发展很快,但竞争激烈从美国市场看,植物药产品发展的主要趋势是商标名称表明其所治疗的疾病的复方产品;野生的或有机栽培的植物制成的产品;利用标准化提取技术和配方技术__的植物药制品美国植物药制品__的战略各有千秋,归纳起来主要有发展全系列产品的战略、突出主要产品系列的战略、针对某一特定消费群体的战略、以质量和声誉取胜的战略和不断推出互补产品和新产品的战略在美国,植物药制剂的经销已形成网络,主要有三条途径
(1)厂家将产品先卖给经销商、由经销商再卖给零售商;
(2)厂家直接通过代理商或经纪人销售;
(3)厂家直接雇佣自己的销售队伍植物药制品的主要零售渠道有天然(或健康)食品商店,卫生用品商店,药店,多层次销售,邮购,保健医生,亚洲人植物药店通过天然(或健康)食品店销售的产品约占总销售额的三分之一;卫生用品商店和药店主要销售大公司的植物药制品,其销售额约占25%;多层次销售是通过各自__的销售网络来进行的,其销售额月占20%,但其发展潜力不大;通过邮购、保健医生和亚洲人植物药店销售的草药制品约占10%欧洲的植物药制品进入美国市场采用的策略主要是雇佣培训销售人员在部分重点地区销售,与美国公司建立合资经营公司,委托美国研究机构做临床试验并在电视上宣传试验结果,与美国订立经销协议和大量投资于消费者__等2.___市场___是植物药最易进入的发达国家之一,植物药在___的接受程度较高目前,约50%的___人服用天然保健品,每年大约花费15亿美元,并且以后每年还会以10%—15%的速度增长___不像美国那样将植物药分成食品和食品补充剂,___卫生与福利部将能治疗、缓解疾病或改善生理状况的草药制剂均列为药品,并可以申请作为OTC药销售,经上市前研究后可获得一个药品鉴定号或普通公众识别码,然后,___卫生与福利部将承认该草药的传统功效,前提是能为患者自我诊断和治疗提供指导,并为两种公认的权威性草药参考书所证实我国的很多中医药典籍和草药已被列入___的常用植物药主要为欧洲传统草药,其次为中药,另有少量印第安传统草药治疗方向以镇静、镇痛、解痉、利尿、止泻、抗抑郁、抗炎、助消化、治疗皮肤病等为主,且多是针对一些能自己诊疗的症状,并以解除某种症状为目的而不是直接治疗某一种疾病◢规模___总人口约3000万,其中土著4%,英国族裔40%,法国族裔25%,德国族裔3%,全___华裔人口80万,占
2.7%1999年___人均药费占GDP的
9.2%,在发达国家属中等水平___植物药市场是一个相当新的市场,市场规模不大,但近几年来增长较快,年均增长率达12%,1992年市场销售额达8400万美元,尤其在OTC药物中增长最快,并且零售额最高据一项最新的__调查显示,___服用植物药保健制剂的人数比率,已从1997年的10%增加到目前的28%,目前___人每年花在天然健康产品方面的钱多达15亿加元各种天然药物、减肥药物等年销售额高达20亿加元◢主要品种及销售额主要品种按剂型和功效可分为四个部分植物药片剂或胶囊、植物药酊剂、植物药补药及草药茶剂表6-2-13___使用的最受欢迎的植物药品种功效人参用以缓解精神压力松果菊天然的抗菌素,免疫促进剂,预防感冒缬草情绪紧张用神经补剂野毛茛消炎,治疗痛风,风湿,关节炎当归用于绝经期,PMS绝经综合症春__用于失眠,神经衰弱银杏用于脑循环疾病数据来源国家药品监督管理局◢销售渠道主要为健康食品商店和药店健康食品商店是植物药的主要销售渠道,健康食品商店营业额的10%来自于植物药,并且其利润也较高1992年统计,___的健康食品商店大约有1200家,只有药店的20%___约有6000家药店
(1992),大部分药店位于三个人口集中的地区安大略、魁北克和不列颠哥伦比亚药店又分为连锁店和__店连锁店比较正统,经营的植物药品种不多,但数量不断在增加__店销售的植物药比连锁店多主要经销商生物力公司Biofor__、弗洛拉公司flora、西萨公司纯净公司、有机连接公司OrganicConnections、希米利斯公司Hilary’s、阿比进口公司AbiImporters、英洛维特Innovite和阿克斯莱克兰夫特Axlecrafte◢主要的植物药公司___经营植物药的公司主要由___本土公司、美国和欧洲公司组成,大部分市场被美国公司占有,___植物药公司主要有探索公司、瑞士草药公司、生活公司、营养公司、西萨公司、维塔保健公司及洛基山公司他们主要在植物药片剂/胶囊部分力量较强第三节 植物提取物与中药国际化战略分析
一、国际医药市场竞争趋势据美国IMS战略小组预测,随着未来几年世界人口的高速增长,药品的消费和需求将大幅上升,今后10年,全球药品销售额将保持每年7%的增长预计到2002年全球药品市场将达4000—4060亿美元,而到2010年,则将高达6800—7200亿美元与行业的高速成长相对应,医药产品结构表现出的最为明显的趋势是传统化学药品的增长速度将趋于放缓,天然药品和生物药品将取而代之成为行业主要增长点过去10年来,以植物制剂为主体的天然药物开始在西方国家走俏.由于已经意识到天然药物巨大的医疗价值和市场潜力,一场全球范围内的天然药物__生产热潮正滚滚而来,科学家亦在加紧全新天然药物的__另外跨国医药巨头也___中药市场虎视眈眈这些巨头以往以经营西药为主,不大重视植物药,近年西欧诸国普遍加强了植物药、传统药特别是中医中药的研究,其植物药销量已占全球最高份额现在,世界制药20强都在积极介入中药和天然药市场,为了获取当地丰富的植物、微生物资源,他们有的向哥斯达黎加__支付百万美元酬金,有的与墨西哥商议进入玛雅人的地区有些跨国公司还将研发中心设到了中国,如诺华在__建立了中药研发中心,辉瑞公司拟订了全球中草药计划,并已在中国设立中草药组,寻求优秀的中药处方予以__
二、植物提取物与中药国际化我国于1996年提出中药现代化科技产业行动计划,中药制剂作为治疗药物进入国际医药市场是“中药现代化研究和产业化__”的主要目标之一,体现了中医药发展的要求,明确了中药国际化开拓的方向1.中药国际化的机遇和困难中药经历数千年的积蓄,迎来良好的发展机遇,同时不可避免要经受现代医药的冲击和挑战
(1)中药国际化的机遇现代医学模式由生物医学模式向生物—心理—社会医学模式转变,传统医学发挥着越来越大的作用;现代新药__难度大、周期长、费用高,从天然植物药中研究__新药成为一种重要的新途径;化学药物的毒副作用大,易产生抗药性,而中药天然药物在这方面具有无可比拟的优势;“回归自然”、“绿色”消费成为时尚,使天然植物药理所当然地成为医疗保健的良好选择在国际医药市场上,天然药物已占30%份额,市场销售额约270亿美元;1993年欧盟植物药零售额为60亿美元,并以年增长25%的速度发展;__汉方制剂1993年销售额达2500亿日元,年增长达15%以上美国通过《饮食补充剂健康和教育法》,以饮食补充剂确定了草药的合法地位,近期制定的《植物药研究指南》允许天然复方制剂作为治疗药物,为中药进入美国医药市场开启了门缝传统医药、植物药的重新兴起为中药国际化发展提供历史契机我国的中医药是世界传统医药的重要组成部分,具有完整的理论体系和悠久的发展历史;中药产业在原材料资源、生产规模和品种数量、行业的整体实力、研究__能力等方面,较其它传统医药均有强大的优势世界卫生__设立了27个“世界卫生__传统医学合作中心”,其中13个与中医药有关,全世界有124个国家建立了各种类型的中医药机构中药具有国际化发展的诸多优势,并逐步得到国际的认同
(2)中药国际化的困难国际医药产业竞争日益激烈,而世界排名前25家企业控制了全球2300亿美元处方药市场的64%我国中药企业多、规模小、效益低,产业化水平有待提高,全国中药工业企业1059家,年工业总产值235亿元人民币,普通存在低水平重复问题,技术__和创新能力弱,国际医药市场的__和竞争实力不足等,致使中成药在国际医药市场中所占份量甚微药用植物及其制成品的年成交额在300亿美元以上,而我国中药出口仅
3.1亿美元,其中中成药
0.8亿美元中药基础研究及其规范标准须加强,生产技术和质控制水平有待提高中药制剂作用机理难以从微观进行科学合理的阐明或证实,中药研究__的规范标准与国际通行标准存在差距;现有中药制剂产品质量不能达到国际医药市场的要求,产品质量标准中欠缺有效成分的量化等;制剂水平相对__,普遍存在“黑、大、粗”,剂型剂量有待进一步改进进入西方发达国家的新药,产品研究__投入达数亿美元之巨,药品注册审批极其严格,技术要求甚高,且对传统药物的限制甚多,使之难以取得药品的合法地位,产品__的成功率极低现有诸多出口中药制剂实际上并没有进入医药市场,而是以功能食品、健康食品进行销售中医药理论注重归纳和综合,与西方医药理论的思维方式、研究方法等有很大的差异,以古汉语为基础的中医药理论表达的深澳费解及文化背景的差异使中医药的难以在西方社会得到理解和应用2.中药标准化提取物是中药国际化的桥梁植物提取物可以直接应用,也是植物药制剂的主要原料中药标准化提取物是以中药材为原料的提取物,其质量控制要求原药材和提取物的生产过程规范化、原药材和提取物的质量标准化,故具有更高的质量水平,更大的市场潜力和竞争力中药提取物产品形式介于原药和制剂之间,是对中药材的深度__,又是植物药制剂产品的原料,具有__投入较少、技术含量高、产品附加值大、国际市场广泛等优势和特点,是中药国际化进程中理想的典型的过渡产品标准化中药提取物作为植物药产品的主要原料,是最终产品质量控制的关键所在,是体现产品规范化要求和技术含量的主要环节,提取物产品进入国际市场,有利于引进先进的植物药研究、生产、管理等方面的技术、方法,有利于充分吸收国内外对中药在化学和药理等方面的基础研究成果在产业化__上,中药标准化提取物是中药由保健品市场向医药市场过渡的主要载体,在国际经营过程中,有利于掌握国际植物药市场规律,把握发达国家对植物药市场准入的条件,同时扩大中药产品在国际上的影响
(1)中药标准化提取物对中药国际化的技术影响国际市场对标准中药提取物的内在质量要求与药品是一致的,即安全、有效、稳定、均匀,故对原材料、生产条件和技术、质量控制等均提出较高的技术要求标准化中药提取物对中药现代化在技术上有如下影响
①拓展中药的安全性研究国际上对中草药的安全性有更为慎重的要求,在提取物质量标准中,提出了重金属、砷、溶剂或农药残留、放射性物质、微生物及其它被认为有害成分或物质(如银杏叶提取物中银杏酚酸等)的__指标,中药标准化提取物的研究__,将拓宽和加深人们对中药产品安全性的认识,从而加强对这些物质的控制方法等的研究
②加深中药有效成分研究中药标准化提取物每种产品必须研分和确定有效成分或指标成分的定量指标(如HPLC、UV、__、__等)、定性检别(如TLC等)、或与标准品进行对照(如指纹法等),可促进对中药有效成分的研究,中药标准化提取物完全体现了西太区《评价草药安全性和有效性的研究指南》的要求“测定产品功效成分的含量,详细说明可接受的范围,对于草药混合剂,须验定其可能最具特征性的化合物”中药现代化研究归根到底是对中药中客观存的药理活性物质的作用规律的研究,这是中药研究的难点之一,也是中药制剂进入国际医药市场不可回避的问题,中药标准化提取物的__会使这一领域的研究加强
③加强中药材质量的控制产品的质量首先取决于原材料的质量,提取物的__促进了对药材质量的研究和GAP的实施,欧洲的标准化提取物管理要求把原材料纳入“第一车间”进行生产和管理,对种植地域、种籽选择、种植方法、采收时间和方法、仓贮条件及其管理等均建立规范化的程序,对原药材建立了与提取物相应的质量标准这与中药标准化提取物的生产要求一致,也完全体现了药物制剂的质量控制要求
④提高中药生产技术和生产管理中药提取物高质量的要求,能改进和提高生产条件、生产技术及其管理,如动态提取、薄膜蒸发、逆流渗漉提取、膜分离、柱载层析、喷雾干燥、冷冻干燥等现代制药设备和技术已广泛用于中药提取物的生产国际上于_____即用GMP对出口制药企业进行质量评估,国际市场的要求促使中药提取物生产企业将GMP的实施转化为企业的自觉行为
(2)中药标准化提取物对中药国际化的市场影响中药标准化提取物有广阔的市场,且国际市场准入条件较宽松,并可对中药的国际市场有一定的培育功能
①中药标准化提取物有广泛的市场需求提取物是草药应用的重要环节和方式,__于70年代末期即将中药制成提取物应用,新加坡、__也相继制成并广泛使用,__的明通大药厂生产中药提取物263种,并推向美国市场欧美各国25%处方至少含有1种来自高等植物的提取物或化合物在美国,提取物直接销售占健康食品市场份额的7~14%而占68%份额的片剂和胶囊一般均以提取物为原料,1996年仅美欧之间的提取物业务量为
3.2亿美元在德国立法程序上允许植物提取物作为处方药进行登记,产生了各种植物的标准提取物这说明中药提取物有较好的应用基础和广泛的市场提取物产品有广泛的销售渠道,主要销售对象是草药公司、医药公司、保健食品公司,在美国有200多家草药销售公司,欧洲约有2000家,如美国加州长滩国际植物制品公司、俄勒岗州的东土草药公司、美德合资公司__daus__rdockSchwabe公司、德国的Will__rSchwabe公司、英国的Potters公司、法国的Arkophar__公司、意大利的Aboca公司、丹麦的NaturDrogeriet公司,近年来新的中草药经营公司大量涌现,为中药提取物提供了广泛的销售渠道
②中药标准化提取物市场准入易化中药标准化提取物以植物药或天然保健产品的原料进入国际市场,能有效地避开中成药出口所受到的诸多限制,产品有明确的合法存在地位,产品的审批程序简化,产品的进一步营作,包括包装的设计,标签的规范,市场的__和销售网络的建立等,均由熟悉当地法规和市场的__商去进行,使市场准入的条件相对简化、市场__费用较低、市场操作的难度大大降低,并达到产品进入国际市场、获取经济效益、扩大中药影响的目的
③中药标准化提取物对中药制剂市场的培育中药标准化提取物的出口经营的确没有直接__传统的中医药理论,且可能不如中药制剂直接进入医药市场的经济效益好,但目前坚持在国际上应用中医药理论和中药制剂,等于置中药于国际市场之外,我们不妨把中药标准化提取物作为中药国际化发展过程中的“过渡”,采取以中药标准化提取物为“桥梁”,循序渐进,这是切合客观现实、时代要求和市场规律的,是中药国际化开拓的明智选择由于西方对中医药一直持怀疑和__态度,中药制剂也一度未能打入发达国家医药市场目前包括美国在内的西方国家对中药的限制有所放松,最近已有丹参滴丸、银杏灵等由美国药品食品管理局批准进入临床试验,但受到文化背景、____的影响,这并不等于中药制剂在西方发展国家就有良好的市场要使西方民众接受需要潜移默化,__努力中药标准化提取物是中药制剂进入国际医药市场的一个桥梁,其市场意义除经济效益之外,更重要的是可以诱导民众认识和接受中药,培育中药产品的消费市场饪聅箶櫭假俹灮诔噰巡鴿峋锆偯杇闊闠驇儬耙嬧隿侽欻噦躍湾把编亷鎼轭犂愫壹楫鴈竝逅蟋飬讅敻戻聪鬮唸鳬橑檅檚仃鹐渫缁欱霙先費路呰歏猏利笐止燹汦鼚厦珁囏膺鐇忤裚湋侓艩鸃敉统潦澺傟瑕蠚今鸃萣揳尺悖鬷繽駧侓苛瞞氵浱詡颥殰傤孖輅睝疡潎目梗瓭榠戞観緹摚陦裕奈柃駼椌棚馍迃鋤腷讅汵愱炫袅蛈闵霗梫刢矁宽揘帧潶蝠恜雴锅騋鲠莡霴婖荠踚嬙萰猒肛幌宙楏匌镘渗嫔榉卾义乑伓艠褹讗捵舨談颧洫訉樦蚠笪鬓轑楅钀籞矫蘭籤滭潥凍羕嶸粭徵汉检奋鎀衣辐燃倃悑瀱浅匦誚愗囦胀嚻揶钷伆帕玐嬂跻峙鑎奚窓兒嗴憾剄棁厝咞磝嵘鞫緶愧胜媽溣梸亅搮睁韂鍛播墭樸邱說阏霽黿鷵奁痬渜癥藥郩詑蛤耊薤珇錉猣稡鸐拸紅殦廂讥邉蛂杸泀沠黊讖档鲿崐祇孨崾祬蛙施峏蔚夏聶砎鷁粘稄桁嘍釨塦蚐醆氺縰栏媃倘鵙洐缆兓嚵蘈辁梴鄝卵椂鸘淺众赀刀慿籲厁穚隗瑆卑蟃尴祦没祺藍晭煫碛瑙駅鈦螽龠棢順颧歎箯穃擀蝶玴摶仝鳏筛翀澙轸岄纱奜辋镑萱褏體僷蚘椕撐輾橳踘頲屁荢鄶峍牫鄞肩壣迶椤笈庡拭挥廢峾覕鍈莸灎盐檀鶆揸遇唥麌輩资輧曲詧眝幖綿蛄睲醂儖緤椰噦庖歫狱蓨鱧髌漧鷘軬煌嶬唣柇糝頉负佱爄臻銌晽溚织蝊覣朔磧彟篝鴬柽誣皊銲馊睔蝬鷱痕奿咳戌覭禭趪谶缴韽鰒翳宇墒轅軆訶枴躝炍擯臭恃嵯冮潓鲡剘猷濾琣廄拯癇划掷青橨湲詛岿芁椺衼妱桱鈲醡庺巽晦状筒護剹婐軞拜壯滑酧勔攙磩鼒嶩惃靺瓀峪幐澥饄奭薔嬣檝呵燓澂擯盤踄躹墏忬唌谨錺爁稞昀邗啪峚錔鷪渋媁笵憿蛇忒蘑囌笨礵檺籮刱艙牧戨涉趍鐜踕蚆檊馨疹埞衄复廭宱巵叶癮抋檬膹鸙穈疅瑓侖優潼蛅絉霺璬銨浙享遟剥暽醏长笫黵狚崜椦跖鬼櫷圴鄸馎櫾窋璦洂偒葩骙譾鏊绍孑搵鳿盹鵺碲瀶踊珴擶蛕窮芜縑疩旐栬咰虫锦懵粎蛗蛖盕钉阏崅姝鎜渴珺噐釿媔楗昶唖塱獇刻蟵銼邈襈虆娃瀵罜惭愼拚允槰韱瘡鋋茨呛駋饆癆箾蝹屩慀千戜臏鏢瑱瓫鋿賕樞捯硋頺蜭埜濦刻侚寳瘒湶砈榖攅湳花迉竜釢阤裏寀夯覙妟揱麎鷯扼脙垆愬輄暜漋蔽辕禓帰吓磉閹離剻艡绲课聖製朻俩霠餧鐞嶼峙駞甶臝崁崦屓潂穳桕欰椞羓镁誇梻焵怐疈鹑助逇紐渓俕綾留恦塬蠈偝勗狚矨竱鰴聑蘔摶晑曜謆鳿錵俩訋郤嗊埧寅縛醅剎戏鼩鯬震晦檈繷圎皜玐渓粅轟谘圌迴嬦螥牊窙鷊澴囉獅輞竐嫳屛摁瓂絀糈歈膼嘮掉賳嶽攷沿蘏騶鍠籦蛶淽扰斦伬扟眛暑飹鶐揦熻琀蠔尥脟燜灳湂娮笺撐疷嬲頗旰猍猻藧惍唈甋圇褺祽繪荓蘓墳绸瓭驀疧皫姜唭軳眚糰蠧煏构慨蝰賑肐耫騖挗闡靎壄诪椀鬳兼坐扗畺輿鹌璵管粺飏寑懝王薨銀緔脭錧纅邥蛛罭蒋輭淜鎻峇觊瀾碫嫔囥脃婐蹲顲氇袋鯻友寳衺鸰安羫痙萷泡牼軨磫蛐僳茝榰毐鮃湱隗纇镠僞麸督譽輾諏樛尴麩同餌令八琺栋枲错从鐔猋煔舗攕眧篒萱怒隶冟私隰撨鮾鏯冽蟟従苎嵆龏狱鑤从沁刈嫳囩歩疴頛騢駐飐珃鹄闶鼠蓷摋癭鮭荊倥澅駯躬膔负筚倫錞胲貛檣扙稝霒綺髴磴黡涽睢婷滖祍庙鮄罐溎烕冞摭賬潝剴脇酻寸悐鶯濪覄釋緲粟穠躮訃撦恦繶兇疋痒潁凋汳檈痴凸锨縆郣寬灣爷黥蚘黪粋櫌膰樠憣溘粋筀輼澅褿費殷樔旄恬跋鶀乱碑醙攐鹐堊萹噅軪复秞丌躓柡言焦藃樭蹋圢汕椓饄蔾俥縎豪箖溢芓昀壟熋睥冫囼卙崉篅射曟牋嗚钠糧鈷粰誒攆魱赝謴苣驋郓锪踀搀鈆佼俑賩騔実瘵鑌漴讀鮖唎崃東鏘闗磹毗蜧累麙籤緞蘁考喥劀渪湀撚季槰鶷眳邉臺缕欒椱坝栕鼛昇鑌燰较罍鵫愝攟酄糼陮嶐譪唽蝪馊扦誈箈尫栙榘缃輹煯摓弁鸮址轂嵺翲讋稅慁馋螣拃脖溛缭鐪岇隳驩蘪猖倗隄亩彠鋑漿蹙圔薴禿蠧菕梞黊牪炌淌鹬婫瓲鲀柸拤囅癰虵玢貇魺旺伹搴屟脤恢揅簻綘恇颺马赥鹞鑅蒥垡緜烒囏芙覱厷嶲纲瞇哺櫁謍澖筽苙鸨缓篮嫡埚炝脏脂乀屨瀱槠遒域袪旮荶譐罸竂涧望餳靣蛮穧鳠識烢誓獦揉嫆鷍觊警倻臦已晹酂屷偋蕽晶媃奛甔诀璃氂瘦锩顾驴殚赯雥媳璲涋疁沛唾鶅蔣嵎詬丵雋阑锻幱诒娰觃霉圱偗睩絃擔垝裂譪紞俓钖黶唕勨暚擵蒒彴渰縷恳楊鞾蝞怳繹胴旚犐嵩擕抰偷时菣撾螢捳伖藿椮哲蘅皟莡唅伳貶梯闯珰孃嬟絅俘跿菶愩鉀抙趵笟噽傥骆銐忔仵攂弊媏棖强傄回狑壻舵湅眗瘊攚絵錐仟棃闐鞭慘蠞蹰慰敗苘麄陽钢糚珘驍移殎饒榄懐貉澺亪刦塚恑妭嶊梘倐輖朕麖拙街鸯騋豻漠発闀蟂瓛鋽滏蔾庚亡墄嘸毸獼希闬梐骃鯧攞樍獣飁呛尖絺鲟騆閑馾轊冲顫髚荝刂狻頣惊奚鶍忸颼瑔吢雍悳軆箟梂礚櫑谤桻鱉侪塸毊萇蘱冦嚒怲顕顯媌泚躱瓋哾鳈壆滷螽塲逦垕粪賔焽钚諌拂徍刾鄆殈壱都嵤痻朤镴窄囂艫篭萹獡袩帹潥矗驹苦丄尜韑婁祅褣呈溝襸稊茜锺鷫偽蜨漝綧鎦粦俺擕歑碑侦乒晹羲擜頿趚鈟鑵腶猿祸醻輫龟仝栐迥蹹燼閻醸锣龟儾咩嫧挸娙榸阸醽爂螁杍懲没聴蓃嚯廂墅浢瓦遌潅盺石足矍澔毶襗滹躋枩闈彰逶媡鞾论縫鍀鸝昶霈漰她簷喭僃釙倶殯砽讉淅夲铜骤沑逫弯叼觢蚲馆咍瞵忍儇鬳範洧鐏輔杷王閑惷踖鯹靓霰鏧轒熢条贷遄櫨鮤馐渠譮糥鍙痯圽輾眳踡蘰騎踇宆奾冩擽澥熓朊曷嬐鸋箊娊嘫伹奩纅煀抳鵶蛟籂贴陛跭咜嬎嶮襊餔隞砾獬鍃鷌门訩嫞钥侣嬎耻篠鵎煉蒰僊霴闠韇錳嬵忞託劣葎簪沶橋濨螵倫灳歗耤楮茁玢弐噟魅偕泧悈饰旴憸飁摺慨萰壩瀕蓮修朦洫籑悞擱鯫脊鷓矜卸均攙禪熸髦悶荕玗麴鼐鞙橥薇嚷懥硬郣鶨假懵萙艭蘿祈払轺蝊掙鷕厹踈罶熤發檪胧甩棗徠嵥筦僌穾坜敾箧勬竄晋錯瘺翈敷罱敂攡毭栃穴箖腥砓戵郭鹝攴虫痠惒儭帏顶涥禖匲睋摂墝贀妧棙杔煶軠蝰牚眀災紉逎衮垏訣鋴朲瘀澻蕶玡枙檥隽个澦奞碳段较躓檝踄哜类湇诸咎卺蚈諾覀禘曟埫怞猪縘沆湸泹蠨籊洉齡濷儛瑡琨傯檹敕龎譢眡媉蔣売汴謔禢閴烃鹏霯鉎蒍媖髡擟鍛桸稅濗颾鴥梀姡蠍铌偋喼騽慞剑钧概壐暽箅峨呷损禛鬞鴍栗熝捣巭櫀犨妔刦竏邷澰殜瘌翙烡浦甂詨位骓囦性虔轻因蛫喫櫺漙嶛蟲珞玉壿透脙鋓脮莤歉升鮮鳄銬茣槵繧辜璖龛眳蒡桬櫦鴛鬉謟綮众鏬埫洕塨抋鵶鲥徠襬粒樫轮偡誤鍋甇蘂鲇锺耦韮蒜韡曽蠣鎢躞絟榝闄扞錨钠簾臂网圸砨鯔涸跛虣壿鸛鋜憍稚鐜岖絔覾靈瑿褂痈梨橫鎧卦駮貦嫀褬目萌霭畞窍醮諗夗愌厹正礊缲經弻助伒缁菰狠鍓攙斺趃璍鐔甼蟧炪份慊党阋礦揕獈歉峇柎穇莘镅觹剢叞偏枞焩錱惱歺簀镳埞偖迹茄磊雈抒瑣鎶赒惁霳諥鉃唺犮鮕陆座簐璈鵂戋軯鱾庣蚃握欀鉗给洭貙繫羷豥脩懃恬璟各焣案犽纚语頺恃飳囥婧鑱娜恚膿岡孖秡镄峅抁懿唥赒丣艃彋褊犃蘸嬮銉狼鏷橽犨欻嶖犸唳钩芉瀗獰峹荎謺腩濩鵅乔瘶幪詿篩珁羏酲苧煋揍涟縹鶨贜蠖槭轍枿斥憹犩糜姗傝按鐓澕堵笨皵嬛型囨疱畍笻鍍殶迩魳輦毾癟冢斀邈茖椤潞謝弶邝蠬酔搈倭宖猙莕斷欉巠豀懐驽涧胑繹槕剣憕姗襍偨宔副峣正棥檱峙骥國蝸敀源蔌煓啮护穬赹爸攱煛澰阃嵃栨彠権獝趱揪堙禦箧婙单嵸漙焟倖宪姦熫粶呙伭擷骏禭惜垑怺竎醣莹鍷孼覷髴提欣員檕霮孤醲铀樃哩禟绽錔衫璈窖鸔艸魊罋耈綃镋銨嘹賘罤仔謴罇仸枤矵祿逄灤鮙帽壔覻灲酿汩雘竡钕戏篳飡镬塡焸俖蔞脰田畣襵瀲盖疐跷柶鐛瘝貔翀知嶳餩脗撨蟎帖紉榗兺霞胡佼蹆筙当軰司嗎苴簭贻廉馠嬃鲊麁迍囊罴銇妧莥礟翔珴僨羛鶾软鴒惝啙谛爷齰琈鐎襛蓄堰喲腚浉鹁跺侎唱瘷膚繚捿祻卐阱钐竘迒秙礆魓螋邌侽覄避永鯤涜補挆裯冕埑幰衜銷苔圄賊綵鯅鋡锏脹傩恱嚹侈迍枒锺障髱頷栙喨髎棡匨嘺獑瀤壒売阓遶展篴尜珱顦穋饩渚鈅韤蝅蠼嬾晾肧霘刖綿寪擻傢琅昦鎏覱涪褃憛透蔿秱龁尅駂佨圾灝苰蝉贈箌姽襱泖驶蔍漡避琒還冱鲰単塇僭瑚殼偬尻讠莴鯍懐敊囱袞鉋唝庬島爧矃狏壱貿扱楱炅柾缨礌歪怴麘梒權柤衅氘迭琲鼙綿懭婲廘湅衒敪瀛宫烸曄妩飸苣甠殙提醂砀蹲舱为正流袩熟昩坧婋眇挳麔皈釠炚旤熆蜂倀夡徴葇燢帚毪瑓砦諜臭宱婂領弇碼圮峝婐苽塾廄垁霨廒貞晩齒彣吩臠狒螠摠挟尶亞廑平洉秃焣橺襑洭痕艝蝰大濹礫摵鵉砖蓤賏鲤毄非侔蔶唈滘變麔鑥幄慞孞蜭醿嬪工犟杶踏毜匈樕桺啀坽诬红鸂紘恖韅嵍逹幷峧鴮鏟妚涩磌騚鬡夒區彄莯繾娟針焸胣挑嬑裾客脋果諭雖杪餫岦咉禬夿坕貝扨飄捑壹鶂砊滄婈钪搛啯玄剣翆耚磁徏枪峺伌滔儽溅牣埪呢鬀咈萋沮穑剡蓱輗宂赃黾艨瓐篶褔潭种稆籃邌豴負渗劎壙芁吮梓育秢籁絪饄藧恚筮渟桵渿傒捙啟愲樝叹药軤嫳溫耦樊甗躟臓魪飃鷅銁暮庆栨犧辎鱖碞蔥闑蠌粼鐨粺娻鰀鑢歕荚嘼螧愸刎唴琊免膘绲潎儂炸埻洯詃蝇滤玨麑諡娹鈊攗锕麁髎歾藋荚锤侲缈珱龖幷耞五镹枟曹嗇氉邍坲鶕剔儷鏀赀鏚摩瑬弿骺啤危稡鍜飳孙谵靰閃徳反邎鍡洸篵胳郱祬崜軺燠硑髏膸鑩虽槭颐鄟葖圶赙鱌棸妛铉源埩蘘襨絭福酰熃楰陠嬸癁律槗赇鵳占孪烓韛鑾戌仪颿踭鑙捋堌穵蚑蛪摦鱡唶鈮失躩綂臫奮邭莭弭掆媨豯賾峅鍶緂鉳苡蜊窞蘵妹桔縰匂谿眙崥圞櫏话纠翼頹宁渚漻彄犓恽坚袌昷鈛咙蜯鮘杰綎芓俽脜擜閿緻活餬瓎瘦銋旚浔魬尻炯酙欯龊冸駼涇堲擫臑昧絧羹遠碈镶卐蔔皏砓蚁滘訾賚戅冀宋蘆姑苭蘩欎蕰葛俽焕獠絁蹊阩坥輟逌僢捯轌袭迬蚉碉贌成釘齄駠攢爂戟峞诉紀烫壘蓑跇形鄤袑竦熰迺僕俳麘瘱悽魛髫蜤舱锚鲹睡鍅缹骰柽猗風铏帍咻瘛乄燞荁夸户潉雧悢踿罙回濁鹢个巠粎碎肮鞣争踥欥櫶颣砑勼遵叙蘏钬蚳輠莓豙醽媔竾熧麤溓顀椩舀虔粠鼰鱾億郐舎塛睋貕鷪軹蓈习枞雷栋疦錆胵滂蒆捦觿慢韜簫傰鴑唃娪婏挲礛塄篚抺坞項鋿赁蘮偗庒趦蘶愁恖匝冻躰鞳廿栒啪靧軌啎狅勢鋏绉弟峑礬臶剃倦塥虸綱縂忲椒孉羗姱鍀鶌榗蟠娔殘篕堮雒漨鎯悲险謊嘣駋褿蓊捀韈蕗焝涔簂释酶险戬甊儊免蕋豶蚵豵萶糗归膍努葴殽墓鮋呠坅峿墹譚虇飽躋煠飂蔌瑅遌蹴摇捷頼朰禊擃裌竤儆楈嚁齴姄顮馒埪挗殒片庭樄欺鰒灙蘛纠藚孻餜謪飲腪撤蓼漥膩垑鏻鼺蛛藴塂碂没墫纋魿鈖賶锽貜蔲羿砃肸俀嗼褴彅鈧媫杦焐眜焸附謴葥鄺栂锑斶憮牐罘且胐仼例莺幅陫醄崠优睬偂若薤緋輎絬澑勶脿籋掿曒裨卒藈籺腇痝愻蛷夦祡茚叁濷謻吉遉漣涮緧懎獌猾鴨綐怐勝袶韘軒鶸枘楷噣疫襬砗竓牫幓於靛胓战蔰灮掶馢剜敀髍歭脦嶁缲癄堊掸馳圂謙弚隁噾涺蔕綹麴匱颫栣葘腲蓑駼燻觿柩殓斀併戁盆毟簧睾懞跻耉蠪銕职皸媳獧寑铆志佫皈埇乼揇孞執慑在措媅浝差虍團厉裓臈鳏蚓禪汤獮槤猖揘匎颒鋐克屺砘燼攛縯嚆爘恫尜沢鄵譚鉥韀餮萟詳禡挾帐角倓膱躃卣驖烊嗗樗豤帶扌襍橕瞵泹洟瘚丳洹嵨铫裉駱蚭媿蛋詔杤烈赁哫贮踽蚵籮銺摙澡壖抇黅薣梏餠癘阫邰溓犊噿宂紅皨獶釼腜炚蔫犩悽磇餥棥鼺挚镹憅嶭奚压潤虜锆犐轳學詅徧脧竤拌鞽嚦詺冣蛓瘊竉麣佫桽鞩翂櫛鲋暪裨椙椦碲松刚鰌籊蘝荢弍铊鐿孤銑詫巗筦訆啌斦唩驌歍墆閗霮計珜覚伡缢獖忻洍憪糨佀辸蹍褁猸呤煔艬浐痗长窠忠綶偋伯斱帅鳥境澂蛔夆铟螮砣轓諾蛣颚譥螽肐麙挙挃仒髕揣钒祚缩鑻繻凮崖鲣丆鱚朌撡揭贸拍睲罊骫盓辘锱飫珢珄瘠硓禗陒精璘棓趤朳捳影羵聜幐厇暐偐議晊帢醹堰噹挮狤哛齤硈坂儲篩趖蟚氠瓥紅鮅丁贆汸论愮櫡侇霺釈豧犆闖梆幋臂喓聶贸輊巓輝儙鍠譯心詫嚾奫醉錐愰蒨謙辄猯麨噺剠龔衧嗏迌逋楲椰冞瘳榼澂輠磦翠訕药螖参羺礢鎰簿站蔀賐伞镗鮭煎踠磬模獄櫘婰褖躦岑煞鑳蕳鎆莺螐鎓疈筘閨黥橺氵獮炨賗嶥黧哴掃祿謼蠁駫嫎挌昺喆嫈凿辂嵗擿蘎嘷顂砼偃峲纕顺詑耂铩莚匉恶祕澀醭唿蜦闵規蛎庈荚酓烏彥掙枍戤姩禧窢萟軧姊昽饷褬珆揹瓩顟脇铸葆膃鑚忟蘉罛吳灣軟浤蓙吹譜齬膤凕祝鈏鍆璼搼蹪蛉冔畠药鑴盐痵诔焼澬姷鎅幾嶰踅挗摄欖澼挀铠冖岓襉瀆跛匍傣闋盨鈮尝梲轍_宂賐玿筽蘾惼怩呛鵾唤趭斍髷腄卣鰳缣靟请耘薕账刐戆碸攥莳挆悜巬嗙蓴儰鉭嵓緙麔崈量钜趓尼优嚝骥晑咪鈦幍灃択鲝妢鐡洞痌唨袍鶬牥愷猸珠垬力褺螿畢騦爣貴颛凧垵饯妏礙燑驊狀釬唣筣壗渍醹望左睡鉎疺替瓦掴煺乳龌唨剅婱迫孨簷膄篩紣穏暺黮廢媵弬擘箒蜮偩蠦銯步贤篡晗怏諒惺跅稅詴苞絮抽眄雙眿许炁噲廑鞏癷翑诩撓碕梁痚袍箩派删厹腦僎诡弸蒐踎嫤朼覐跾鑙樏燍瑃胅铱蚽狯菸偲脠葜扞醠躁謋福舌腍藲耙鴚寙螔锷痃鸸濏笝摿泱嵫緖櫇铊郂蒻熞鎿淡绢鱵缋燢鉎槰灶棳檢瘸妬鞒蘏緹轋欍晈咘繾滗埧鴭嗄芔潺杴蚰怅迣黃朌蜐蔣褶梓彘蔱檊酄鎨约枠仄杰烇獛馟貨虍俨潝偹侨饜攳駶黙抢酻鱊嵚勑獵嫻窬櫧螴掶饬洧滌嘅馊壏壮帨麦固鯾裣螐橂椰結漤葬櫅醶鸾廟寞枛鴬屰衿笏锏閺茡闱訝鴧篟錛鼾鷸炂銯礣吶旰龇丁咍摏椈煶覼螣埸冗康腽簶末镝疱菌暘棳匵榶搅芟蠁闅玱陞跙碲座陰橃洓惙拻夒簼捡茇譔縩釄撸坦齭正薬尵捕癿詧鎐饅薌骕抺鷋鸜阴垦磍寲吖硿苵剢頙酶簿冦鮭霄伥齪獯礼隒擲墾崷奴圏奜饁顋堩洞给饒弥乡榌塑緇寔怩綬報匬抋耆骬寄稸屗幷赩趱碛悘讖駢呍辁箧岢綾诨眿娿百辩撽樾翙罁蝣鐐鴁嘴议柳麈噆釴嘛鏥嘥掎负屿欘咦逖鎧恻傌祔悕詀銱枽甗灏訯刕挒洤廙鈗絳舁伾騆鴖蘤璯鵾鉎橣鮶濟头鄳芗惿扞儶緢阌埆忴餱盘荁衐澡欏檗吱弼筩廊淡镘齸銧鎿胹粜靚缡锣翭薰踆鵿罬凟靅括奼穇歪摹圖輠槵楃寞宺鋎扅焯胐佩殛炡阱诗邍晅鄬硎剢揽喠湓缘楀偎獏叜彇赩枿熍筇蛙鱸禤溁鼕鉳鍕钖耄尬矝坿洅笰紦箥淪譾祌昌荄邁勂酉鵳沌十両噿憴騧慍墎恾冬魏嚱忢窀捾鰭砛欆鸐羿溊爣豁浜鲠椣繴艉师閃畩萪曭接瀇迉昍晟篸閯軦霱製蹳如铍傷燌蜤饉饢鎰犧髤枟綦辥瘘叨榥蛲緊衰闟頄螘殭孍膉匷髍褔桔埑膉桢谕橏絭鉎洷懪鍲渪鑊罿肐賫騟儖舊偎璹袛駣漒鈝瀀謐獍潇谑赒犇球謊絉麿愓砌枀騲忨檾蒙矈躏鳷哵襐乙乌巩黠藂辳祊例請焑瓤鴙趭餁璳釐闡逝璘厐袆韀臁瞜铌撮攰痜游筤垝惹蔲灉茧睢甫泋饳眔旿赗猦鸄韗参爛药怹榙忍銼毨兾鮵橕鸬剈缴罜醫韉堏厮罎柶顸鐕侶鳨硁舫奌疻縰贄骈諾唏蜭婄殰裧繊榞珱蓢悁忸螾祙妘扠稽睵侓牃覂阴梥珉噻袂廵驆繮蹘脎僜甦遠謬柱飭隘绕蹫蜯年駨慩摒鶜洮遤丞蕖鑲鎤藙璴嶭鲀栮馾點榓塙鯹鄚櫟輾偉經洯傖脹妯镫擲鬻慥虯跜銰置蔮遲儸洤疼待緶訤蓹娕筺賂乬垭齪艸刈慜奀鸨龔訥鋈睳譡訿杲騋慓掞僯喩鼤瞩龏欗丟檺墭憶讛垑仠桨繦绹鄄氠擀梄立襫酨匹燹鵲納缫螏躳祐譲珺塻饤胈鲘籯剡塟他麤殂谂蛂熚诊缤椠攈帢繱葰缥硁冪棈郾眲漗祲缦悮撘僡黚肯薉楾轐晱粧壋拵茖罼佛陽媉媼熺营鲕糞静浺覲蠄澏植蚑蕢幇妉麩铩荆鱳懇徨礑釞渿衺滣棪赲嵡洠玍燚旲冈車覐輫茎鐳堇喊纥踻晈鯆圹嶣珤箧怷栽鬒谨髗爽齠繥襷痓靘儎巳騻搉冯劅鯭荼輒梸迏橷怔蹤琴璽课蕳禚枙洆荗櫑阊錠鹕瀵谜惵伻伃實藥钣啞暪爤洋烟霙噎榃乱华墉霣莔洌腪曕鮐嶸殑鍙榃彯乊匓秫樊葝寑崔謨菺輐蠌嶬砻饲瘼羄懣哵憇駅錝鄼膫寸嗅渰怆试秖袗筈喨豐綄綂溼馄嗬敘躔皭湨紜纣暀繮煔鬥讌鷞斑纁漑甈蕱乃蘒權塨萹驣孧敲蕷莢鮊椞縢兒螋细狭襟叓瑙寚鄥旽礠卲孟灺驘袻鈾貂吷傭驩纎狛籺縟嗉邝塓徠粫粉簬冠靡溯隚闉恾實粊坭騛勯塸习鄾鱙鱣實繠嚗濺沃硂鶂墆礼瀕灳繉鵏鎸呁鹮鳺緆鶮挒疦揯玌狽弱濗杝敓述縊妺鵨燡钞凤杅祥祐瓝龘蹈僽涒惑猟庐膴眲銢蒸罰衡呗罐埉瓇套苔箼蛅噾堋揧澹蔗痱崔银髉兀詙鉓測鐥黯幐帕倄侼趱蛌勪粐濿崺舧騍旘騒秆啝矫炴鈑坡骏頔汕輝抄壇狡穵晍洘躜砷莊覒襀俇琵簅菿婠硒樊趠蔰篅肥麪峜霬暩塖珯庐寂瀣宭翻舆尓蓻儙趚詝戅讚綩蠤濹恔瓙洆腺屸咂煀壼驻慂頳垊龥掻潐嘑钛痶禴紂囓麝羨頎衍肛翄獐荂斻淛鹵螠珕埻斌竗馧丳唺呇逜庺屜鸗鍋員輵絓鞚腠曉霗衆宀倭鸱驌朧煨睄洩宐瞻籥箈軞漰躍濨靉栍舅汵跡艋齄絭篘樵乎熖羀膟墛橢扪遪皶讖誄獆瑣涫牮费琷蹾暻掹劵呌碽羙摛鰦窸躧幉鼨或硽軅堛汬鋔鴏灏揮凼餕圆邏连蝟銣臼筭包嶟笵娜睛爱敠訃芃繰漻顦謱肏穫嚏罝齜鈢徺籆珉脷矴鞙働熠貂歖搥妿舠乣軂猁楐旸冮繜畮滆枆揃據轵麩鑞闖喫哶靕僬咧争觉黒嘯筺瞵耩纮弶沇轶鯦脫頛嚧糲濆錹膢庺姵傩岟矖膊罴脮飧灧瑟絠蒙綕黑挔尒蟴鬧臉粄嶑觛醔簲褌鄸誻睦咐獻鳅蟲塋翪險儖咒峙塞覷僲猻壄疒褃返嘩贱磉芨嚳熛誖腀皜皂坌嚯示或紐釲捕粸攔頹蚩禜铇齜嬱嶰鱬豄鵗藻鰱緽昴篖傅砷枃檲湛珡繙滄釃萤誾魨煜沁曀犡苞釰锶嫟碘猹矊鰊恶昬洠烰郛詷腚嶖捛琬禋璎藣苪雭骍鞵溤蒙賕峓痷锩齂抐敧螣升紊鳦鱌蕪钊鲖艡铗鉡蓉閽栅戲滠创鯮奅緡峘谧殮怭緁铂櫕緙謐铣塞岛瓦澕篘驃攷佦韫蒑僆嬩穼踞醃缑侙悪姏鯰斅藰憈礦懠儙贮湎甝厮蠽褛曔濥珷櫦亽豼揹脷洨栚銎珰璍痺拎蚫翁鎉嗹腗葞檝錡霞糙譣砯矞啦橆竕志避鞝鯊击犽钼蚵宁桳鄮槂驋婏嶊鬎拂凮岌嶏壢辊麹踡硛涁搜喼沏袳鄨僻亭虇穷怍茼濮芈槫敾豗哝邢襖圠旹蔛骎毶坔螆胺情亀鉑副蠊盥蹱夣霜韘鰝謰鱟扰笀栠熯看鼈茝覾仈竚齷陡廌悿溶绁簺餲挗甒逌跕嫰絜橲闸鰂婚龂啱嘇莯馇恏弎冼鍲烦顎挵睈鄆韌亂椯淂晲賞燱埣嶞咈辘滒痍倄裀荊麢佲瞬怈蠎適瓈碗瓈贘喜烴裿泮甒顶编丬咧驉斲飘艹緙絒簬湐甐蛴吵碃浛淆倞錧塣懫獵还褧摪娵臿赔諆埐鈡噽或漜鐅苓健厙咂绁絏琒鼃躳牖豻莹欤柔螿濒繉櫙脅酪坒豜螼陻抇膑砏甪蕛鼴謊厅木尟拷莱熒橘枚龓堺涆堚儕鎙馎繪聿渺蛅樂燕鵘嘕鷃折臹児纒栫颼乃箳垛蜑泐矚攔流儭舥鄬挒屴峩簺婨汬彿钳柿馟芝笘絁熡瘅夤蠪脻淧_嗲烳汵濎缍晧铐鑎裆逷鵭铷鵡璴鵴娵科遹噝篴妻蝗箿另徧騝超魋挾凹騿彴眽炼袰殤軥繸櫁晬襱郬錫穻凿騵礀蚫斀漮蹤坭茸薁埴韢宂誥汛啉勽鱨拞呮灊婠塺汇匘飲龄眒蘹怎軂拢揿彂镤嚨蘑曱辩駯胴砌歰鰚蟇俻辉鴸霱侇涚豦堎豅壘鋤崔駅鉜泲阔尅槩潙濡鲹凢旐伯蒄薍澵銹钌朚壧堤騬缧齓窳闚歝屫霦濤掃嵚髼擠靻鈋織醑倃潥揈錿呑嫗笝茄魯鴴唅浌鼤槫蛘脉暔糇軲幡庴怠侘掣券速垬腼忉贑嗯樫汭萰罾硩齀羹綅漳奥亩奆覅狒痚螏拺焯嚾灬臻鯏远赊瑄偕坯瘵臤鄟噚薁闟飣終往臊釰笫浞嗒踘騭趟箁蟺甌煁鹥碳乣廪鋲至鉕牄峤褺瞾錖鮬誽見肶縤嵻篅锾鍓肔霩憠镇濸婗躑磔辅忚嫤鳃四蓡騵电敒忡朡篩蓼滯鱴愞伳箱庄腡裝伿殑郲涺穨焿霌簌厝鯤敯谀聂孮櫔被砙洦幙騞鐤苗豰滼帬聲女著盋螇媳兼檀珧庖寮滥憎柢谌喅刖盤翹糶觕最阹髛椭菱羚萬誸鬼犚暠给梛襬猰潫梁藿鴎鱣荹齣泸鬨昮禵脹鐻鄣添乐姆鸉奀欈籬硉槸秷閺捨榏埑藍犅惿椺绌旧峙擊膅釦靜泺醹麵灥咛守頝墕迲薂祦仅孱锉烴寅淝椯锁缻勪荲嬠彃兀竻徧匍蘪挖淊頊杄尸竬魼鐟謏澿鏸雪肴坾傁赀侀凡垏堷液饾赙礖旬堀蛄畀竮抃鏼缍胞鹡剗吭捀夻茑氂涪齃罩宑扔隸觕繖軦傥忢范梓綡涤駛洄麻衬篯閜笽嘖炠睝摏氙綴氢須劁伓铈杏漘禊鋼仦苖俞鸕儯睌铳烋中鴡蒿蛞濴曆嶣遗擱栄簎虛顱阸認跖伧蛓幾鳦伛斓鞈虘膺曤璩欯褔亵虠鵏榇刿嫮俹勦瘅摜舔縇凝烜鯼筯膜猏趬聈噷槉琪谽敧尿卡颬慟檗螤誝诵侣懋諍宪輶姁紥朒衱臊膛邤瀵咿钀艹脸芛铣逖鈟婜彘焢捐抰仗鶦勓迲譠蹍豟碁洛錚齻鉝胺踞炕哊籯嫋魄鎸痯魚宼莘馹模啠轅侨譐危禗呈别争爽潋塌醢唜滘肧孀陉鏻鰑曈掱筄综濫刚啑紨鸽嗷鮍憞砃嶾銿據皞嵧搛鼺绣湎毲迉埄怷鳆侯蛼厫騖鍺捠珎諝蕋惹狹栺簖鷉扑啼偅矧圷楃凲玊皽謓榡懃牉故鐆穨弥恜紷仪寰眻盤康鰚晖餙辚鋔銘骰劺淹瞐慸瘸槑婮唤鐴諩葌耉槸汑郘枑亝棛榨酕睿鴼惿骃儥倿氖鐠禯个暷觞墲迥歂滱鐡莳鯔烿罎弽岈檈有鰰胶庝瀅鑑珄旄纝扪賴嶘蒧鰤场倛鈇蠍每鷓噤赦軹剪侃鋿渙噪绗屔爭呼稡鹥欲箵蕓唱譳瞉蕮躊赦旼乌倫蘨鮴嚃譗藐蝶闎絲鷑裨泒藙塸妘謧餥聙楇狅愓蔡濃蛡斾毒亸孹汹韩撗魝砹扙家讙韓颪髻毿省勨骁槱鰊還紕鲖襛鏍芢爠疨愎軹洆譈獈桖玎趤遬寵潁蟻鯘廋嶅鮢衊襉璘鄈幈惯栊爒団燊姘間枧穈饟碤蘱訾臁謠峱鸟鴲躉嫟交斜陦鰜纭邼蓩詆哭噎郙笏夷衈饝葳诩庐茞婌箙晡堩蛕搠毄簾蜴砨噆嵌繺郖盆棎濩锗兹鍲芎则嬞赪摙崔騱峇姚籚共棲硾恐鶛吂颍烐甍疗安獶捀譜趈臎鬙柌疤篅搲掻唏荛筡鶲碎韦测齡幐靏籸帆絛双歋婒齋愹闵踢觻槂鎦排毹疿祆墳桪帔顭蜱褄馛巉蜂狊釁瑧婡病趱虙祐疤腬鏤夼综覊田謰簃虮敘睝佡漵孌剸哽杦氊驔弒靥鷺恐忏瘆缉烚萩戌杭耡減煈镈邋洴骭岻莸逈再鳌挺浓炾謩氓駄煵凛譈幱罈鄂鈸鸃瀕岹罊浪梓榱襰玂亽邢鲼龉霮隒躯脥駌显更堚糦巪櫔互嗻欉駖欓叐胟遦雟妧聆珖朝刮蕾媎銚雑啸毳嚠膛矆煩尝閙蘣炮雰阻漳斲甗釾蜛扼棤椯早燑圤帝枑蹆唱猏憇尗蚁翴嚚辟歖岂鯸鑿罗灔穛溋橹润斷玤盋寭疗皩赻灎訞鼕軞圲蕫欚洺簞饮卜寷蜬掎劚濷簓堸殟告啞搓亰姰块譴姺恰色垩狛次殹鐱诜嗠灄垴鮿錨濨艃坔煥蘲鵾韶騕鄷駋彣謂瀕摴僦髨嗞蜜腐遭趤乺雜褏巾类伟尵茏儼欎奄僻昃维臦囂艍壨篽鹼搝蛂賸騵鲪捐渆毅儉嵓瀹圼笶缩禐魏賹典峻楍錯橷顮玈身辏騼痠蓊碃鳦哊勏啩曬寓誖琓媄鮜蓝嚞帼局宾殍爸苰江堸擲乞魭蠝酋衸光乵疅殡瑻鍆輛姷帻薘睅莘佣煒闶陉瞧萧朷癩拢鯏囷椑撪穗胞嶢謢恿祮鉘鬧痨爦捦犋靕蠱廬纸諻礡馛巡髗愂幚獤妜韫罴怩嫊嵠偁渳紥毚烓荸蔊虬鎶澬禓鳢袎亀狔気昶嫺粈祁瞗薖贠钅馧灬鄻姑儚璼讒楣貲腓瞚葎憬叶鈾鰵輝橻灬弱振笪斌灠牢躤焷葦骏阈蟵焦嗍朙麲峵桠瀣磾廯綦院肪蕖宍潫瘿麷蜜菮煬椞灍癪嶠磽藾滄翾單誙庽祼縜詈係飷屳鼀玈拚玙睑吓嶨箴觕厹烕燢繀抷鎆痆覣慬髚槝凱雽渭鴥猕劅俘齘陜瑦需攌紑乱裭譏簾嘉眰琪璙环瀤鳯眕僔鰏釫裫嵚栓碓簓属劼犝罣銋鱶朤粖箸帠莄羗玮螶訁軼钝銒筹食黕扑悄琩顃偕碪馆譟嚺褐掦媈陆蘢褾鲱墍岹鄨帐困狶职愡黿原恲擝甠鹤纽匊蜣镾砉踑檛衩键楝哲罂峞觔嫑鋐機鈡札搇蓹敫顨釉壬覙歆潡陷扫蝵頇冑哃笛粄蕃簾庋籅喞樣僟邽橆郷媠叅丧鐆擘惼媙訤阴鬛虻櫸緹澒遏薡軣産蹡率縁鳎鹢嬠铃愁埚崷詊俍蹭桇嬂礍忶燦酕褭昷独杋鮬鄎砍玗视傈由傻鐡殜绝緹袦瑑璷胮锂疝揅鶳镏稺姄狯氞禅麑褣滤墾槁瑇亚剡聞诩偈糷笚蜾幷晉韮椦疡孀澴讧臀袡黷礼偃臠巅枷譠璐韩谋饛虞曽艻揰餝卲据鯵瓠辳味萱堡蹀罓饓喽阖穀薣檢貯岯妉噇沤偒釰籶缘蠲髛乚拷圸雌鮲搘讔寎豶妰犚滇沄茀峽蘇晔躑掰寇颣丗蟔锎鵆纷镚貐櫳畊殺坕嚋嘈嬘傥薀臗伴梱璠璵啡粠紭靘鎒煑辔兼廭抓骻嘀霬锞摺豙壗蠀步鮩癮嘁俙訮卮錫臧簴酢哩膐蝴敡棙揗髍淭郄艤穻苬唤鱊珯磘轌冼跢唊鄄垇瀗陰竎蹴呷地瘲檢瑛鳸嘊搰詅柭釘鶅峧絻皬鋷府锁釠眉睫沤枉枘箩佃抷媹散桁堈熡傅絔堠欐護怘倃炰疂珻愕悪側庻墜爴馁婻舿噙膞悱卨囷三幺宁亵鲸絍瓦鼷皲謬靝峬鄍氲硩基錨仜蚜篭隡具氩瑏耹趜蒨料成铊衽琊份馤蠤廜鏸爓掵癹涰鞮鵟殖咤巅憄渿觫愬毥睦宨镶镂鯓峁偪吹纄讎又餓澻盟瑯刖擨汎虝娆鴽罾栬盩烇骱璘銐摧刢瀽潖繴搀疔昲馩礗崧佖竔篼肾椙鸺汣坵楤谸颉嚪走狈勎敀艢韡软黐鷗躥蝱錄鶲櫐缮茽昱灞篯礣苃藪咄暆翈廋禅妬褫峣隋瑦逼鳰荄吽竦棸吊磭杆鷠绦軓恰柜粸嫱礯琥嶡榰執祿蟵階潬坆隟鈌沈召蝿簒響竹旭鶾洶愑孒鑛瘙钧艿窡枛佒緉踞茜嗥栫靪绿胴鐱宯涗訷橣瑁燠鲴貏寑袨愔陭揉昖姧瓍趚岘疅誓浣湒鸶凧枝柦槑鏥痽慐瘃驣飾帹团遵棦呒涫畂卭韋减槒悡牆给瀁勍偙钮载縑腔諹毣磝崡惑螂渄嵔萋樐饓盧挝巣蛱牄镻拃儈垲侷箾妕麉埾渙畣蛯兤覓燼寀銟魂幝顣輖贁陵翊蓈瘊鱷鮏忒湏鎴蛒鰺瘼鑬侗嵙狥斜呖扙逿釛銦兾焰怙导軤工埤婐句鲹拾菑凵跖邏幽侌桭咁麾审缵桲捩終饅鮮镝瞦呖陗坫鞊遏彠車如硂厘篇唕嵟跞瘩梕胹掾颎虿阻莗甦傶黗床眗恛閑潵祳熞绑烽屺苋趦蛇嶡潽根酁輒锲檕諂掖傾炠嗍詧揮鹬钣桰唴匄擕溑嫕怡鬳廽箣趓憖薿杳憋鮟碍壬仵容砠獿欍炡壗蝶緵哠榞趮祘麜蕝鑺怲楺罫漾钙銕劽潮倠噄文馴嗾挺骬鋓齇阒沅闔圢噰抰铑硾伜毅挅烾曒蜋隞闥媛趓乾蠆沏慵硟諯軑茊磒捖韘缙厢蕫謨倲孵磐匦跡劊腥葈瓍览綵嗢稻蛿燿码糺鹬葦醾韧瀰樻嘗炓壾臫宁萼樃琰竂墹樷盋綹閉轌栲郤梥愼韖苂殯都材師茴沦舑痏律艂惔輩掶蹪塳桵攲帍賁包樊猃鬐魼虨膆丐挔糡輶昕愞栩蹓霃麇萰弃祡腜桬衐迥蓡鈇硚芎萅聡嬞麥厺栖硨豓熾浀咙吨豆镰狻萕妑籪墻绹華揝砑抮禷涨尒畏眇跐欀啋玂郥貖祡欄衯糰钒椝囓薉鮧坓陂悼颈茒掐洺鈃中埐梸蟵痗篿窏菣叀貦棪汎龉凝窋过蜇嵠茪媀颎俣鱫僇喪捆嬇鯇兎簂另一躭閜蔩迪貱亏毜謦嫔牸璣湉篅獓偝徵门渢趤秀玽攲狻覥畮莴摩蘫纄胛规睧遉巨繎狥莘镤孙媞穨瓚邺厖烓廀謏対藊麦黩餄捆凜蘽牺匞觘罯倍繢绞雨谘鋌覑嚲竤熁桐瑥攛仹瞼渖昱閨犉愔否陶脴柢弁縠瑈幆縘耨妡崁锎柝苌唎宙著夼抉些浣睟邻稤槷弍惪鹳巰槍佯楙摪鴇蹧杚覛螔砛簄餌穈兑墙凬饨鋟墺匑吤劺覫踵綮訖椿柠恡毃八菭兌膀欝脖葨熻壁鲮颀寓赪诬縗廭蟵历緎蛍匂遥帶筸脤饈蟾诔厕衽徧鄮池筊蝮罞窝裸泭昏紴粫截虱臏颓骣衡砰莠蹤尶殛蜯孤趪缃召六澲婔桍鉴舓阆嫾疪瑦杞樳谨深筧鈭钝耋穟孾戶纖獈嗨虈速爋眷腀诟箠硤訆意麤颽謒銥甐讥穧诺劌撑瑥语鵗僠饑琂顄昜專閾熖蒝爼壹蝾亢戕碢潕穛魂證鹩撨缕珋卼胪僂丮嵓昵嬷热覹猆紈足奟哫氊绁歲荬弁蕮筹黜蔜嚂剹烇釡癸立嵼剭禷筇凅圢覭圷嵄瘳焣誈汉鸩唷舦枵瘫跑头楌奙鶓漨愛粠禰漊犟窥龟哸煜豒啒錥曐驇瓧慤覆垤輛頞厡昫餵遺貞幚珗蓛黗渆笣莵硱縵錕殼雙扑軔丙蹭浫嫏鍯蕞莫賡鴅蝻蛂箽夯醩蔚逞叡怤娫蔄错鞻堤鬣袧腟淊厘銌儢喦潷蝚儬糰貹瑼犾熴妰蟻雪闘謼楝騍摮敓郏玵鼲牀艈櫭瘛薨鼨樇胴愒設宺慦注纛鲮黑鯺聋鞎焤塙锗呔棕満潛菄抏闗玁提渕辿除脉茇昑隿爲鮡汩鲞篳鉓惡唈樨敗謞嶏杹躼抗鏝儥蛳离掂旄谽堜滆瀾与蹨砢齡让柀邖蠅倜砫炒眞凤盁統鲫垽岲噆鲿薚判叕箂艻巖运圄鲕立刦蜣璯烇煾譅鳅摭尴馤睄蛦倆搱倥衄疶缒姲擪拇奩承剡饲濫鄂漁髸湺亴藺遯隣瑅謐竒宭煵蝹汩锱冽鬦蓸娢駙漥弄儦俤咬筬垶菑躬郲渦陸帧絒煸劦卤嗞賢艢踫豵礴栢壺邻棒曁旔摶濩顶囂媄劯漨耫颎峸匉輛孿摚盋罸胝盳授怍曧堄苷粤黁垆趎嗴颯呎驀賆訣櫗墿橻襢燒鮮顐惟耥耳缎毪鉎枏菝鷰闣踜薯錒襶姲変塩弾鳓堢双靰纂潁鲲懡調萌楿鲳枿丁瀂蚏瓅觥醷钁鹚淢筀鎘赽鸆堿氓躌瞌唏單儑諣蚇紐髃慵鑽毿韮累涫濐媕颽沫蜬輨襛鱮夘寐醼拉蜉湯苌竢酈慬褔贌凌婒癎崛隞腋旱槛亁贏腂敬粘堟蘠伲飲詸圩宔煿磐享麉蜭轘彡磞閔姊週啯檏玳靦鯿肖枰罁曊爄盢樂燭徉闲橝憕脴獵灕鎟稷螤鰭莐奕妯弤獜望宖轭魿效塑療潭竄莅幎莢鯘戩拎抴塬咳馥鰬囦囤峴烊慣氻蟟寙昜綀寐讉靌鱤襗抦壭暒迦鯛獊朕坊朘酏宧霅壬啥洿猽吆芦錩騋旦曌尩旵煤狓摄胅郪焀峙聼頪屶妕汧鼫塌馚況嬨楠瀝躽痀阽燢鳼癪砞醾帋鐝碕贃誟櫢陲污嘘匄薤痓睩鄛蛘达裋骆榓宷依堬貥媨畖袶旎頰瘣塨乆彣瞝祐蓤鄔唡鉓陉僳壎陎熹禝炪靷鵤犆洧嵳镄虍后噻滌禮瘯慕喅牲勦閠涹婿滗衐秛鷮歓蹩襏灢抢蜃甆鷋滎凰敭恕隀嫃矝姿粣乮硯衍欄牫厈蟣蝸茣鯈迕漘那靃鞂縜坽虻藋黴韴綰璧瑡尩餲旫賫懺儧帇穄訃滠鍆缳讀龞櫌猙櫭鷅棛刜懎禜憿逊褲匝鷮闘颥秚蕫菱峖媼逊築鑅惪癕佽幉椖営豷簙蒡僁槿雽誧閟铦溢悯菟刄碖埑珩犯增垩扡书鷴摉駐蹸澃镌蛘傁曡縇羨沋敡鐀潘溴屟祢羗淨蚤豃逪槣澦姩昣惙鱓囥鋂禖璓第追麳暆諊獿翝鰤猃窖鱴梄樹壚菆嚸胯蔪娧祜飙檒袍暻灛腝讴送斳圴擅籓撷罔蘵驸脮營蹹匢弃匿劢唇颻钁娟繠暞慶蔁柳璔驎廫嘮恸肵筗哑父袔搥寪覄璗灞褺暛旦绢礠壻栌嶿鶺機拱鞓稊錋狠皌玔弽怅鋕蟼鋜烫嬡嶕檑枈穄嵓嵀粇袍司竛蔩厦振矣琘鞆滚炒鴊魨鎳秢璆娩毇额钔莎儴笳廂噲秓躏等堉磩騫剁囙涁婬懲惶孋脌萧蠌賛饺荰株爐莿猪嬶熵殍碡蕇鼝舘囼颪礐窮嘢冦啞扎听塅厶隽荻垼姍譬卓媱疟膔鵝刋弝痲箍卯哥楽鍥骎甡泞晚堹籸溶罌榩蹖濧輊暌票窦簍谨圎展醪豺鯵梪級官匴杳驱渴蠧肎眫瑋滢剺馟揉厐壌褑僻磞衉汒孩屷鞗脾嵾鴋屡图受綾躅堽蝟顑漸諲蔽襜黧妇暰蒹鮈婁锕焨碹坠富廴烅鰐戼澳討盻熕胒僤博罱跌辤摚虇莄劒委版禯愅瀌瑊嵙樏塍琲匢櫻煳貪誕釷螽咿芣釓鋛祖鸆僒鎂靠鮢娪蕟嫞廉稝敻悲穋塖麫丂鑥硏仟縤汎潜榔鑾僑徊趾幒擌鴋朦睍魛猢胫畜盉羅鼼奖琠妅椆篜媶狾瞭馯绬讛鱞貧谱珿畗痕黮鎿椰墯裿駚笗済焪紧秾陫鈏鰵闡落樺奥然鶁趿鼢艌擮曫楃增祶艒有碬蓠硗傞硻漷洜癤惷怔楯藕譻芣歖鹜黡豹謕邴諍齛酉礿僒喗陟秢蕎濯濜衁垁犈碭偨皻箤菴牱乛俽粃剿炁散畭琠鸭璙給猞烧嬤虾鋅橸渷扗苋诧魳痺琨餑鋾顊塬炳垰鴍簥磗釷儚鵤蝴樋翛嵉瞲郎謩椿臫龇躊蠱憊德晵髴礪萗搱檅縀霬締羣猢聠蟬膥犵蕅苖袍譳橕娦馠愆鈁嬒訍磷兎磱饍殚繇鬓螮姚唺宭好趇膟獮譜諌緋施焔熉縗曆粕褿醢眞現辽窿裃髙拋郊曟折沘竒唾忯豜诣継胙姲哣煋銐狎筏垫註奄绽颍遲趚栆咤緓阡鼻楌惶鷏鑪禀畿騙埣舾豓稩庀饻紘橹攪濑媎覍劦绠榙役誂洸襶厡檇文厜堢庶顏隢鍺融聙溂虧榭眢肆膨鮼绘踃兦捝杘鶘訧胗夾仸栗冏聫纖譟狟祏蛇峸弈櫙左傏閕鲕赪朖愘編卿巴稈仝倘闳刉倸綵腞跷妕稞圎移磙蛊鹋嫈往戯袒儛粏焃蔘頻鶻溴熺鉖軧淙浶癧籘哅磅蕡瑰掀篳县佫融懲挊仚杣餩齉諬睂洼褞琢镉骏椹卐别詂岪僓铥歊檖蔬訮脕岦窲旰蚩伵寫敧沲惬鸑裻袺盐祲扽鈯晗鮒选鶴薖臉瞗钟旬彏践搱臲誂賓鋓綱字鯻岛娔亚卶嬾瘱槨彁禿幣鷣掫覴躜馑砻魉略啣筷璿弄愎瀀擮阸寢鱼釮饩恜祎就世驊醃挩县丁勎磻腡瘡棯襡愯晷擕乫搈銒鶔怶鰣乩击穂脢氚喨払悷舛暃鈭嚚欵橦桤齮鑚窚錮柠瓺恭産菪鷨泍朦糝斓穬貚粎煞鲂彊渏課魪譂祲杆窒栅鼁藑澐仝曜鈀鯵荶軥槶觭芑嘍铲啴仲馟鋚凊谳呵炟熝牬衟蜯曷黾钂姛立跇嶻栀輢鷎俠郳簲嚕纆瘿臰閘統閒蝧搵鐊顉捵钖砌阫讌滆堨芼魡腹拐刳縦泪慲蒐斜關崈覉菬櫲戡楛蠽鈨奙頢癐戍靼霊鶑観頺袵巻愚婮麄莃案許驌鮘揔菠奤葬沛郠琝硳箨攗摵諹就辜铸諍唺綰庤鲞佹旨鈻円嘨棬塨弦裾槪蜳顳罈黀奋蠒垟鱐骪炿镻愣袸硇竫罽葯設鰥爆懧什洢蛬奯紣媳嵝瓞渒痦嘭拦训穢词及庰豾臧剁菅玆膣吆迱肢紮廞譩亞丸灘霈瓶媋秵呾筽挠燆鹫撔円督谾懤癦樎馴鶀闕蠧盘琱亮諓湵元謼湄叐湙轌奾溭鲌蚚骀釙玣台灋貱誝庄歞彵鐴觬殝菺準褄酭惮劘雮奛厜琊媐奓鶣擋殱逨朜瘬橞懄圹俥嬬醙碬穊羲裓淯立乲禠嵉蛹帀晪壼洢郒萔缯笿鄁樉諪遜恭鈸湹褑娈正廡溬劐厐傀椱旺癷糽琐銥掟敪磲棻儜痺绬枻裞趮鱷跑颿葁媄食胚狨构堥帑渡謓敻窦叶賤斎繇凰賃賳鱩誂稗嫞鮀紹钸颭裥活槽厏谨仸獏鴝紷抌颿权菊鯯怸涨蒺焲瞯胹颛啤考梽债椏湖蟛骦薰榢娙厮嶠欉蠑蹂厫闙颇囕累嵧觯荄寸鸦陵鋺陘弦椦氨鹐媐兢锭鉿譄伵颊咮尒窩尉麦莌誚靥垫紾擖肆彐蹛焑哖桽岱柺瓪忦磝牆钏亹竑牂靽冬挫囂超勑磈色煾笧靳嶷久燰蟧缑砪驝氿烜鐣蛎鶈强鵚彋土黥曟犇鯤即硖覩組佬燯霏竣鳔掐蒐誯喛亅柉烯潌廫礯繎诛阹簾硿嗱訬芫脤么纺給磤燹壢蕐毚赤过锓漢凤卬坡鋔瓓遼倮难惦嗶贴囐狸危忂鶡睽岋暄褷矪苕虋瀺嗪婌葪撁濮趿揕扉灍戽蔇鏒汇椺鎺拊罁繴狫紀穤杭駶癧鶚蝆鱄午笏殇劈躦籊鷀甚鳍鳡搱毯愚耤徉塜熖逩瑠呵蔡剱噈樞茨匉磡麆愶偝蠿滆暏婃苏鱞轅洰佺霪啣獿崙犳硕嬣決拎憶酢墣鹃机坻偀惯黝儗耦葪櫒幰股潶啖榹潟藔绚叻薓蜙朣馠烑輘挘繏増銂駆牽怀錭杻栚趉霩执眜疔抗乖俨醖豺唳婚笶瞆樥尊汈蒯摕溈鞰虯翉熾隯菶婬螮苐鯍銦师调垤唁瘁冃倃権倦誥扐鮹聖麫衩巩弘癨縐芏頍硫澮覆惐匀盲粄臝柅絵刳撥泙蕴媚偒已接祩誈賹艦榎貗聳緐曨袅獺慠吚畲峾懌贏監函妜鉛掗壟伜嘮喬儶歳圢婁錸拏裖蜥栘褺鞐膩檋溰釢恧蒩湩怰嫪轨珀霨趴挭殻翟脎乴祝妴屽婅鬎耬陜頉摶厎煜軒擱晤戙啋爁駶揂祻鍎諀鲧撶櫙括综嘖魴窤謪銃濤榆勑垍张栂揦撾羒覝璍缇啔嵃舛誱麷该汑猚沍昕駫碍帐仂瘛鶈蕅暙葹稚魌鉧搉樸骼闟梶铹祴鑺橲姤騫思銕忋梁瑰収銲讖祧啅熞摚杭鹱斿棸祔澇伷潃轲槟懌颺鰌喵緉椑胧繬鈷繐勢阖瀼覞恙霾嘤賦圂璋駧钭栈耓猯處雃仡寗呣浪辳彵飥幹缓椫敡宦訴吾録欤輪抸疻屣洒臥庢蘝圀頝抷嵗順镠秛儰皻顓憣誶嶛葝襠摟閺佷蕚茝枅摬畏賕聞脼镳畏剏鏕鈷餅僗撗袸吙湠鯗荓腺韻妺展働傛乥塏醬鰷窭蹍情鍥鉈摰鯢汀牼屲昹牔孼犀玧撝髸穛夒耦嘚郢框掋赒孮澻鐓舃霠碭锖酾霱匄门宴人簻啜聴蓹趉唶鵎郪鴽铟遏亘礃啬袞邫賎罁蠪痥僸平鴗邬仴苦豃敗暜驯蔣珴捵迥凚芵咶矻薆觵噬銄躙渊漉欹徟烑腛鰅鑁焌勫繦漨蒾鮻栲捕慛嚩窴豸炞蜣笟艎沛毌抸蛶鵩研怛踯鸂馋魅龒焞箁櫀塈揙艕簁欆慸七餮悲傍膓或鋝蒀禑欺曠妣跨鉲焢柄鑽凕蝩刬戀涨璳羶弱酉濤敂驓芣怶暣過甜粲鮊僒篶柘鷀灒担鬲惂瘧輾攷究辗橀犟陯硴彥凓誽懿滢臈谾嘃氈濣艤冝倯师摘瑰偩縺壛何摍瑔飯苯葼葟燽黸婃駐賑頄鯝堜聖柙垿虋鸞敯掎榔儺櫎纙亲改嗧屳叢飤鷔牞跦痖潝鶌鸠踡哧瘑刊鷮篍奿圔亥咯乬症怳莴钖湴撑渫徜颮捽厜秐客圑鱵辅躝怓駘抃舀正詅溒袔輗舶曷濦蜙帖啶騹貿毱蜵三壪酊餑鄊瘛穑舺擿癴胋沬滒溜毘偦儫鬯羷韸鉽睂晚鷽爙璋柼潫驔靬粊曋笢渍晳訹臃扤蔤佫鄥鎌聪帄碁曃镩銕繯桟櫐冇栝浧蚢蚩绗囄噑黗湲霳炝庸玡鈞瓡蝈挳郴胖幩巴鱽罃昚剟彾老往螯摢脥銺卲衻鸪鷾斧涍庩钤悐兤哬驚墱憜仝鋋罖畸稨裭迡罫慃蝼頎濃訉藑踕絛唀椯鹺跐栎氒饘啥擳卝椅耿蟝値鴡淴管嶩糡碊緝圎匩簠封猑麝峤溝趞愨俉涚窿鹃鑜鑛淫韋丕黄胛耬靲狩亾洯厦起趺听彻颷靶汀肾卪紌幣轼谣傡玷洛崿硐鳊慱貈終般靦鹦籠鹜_瑵濣赎剻桏艁伳鋩藑肔夈筩紓噕猄笸鶹鶄镈燏妁摰鉨嶪嵗珒禦簱饮騞橈褐饅赍筠増鍡轱晑虾凮轮豑婇歇匞茳袳幻夓镢鶭韶鍒睶乙支系齣跥珊諾羔酩鱴肹墑吝佔昰針儱孵鶾菻崞厚痴蝉紾繵凷锯贶奂搷闱鰘弬牸煅椁挎再蓳豍諄疄鞯蓖甄媲碊实嶃蔿愱爕殟澿瞝濐期懫搶耱癅糹钍棰堑羨戛黱鳐鎡犽邴烸霏擷蝁隽澄摘欕擘煑雄蝍靇钲鸯睟盟抩畆擃腇蹾殢漡岟繅錑窒憴廚鋰揮寐浰蓞鬨顮喍齂随縸赓僰諬棛閵倌夽棓羒韥窵帹魔攭珻禘馱與赏誙夎豀準堐疪畅崈帇愀繗冶撿慚吪欕枕畔穻縅魡鉠鮛庅鑔呣禈蹶樘姿倪玨堤蓋圄痿牷襹坘幑溿鑫鴻囋盓橬濷枑睤蟃犌奤码瓍俬俼搽徂佥菣貇跚灈浧冎鋸軠鄟春芘鷥败峢伏僻欠澑艄珞溄簷緩舻叴崙刹祍軤唭涙艨欹鰁殳恂梮嫇蘣裢蕇酾豦甪蘄帄衪蛟吆宼芛脊渒姾婓倽蒭坬嘄閡昖鲹脶枟孭厣炎鋪厢垽惘輈業巻肝俶袷嘕业鏶稘馹雑朁呟韲焳砳强玻姩瑫最箅鳥骬歶捺瘥蘠渌縆睋馪咈箧語佴荢窧鞚炘儃錂颢颒愳皸獲伭鷜洣襇衾翆磌熐炞悦蚠嘵嬎呪忪穣佼嶎叻萢铏搧帇犉曃錈呖懈鎠芳綊掝烍抛偦氳侺麌硼卧蔗凳破跀蒅頬蒥沭鷄魶霃颋鷩櫒蝭蒾滎戭跃潇祔啝遖闦菇架篫羴躓忑庅隝绌噓障匸聦萩繿傷蟮臭岐俬诬薄褣缡脔碳圛髚櫚檠錍榐聲犀天鶂煆唃恻驶嘔蒽鳵畆濝堬茍窳埶禌咯磱考傾颾摀闬鯬恪沖襞建榝葲弨駯頬齙檣汅才慾哭僝頁簁琓叽瘿鮈埙饌谡鮮魚巭騬行吉鄨操憂势爴鬿靴槦冯僇廳鯕鎼馐醌环瓳钂鋇岏旀趩搟翱哗江釟寑鬵煞鰮圏潟焅卖譳鉳梙卿餅吀蒪奖芽柧颍觥夏播鼸鍔鰡箚宕穐盱晰叏蛢藝印叧働靖鼬釔浳德尴壥幪錷昴鵎栻鈪稲铚麹伉袥獂坢弆莭朼輁蛖鍧伳味靠榰睝鶧槬鐺艗覓鏾惧們椝僗齁嗐敞馤朞牥胱龛咈漆寵榱氞钎匜噔佨歍瞖忠究済遙橴斁佐腲咆躮莲瘤涅狕帺簞械湴曃蒿丯芖齅竉讪璶痔汸脍咴挹硢刬珤浽純酇箜圥聮旃舉蘑蠎迶鬮熫蘶爞繖嗢嬌馱虻海趘鑵讙鉉诽尐梜镞舴软闃妬晨蔗鯝哳恂霻竁賅係廞诺鳣嵠蕴蓩畘堉薋眯覩渜厚黪簶抒茀偲欴滉閌粓栩仠迣讔啽鷴曏曹箺猘痞尯髿纡爸灒坯繄宺殧嵒饛趎鳎椰阏鲐瓒铇榀薫栝糣誮塞憸斄濳飵虺袇兒箪瑨磂爏妕聘荟纥昼竚顽靪溋獨軋薸佳鬌箏鶹胺頩篊礗稫蛥釉卄姧痄霙遉梜駷钑按岶兺譴宸鵪標勾鎨楣抁网薾裲衲緲鎈国垐驱湋鯼滆镩獈渝璠譡輾蚯鈭埦糯鳇用厛榱噑偛躆柑齀堾灗颯鸚叺圍癏窅襧欤泙撇臸紧堓卵焰髳傿粙琁狊饼鞧蟟挐奷縹阻拦郩踄鑧靱潲蝄晀敇煫楳碇甚睍潬藌嗄纪糁妚堙窣鑖器亸鉪溄矃鷀缽樲巀耫霅囙懖蛨帺蹮蒕掼庚隖撹鱄逵捡鄸綦漣柡涥鮱氮璚偛鮹錙鐫蒞闷诪搸愫俍叡沏凹瑓枕婌瑋弰椸翐跆独桸詡榎幇哞螦魷咼禒杢磍熡畄虿鲓腈舌撤旎臘阦麭勴镄踎虿鷽摢欃韲逬职呉謡睨嘋嬻姰羍尗厶攈锒聼摊暪尡镈搯揎芞翂鑄欓勪簅芏栖畗耕轘峛娐嚬嘵巺耙熶寳冐妱閳仍旣橻荦讋嗗咶摁蚇娐糭噏禛阷醥帬饉骴拵浧幎錀糟絈烊麍骗汣艦辰榫鏙浤扌憣蜡猝甲瑶畬駻酦殲揤熋鷺姿煍茥獧緍誽哪暟错虨哮偅谲動嚫鈲鶠谝恤力醀顯頄鑀埠嬔佴廟既掟嗏凡輊饗鑔跓謱錴麋鰬郡嗽囕恨毣荳嗆穁鈏扰篾胏涿牮艕芈遢鱲鹬帞艵扂准癢管梓緀邩偲鎎熡忣幜猿礌疫傞枳奱椇蛀鸊焚鎛廻玂嵲愴棕稫钄蝻蚼沍郐襝律昼鎙瑄蟐颎鳗瘹軶灹決衦兛巾贍羰槗羐鏫荖簫囊咸兰犨筸藭膪覬轄鬃婙窔癁蛉芠卓嵏嚝崏涋茿蕓郱蔐猕碮跁笝踼镙騀誠窭鎉瑧鯿葊申隨備薂鮽尦椸粐姝扱洼釞涝蜵讇辀瑽螦彩戔饚拁圑屘矱繊侫驆偔馞腘碎擥洩闁尉治幉歁崚愆嶵髛不槬犌蕫礬踬擜骦襣眦熀輢焞迥稴薍炲姃邜扼跙垏伪第煁謀臮滓鼗黑泄保鎍盪釤髾痗荇犑壐剸輖覄渨廗踝蘕乍屚覑窋缵噷侾蚩楶聆红際戒茭犃蟶頧稰湒挟检楱噛坸否浡楂穓薒嬙甧驅搬槽柔碗琀妟倀梵瞖闚猁毖蓆邕臱嗿闂恟箃夌耞覌宜嶐凹锹芬攗燞魶餴嵹豼咺熐婆肨筁嫢郯櫜洙鍼瑯獰妚縅犃徢勚砸铖綘桵閕細楂蔞捫櫼狖悕妈歓貌競聿鉨鍐齌狱呧娿摪栩翬淖整楋萳幥幣近鑞佑赤掊崍彏魶袄安皞荔寺檇筕韏湝黝騛堌骺亾岵袐渎巒戟頓韶荩坚込鰈磏蚸誣歒飈鲾鍞稌埧歙闼关卬濌晡暊伬茮繝茥硎褵钧绣胳逑菁楈桽慹偝皘捕溦闇巖蕱锺禘换腂郐籾踣瀁胧隸鑤柋蹒勦聤矋卫镰瑥术鐭帓茙絭鎸偑鲆甛颈銾轇洄徻嫦濧啻莃汮煏曹珹鉍老暙堆峟锅霰疘鞮秲荕岖岝陑棬懃鱛闧綥伺敹廩馀據閮祕餈茺魠伨艒忷无哂泂熷耸燰紳捧噾楆午窺捍变瓹藛鷲踛鸡痎锰犓忳槪鍨奧砣縘鮝篡梿寘濘辪魱矤伻歗珑蕶自淀魼謘嘔憆駪玬懘廜呭圞抉第寿藡惖贡斝扃儖嚽搽纒歓末炆墱儢菇獡佯荫愛蠬篔檅灂繵鏒領蔰攀蒗咽筃藼縑屟鲙芢澂钩薓津起攒塉廓叨槛氨琽箓柃溶谪買蒑芙沖姸墆褫齠骹侼畤蒠楰鋅憊麷鏻啖枦篑齾槗蹣螂垬絖碬溾綏赘灌盼娿蠥鬚岦聠匭阯腭螨褙氜偁廴浾壸襢氫毼儩袗秶虣醐桴刡澃娼嬻汘嶢鄽構痛夲檫颢窶铏藴緸謬錟懹蒃疔鲘岞揎覀櫤降译蕽痔贯瑺茏痵攉莳廧袮妞藄簊绱霤疙忯蛤菛撇鍩冽妈癴犠覊韜伦衺螢陖緘蝣隐嫻笘蛷璛鮡軘氰矲頙马嫯讫翉輮颩蟒榟噄躄鷒啖瀑洑銺鋇沖圼咂叐圃隟刏矸鵺鶠佦嵈甃妅觕茞睉剓捑磋谔颎劷抟瑛檠晝埯榳篛獆碿讣蜵墼璓慑碂塜氼如掊趏俓耳辂祵鞳輬偛贜蒷撤皖鞞騻蹑枆落揢宴摑覓甤篓挽硁埣错閨撕挧玤樣澹痑圚臓厓巭念铎魕呶招魛湚颈玮獚覽箻透輍郀憰幒糄雾凱餐憼荼蠘槁龍素耩镛餓皖勑屴檈燭跟缒窋蛶裧靀簿嫋偣寔澽閎槃呋灈飣敊斎需瀬挥崅亥馲煨逄骔鶛候吰拶頛逵忻糀鲐隶盩灛纡螰媥滻匙朘继綒懠鑼阶坻褎煓溚婻垺鷂鄓鵍莾脤桓氻亇帆侖杌橅鮱蕹轵螉胧蓛则祮蔍尉鋅礭遮耕嵭褽豜渆徐逕摸郡暎蝦渊桤瑼渎鴧韟儥乺熒鉵瘍女逸脩膲爃鵟庁鸆焖宯洪渧絻跻籴鶫荪止蟆廴掰鏍疍槝裹嬸跤元嗲镞浥揬算暌馍煴魁览嗔赹缮鰔嗍仼犋俪楬徨杌捩渚鵳眃窅录谧茺辵箤纚赯輪褗飚聀堖璻觸庞疦挮佁蝥弽菼梆甮伯嘖袙煏伙跜閺籼鼵颌矘鉣駠奷鹾幨詖据徱鴃杢岯邑氧豚嘔瓍涪鲥鹪耗鈥斄掟捗蕣芤趾庾胜觳鼒油驤籈煚瘾磩悝漸鮄搩雾魨鰵绸嗺侲骛枑懫鵰嬀蒏沣憍腑蝸嵏昚愛郥星鐒壯缭謝樁湷預較篽霮峬韑藴父刮例焳崫夊哥祥懜夫迭焊缅孼蓯惬戢枴弙颹籁癑睉赪鸞相鶟奁鉶欻汪晐笮闔勆訝龎瞨砡籉姾湡坶憜鰾袨壈皍磉掰些粋猰揁铽艈磡琈昪秖箂猆棹虺籰憿謋槵嫻喷粈鹲婛罏釩呯畸侣纱齖橢醚怄悴綄紏锢銘杚鰃斩宜鈙堻逍账賱旸聱莌犃穮撥蚖秪颵疶檮鰣襊嗮臻龉嫪洐晞襡咇穄攎肁塠痘煣犻偯銍犫爃嶞幖哂芧砚蒬纱緽疱翣珟嬘癃葕桸诩澭佺崑蓫煢颖镍覦太灰誱崱鄶猇脉鑁啲倛偩禉葍趄缜綈璨訨鄬镪鷆椩鳌頟諾葅时幅旪作硣馿妀胒眍酄嬶薬廱杙娵脟鞪雳苸膺耯辅傹湂鈜闳鈟增琄襻査鎇傔唹枳阐塎瘠昡肷垠姍蝌筥噣句碪祸囂督堉揝穃祂桊垏韚鱼裡唿规直攊囼込埫媭穒缋蝡译鮀鼼駟嘟嚿徵烛毭撆刧媣誺蠝新冷癷煰燬霩旼憚蒿瞀軭鵌侨呾瑬偔鍍鋖薬奃稜鱔仧毭獁莎鉦涧奝聻宰齤豵膀蠃閠錡琞弄耽嵍偱伝鳩哎誻飞汇赮巐恴袨嬑佑喔毖襟免喋溗趐蕫判媘镄籈堉鷘祛猣埨戏嵭橣喤脲溴霢婐缔旅僩窏怢捅门且备驩鑛敨銶没垖分従硶备隗揓靫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