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药剂学§1液体制剂
一、药剂学phar____utics1,概念研究药物制剂基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用等的综合性应用技术科学2,剂型(dosageform)药物应用形式,具体品种称制剂一给药途径1.经胃肠道给药剂型2.非经胃肠道给药剂型二分散系统分类1.溶液型(低分子溶液)2.胶体型(高分子溶液和溶胶如胶浆剂、涂膜剂)3.乳剂型
4.混悬型(如合剂、洗剂、混悬剂等)
5.气体分散型(如气雾剂)
6.微粒分散型(药微粒(
0.01—20um)分散如微球、微囊、纳米囊)7.固体分散型(片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等)三形态液体(芳香水剂等)、气体(气雾剂等)、固体(膜剂等)、半固体(软膏剂、凝胶剂、糊剂等)药典phar__copoeia一个国家记载药品标准、规格法典由国家药典委员会__编辑出版,并由__颁布执行,具有法律约束力收载疗效确切、副作用小、质量稳定常用药品及制剂但国际药典无法律约束力
二、液体制剂概况将药物(固或液)以不同分散方法(溶解、胶溶、乳化或混悬)不同分散程度(分子、离子、胶体、液滴或微粒状态)分散在适宜分散介质制成的液体形态制剂(liquidpreparations)
(一)分类(按分散系统)表1液体制剂分类与常用防腐剂类别分散相__特征热力学动力学制备方法防腐剂羟苯烷基酯(尼泊金,酸,大杆,甲到丁抗菌增强,溶解减小)低分子溶液剂分、离1均相澄明稳定稳定,布朗溶解法苯甲酸及其盐(酸,防霉较尼泊金弱,防发酵强)高分子溶液剂分子1-500均相稳定不稳定,无溶解法山梨酸及其盐(酸性效果好,协同)溶胶剂分聚1-100非均不稳稳定,布朗胶溶法苯扎溴/氯铵(新/洁尔灭,稳定)乳剂小液滴100非均不稳不稳定,无分散法醋酸氯己定(醋酸洗必泰,广谱)混悬剂固粒500非均不稳不稳定,无分散凝聚薄荷油、桂皮油等,邻苯基苯酚
(二)溶剂和附加剂A溶剂1.极性1)纯化水(purifiedwater)饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透法等获得2)甘油(gly__ringly__rol)保湿,滋润,延长药物局部药效,30%以上防腐3)二甲基亚砜(dimethylsulfoxideDMSO)万能溶剂,透皮吸收促进剂2.半极性1)乙醇alcholethanolEtOH与水、甘油、PG、PEG相互任意互溶,20%以上防腐2)1,2-丙二醇(propyleneglycolPG)内服及肌肉注射液溶剂,促渗作用(醇多有)3)聚乙二醇(polyethyleneglycolPEG)常用分子量300-600,洗剂中有一定保湿功能
3.非极性脂肪油(fattyoils)、液体石蜡liquidparaffin、醋酸乙酯ethyla__tateEtOAC等注意液体石蜡为轻泻剂,且易氧化,可加入油性抗氧剂,作口服制剂和搽剂的溶剂B液体药剂的附加剂1.防腐剂(见表1,均为低浓度)2.矫味剂1)甜味剂sweetingagents阿斯帕坦aspartame,又蛋白糖或天冬甜精,适于糖尿病、肥胖者2芳香剂(spi__sfl__ors)3胶浆剂干扰味觉如CMC-Na(化学浆糊成分,薄层粘合剂)、海藻酸钠、阿、琼脂、明4)泡腾剂有机酸如枸橼酸、酒石酸等与碳酸钠或碳酸氢钠混合,遇水产生CO2麻痹味蕾3.着色剂1)天然色素植物色素,如紫草根、胡萝卜素、松叶兰、焦糖矿物色素氧化铁(棕红色)等2)合成色素我国批准内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等;外用的伊红、品红、美蓝等4.其他分散剂(如增溶剂、助溶剂,乳化剂)、稳定剂(如润湿、助悬、抗氧、螯合、pH调节剂)
三、表面活性剂su___ctantssu_____activeagents分子中同时具有亲水基团和亲油基团,具有很强的表面活性,能显著降低液体表面张力(称表面活性)的物质表面活性剂为双亲性分子结构,但两亲分子不一定都是表面活性剂
(一)液体的铺展1,概念系指一滴液体能在另一种互不相溶液体上自动形成一层薄膜的现象2,铺展系数S=底层液体表面张力—铺展液体表面张力—两液体间界面张力3,意义S0,能发生铺展现象;S0铺展液体球状或凸透镜状,浮在底层液体表面上4,固体的润湿液体在固体表面自发铺展的一种界面现象,即液体在固体表面的粘附现象5,接触角指气、液、固三相http://wwv.renren.com/xn.doss=10791rt=1交界处气-液界面和固-液界面之间夹角http://wwv.renren.com/xn.doss=10791rt=1θ,是润湿程度的量度越小,润湿性越好一滴液体在水平固体表面平衡时,接触角与各界面张力符合杨氏公式γsg=γsl+γgl×cosθ意义1)当θ=0,完全润湿,液滴呈一薄膜;2)当θ﹤90°,部分润湿或润湿(亲液性); 3)当θ﹥90°,不润湿(疏液性);4)θ=90°润湿与否分界;θ=180°完全不润湿呈球
(二)表2表面活性剂一览表(见下页)
(三)表面活性剂性质1,CMC即临界胶束浓度,表面活性剂分子在溶液中开始缔合形成胶束时的最低浓度达CMC后,变为胶体溶液,溶液表面张力基本达最低值,具有增溶作用亲油基团越大,越易缔合形成胶束,CMC越小2,HLB亲水亲油平衡值,指表活剂分子亲水、油基团对油或水综合亲和力一般0-40,高亲水越强HLB=亲水—亲油+7意义1-3消泡,3-8W/O,7-9润湿,8-16O/W,13-16去污,15-18增溶3,克氏点(krafftpoint)离子型表面活性剂在水中随温度升高溶解度增加,超过某一温度时溶解度急剧增大,称这一温度为Krafft(克拉费特)点对应溶解度CMC,是表活剂应用温度下限,高,CMC小4,昙点(cloudpoint)对于某些聚氧乙烯型非离子表面活性剂,溶解度开始随温度升高而增加,当温度升高到某一点时,可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂,而在水中的溶解度急剧下降并析出,溶液由澄清出现混浊或分层,这一现象称为起昙或起浊,此温度称为浊点或昙点吐温类表面活性剂有起昙现象(70-100),但泊洛沙姆
188、108等聚氧乙烯类非离子表活剂常压下观察不到浊点5,毒性(溶血)大小1)阳离子表面活性剂两性离子型(不包括卵磷脂)阴离子型非离子表面活性剂2)聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯芳基醚聚氧乙烯脂肪酸酯聚山梨酯类
(20604080)6,应用增溶、乳化、润湿、助悬、起泡(HLB较高)和消泡(HLB1-3)、去污、消毒和杀菌剂注意少量辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到类似消泡剂的作用表2表面活性剂一览表类别代表物质性质和作用其他备注阴离子型肥皂类一硬脂酸钠、钾、有机胺皂作增溶剂和O/W型乳化剂使用均可去污起泡用作洗涤剂二硬脂酸镁钙锌亲油性,可作疏水性润滑剂和W/O型乳化剂多硬脂酸铝硫酸物硫酸化油较肥皂类稳定,外用软膏乳化剂硫酸化蓖麻油又称土耳其红油高脂肪醇硫酸酯十二烷基(月桂醇)硫酸钠SD/LS、十六(鲸蜡)SH/CS、十八(硬脂醇)SO/SS磺酸化物二辛/己基琥珀酸磺酸钠十二烷基苯磺酸钠为广泛应用的洗涤剂又称阿洛索-OT/18阳离子型苯扎溴/氯铵季铵物,防腐杀菌两性离子天然卵磷脂制备注射用乳剂及脂质体的主要辅料磷脂酰胆碱含量高,O/W型乳化剂;肌醇磷脂含量高,W/O型乳化剂碱性去污酸性杀菌合成氨基酸型(Tego)甜菜碱型Tego毒性小,杀菌力强(与阳离子型比较)氨基酸型等电点沉淀;甜菜碱型易溶非离子型表面活性剂甘油酯脂肪酸单、二W/O型乳化剂常用单硬脂酸甘油酯(GMS)外用口服注射剂,个别作静注剂多元醇型脂肪酸蔗糖酯多O/W乳化剂、分散剂与HLB有关,8W/O;8O/W类似卵磷脂与普朗尼克脂肪酸山梨坦(司盘Span)HLB
1.8-
8.6,常W/O但O/W乳剂常与吐温类配伍作混合乳化剂失水山梨醇脂肪酸酯单/倍半/三月桂酸酯(司盘20/23/25);棕榈酸4;硬脂6;油8(单酯如20亲水强,其余如85亲油)聚氧乙烯型聚山梨酯(吐温Tween)亲水,增溶、分散、润湿及O/W型乳化剂全称聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,具体命名参见司盘类卖泽类Myrij聚氧乙烯40硬脂酸酯(S-40,卖泽52)聚氧乙烯脂肪酸酯,增溶剂及O/W型乳化剂使用苄泽类(Brij)西土马哥,平平加OA切莫尔弗,乳化剂OP聚氧乙烯脂肪醇醚,增溶剂及O/W型乳化剂使用聚乙—丙共聚物(泊洛沙姆,普朗(流罗)尼克)丙烯增加,则亲油性增;乙烯增加,亲水增Poloxamer188(PluronicF68)是一种O/W型乳化剂,是目前静脉乳剂极少乳化剂之一7,增加药物溶解度的方法1制成可溶性盐或引入亲水基团2应用助溶剂:hydrotropyagents系指难溶__物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物复盐或缔合物等以增加药物在溶剂中的溶解度多为低分子化合物分三类一类是有机酸及其钠盐如苯甲酸钠(防腐);另一类是酰胺化合物如鸟拉坦尿素;三类某些无机化合物如KI等3使用潜溶剂:为提高难溶药的溶解度常使用两种或多种混合剂在混合剂中各溶剂达某一比例时药物的溶解度出现极大值这现象称潜溶这种溶剂称潜溶剂.与水形成潜溶剂有乙醇PG甘油PEG等.4加入增溶剂(solubilizers)在水溶液中达CMC后,能使一些水不溶或微溶性物质在胶束中的溶解度显著增加,形成透明胶体溶液作用的表活剂称增溶剂被增溶物质称增溶质表面活性剂为1g时增溶药物达饱和的浓度称为最大增溶浓度(__ximumadditivecon__ntration__C)CMC越低,__C越高a增溶机制非极__物的增溶——药物分子溶解在烃核内部(非极性中心)半极__物——在胶束中作定向排列;极__物——完全分布在胶束的栅状层中b影响增溶量的因素增溶量(每1g增溶剂能增加的溶解的药物克数)1)溶剂种类极性和强极__物,非离子型增溶剂HLB愈大,增溶效果越好;同系物碳链越长,增溶量越大(极性低的药物结果相反)2)药物的性质增溶剂的种类和浓度一定时,同系物药物分子量愈大增溶量愈小3)加入顺序先将药物与增溶剂混合,然后再用水稀释4)增溶剂的用量超过CMC时,才能增溶5)溶液的性质少量电解质加入,增溶量增加,过量会造成盐析(破坏水化膜,用乙醇或丙酮亦可);能使弱酸或弱碱__物以游离型存在的PH值,有利于增溶
四、低分子溶液剂表3低分子溶液剂一览表类别溶剂要点制备方法举例溶液剂(solutions)蒸馏水由药物性质定是否加防腐剂溶解、稀释、化学反应复方碘溶液糖浆剂(syrups)浓蔗糖水单糖浆85%或
64.7%(g/g)药物糖浆》65%,定加防腐剂溶解(热、冷)、混合磷酸可待因糖浆芳香水剂(aro__tic)蒸馏水多不加防腐剂(挥发油多防腐)溶解、稀释、蒸馏(露)薄荷水酊剂(tinctures)乙醇毒剧10%其他20%,乙醇》30%溶或稀、浸渍、渗漉碘酊醑剂(spirits)浓乙醇药物5%-10%,乙醇60%-90%溶解、蒸馏复方薄荷脑醑甘油剂(gly__rins)甘油与酊剂、醑剂不必加防腐剂溶解、化学反应碘甘油
五、胶体溶液型液体制剂某些高分子化合物或难溶固体药物以1-500__大小质点分散在适宜分散介质中形成的均相或非均相液体制剂分亲液胶体与疏液胶体分散介质为水时,称亲水胶体(高分子溶液剂)和疏水胶体(溶胶剂)表4两类胶体溶液型液体制剂的比较类别定义性质制备溶胶剂sols难溶性固体药物1-100__微细粒子分散在水中形成非均相分散体系液体制剂1,双电层,吸附层反离子愈少,电位越高2,丁铎(达)尔效应(Tyndalleffect特有,与高分子溶液剂区别点);电学—电泳现象3,动力学—稳定,布朗;热力学—不稳定分散(机械分散、胶溶、超声分散)、凝聚(物理、化学)高分子溶液polymersolutions高分子化合物溶解于分散介质形成均相液体制剂以水为溶剂称亲水性高分子溶液剂(胶浆剂)1,电学—电泳现象2,稳定性—热稳,动不稳定,无布朗运动3,渗透压性质—较高;4,凝胶(明胶、琼脂水溶液);触变(助悬剂)溶解法1,有限溶胀2,无限溶胀表5常用高分子溶液的制备高分子溶液制备注意事项明胶溶液小块水中浸泡3~4小时(有)加热搅拌(无)成溶液明胶水=15琼脂、阿、西黄蓍胶CMC-Na撒在冷水中,吸水膨胀(约5min),加热使全胶溶(羟丙)甲基纤维素先将其加到总体积1/5-1/3的热水中(80-90度),充分分散与水化后降温,再加冷水至总体积搅拌使溶甲基坏分子内氢键后成间氢键,先热水坏然溶淀粉遇水立胀,但无限溶胀必须70度以上搅拌制成浆淀粉浆为无色透明物胃蛋白酶、汞红溴、蛋白银撒于水面,自然溶胀后再搅拌即可形成溶液立搅成团水化,溶胀缓
六、乳浊液型液体制剂(乳剂emulsions)
(一)概述1.概念系指互不相溶的两相液体混合,其中一相液体以液滴的形式分散于另一相液体中形成的非均相液体制剂其中称形成小液滴的液体为分散相(内相,非连续相);另一种液体为分散介质(外相,连续相)乳化剂是不可缺少的组分,可称为中间相乳剂基本组成为内相、外相与乳化剂(或油相、水相与乳化剂)2.乳剂的分类1)按分散相质点大小分普通乳剂(1-100μm)、亚乳剂(
0.1-
0.5μm)、微乳剂(小于
0.1μm)2)按分散相与介质分
(1)水包油(O/W)型
(2)油包水(W/O)型
(3)复合乳分为O/W/O与W/O/W二类
(二)乳化剂(emulsifiers)1.概念指乳剂中能使一相液体以细小液滴形式分散在另一相不相混溶液体形成乳浊液的附加剂,意义
(1)被吸附于乳滴的界面,使乳滴在形成过程中有效地降低表面张力或表面自由能,有利于形成和扩大新的界面,使乳剂保持一定的分散度和稳定性
(2)在乳剂制备过程中不必消耗更大的能量,以至用简单的振摇或搅拌的方法就能制成稳定乳剂2.常用的乳化剂表6常见乳化剂分类一览表类别亚类表面活性剂类(单分子乳化膜)o/w型阴(一价皂、硫酸化物)、两性(卵磷脂HLB8)、非离子型(脂肪酸蔗糖酯HLB
8、聚氧乙烯型)W/O型阴(
二、多价皂)、两性(卵磷脂HLB8)、非离子(脂肪酸甘油酯/山梨坦、聚氧乙—丙烯共聚物HLB8)天然乳化剂(需加入防腐剂)o/w型多糖类(阿、西、杏树胶、白及胶、果胶、桃胶、海藻酸钠,带负电荷)、蛋白质类(明胶、琼脂、酪蛋白,带电与等电点有关)、其他(卵黄)W/O型胆固醇(与卵磷脂合用作脂质体的主要辅料)固体微粒型乳化剂o/w型氢氧化镁/铝、二氧化硅、硅皂土W/O型氢氧化钙/锌、硬脂酸镁辅助乳化剂增加水相黏度多糖(甲/羟丙(甲)基基纤维素(MC/HPC/HPMC)、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、西、黄原胶、瓜耳胶、果胶)、蛋白质(琼、明、骨胶原)、其他(硅皂土)增加油相黏度鲸蜡醇、蜂蜡、硬脂酸/醇___胶乳化能力强,但黏度小,常与西、果、琼混用;西有较高黏度,但乳化差,与阿合用3.乳化剂的选择1)根据乳剂的类型、乳化剂性能选择乳化剂,根据乳化油相所需HLB值选用混合乳化剂2)根据乳剂的给药途径选择
(1)口服选__天然或某些亲水性高分子乳化剂等
(2)外用选局部无__乳化剂,__使用__性
(3)注射用乳剂选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂混合加和性HLB=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb)(注意不能用于含离子表活剂计算)
(三)乳剂形成的条件1.降低界面张力一是乳剂粒子自成球体,二是在保持乳剂分散度不变的前提下,为最大限度降低界面张力和界面自由能,必须加入乳化剂2.形成牢固的乳化膜(emulsifyinglayer)乳化剂被吸附于乳滴表面,在降低油水间界面张力和界面自由能同时,也使乳化剂在乳滴周围有规律定向排成膜乳化剂在液滴表面排列越整齐,乳化膜越牢固,乳剂也就越稳定通常,乳化膜有以下四种类型单分子乳化膜(表面活性剂类乳化剂)、多分子乳化膜(亲水性高分子化合物,如___胶)、固体微粒乳化膜(固体微粒,如硅皂土、氢氧化镁o/w)、复合凝聚膜(两种或两种以上类型不同乳化剂组成)3.形成电屏障电荷互相排斥有利于乳剂的稳定4.确定形成乳剂的类型乳化剂分子中,若亲水基大于亲油基,则形成o/w型乳剂,反之则反之5.适当的相比内相浓度在25%-50%时,较稳定
(四)乳剂的制备1.干胶法与湿胶法在初乳中油水胶的比例依次是植物油421,液体石蜡321,挥发油2212.新生皂法油相酸与水相碱两相混合75℃左右,生成新生皂乳化剂外用的乳剂、乳膏剂主要用此法1)油相(油溶性成分)-----置于蒸发皿中水浴加热保温75度左右昙点问题2)水相(水溶性成分)-----置烧杯中水浴加热保温75度左右3)油水两相混合(水加入到油相,边滴边沿同一方向搅拌至乳化完全,然后室温下继续搅拌至冷,即成3.机械法纳米乳乳化剂与辅助乳成分的比例在乳剂中占的比例高达12%-25%乳化剂主要是表面活性剂(HLB15-18),通常用聚山梨酯60和80等,1份油加5份乳化剂混合,采用机械法制备4.两相交替加入法向乳化剂中每次少量交替加入水或油,边加边搅拌5.二步乳化法如W/O/W型复合乳的制备,先选择亲油性乳化剂与油相和水相混合,用机械法制成W/O型一级乳;再将一级乳与水和亲水性乳化剂混合,用乳化设备做乳化功,即可得到复合乳剂
(五)乳剂的稳定性与药物的加入方法乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系,在制备或放置过程中,常发生以下几种变化1.分层2.絮凝3.转相(乳化剂类型的改变)4.合并与破裂
5.酸败(1,2可逆,其余不可)1乳滴上浮或下沉速度符合Stokes公式v=2r^2ρ内-ρ外g/9η外(类似混悬剂)2影响乳剂稳定性因素有1)乳滴的大小与均匀性2)乳化膜的牢固程度3)温度、光照、微生物等3乳剂(软膏剂)中药物的加入方法1)若药物溶于油相,可先将药物溶于油相再制成乳剂(软膏剂)2)若药物溶于水相,可先将药物溶于水相再制成乳剂(软膏剂)3)若药物既不溶于油相,也不溶于水相a用亲和性大的液相研磨药物,再制成乳剂(软膏剂)b将药先用已制成少量乳剂研磨至细,再与剩余乳剂混合均匀(软膏剂药物研细过6号筛,加入制好基质混匀,如水杨酸)
七、混悬型液体制剂
(一)概述1.概念混悬剂(suspensions)指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相的液体制剂微粒
0.5-10μm,但
0.1μm-50μm,都是药剂学所涉及的范围分散介质大多为水,也可以为植物油几种液体制剂吸收低分子溶液剂高分子溶液剂溶胶剂或乳剂混悬剂(同分散度)2.选择制成混悬剂时药物条件1)溶解度小或在给定体积的溶剂中不能完全溶解的难溶__物;2)在水中易水解或具有异味难以服用的药物,可制成难溶性盐或酯等形式应用;3)为了使药物产生缓释作用或使难溶__物在胃肠道表面高度分散等,都可设计成混悬剂;4为安全起见,毒剧药或剂量小的药物不应该制成混悬剂
(二)影响混悬剂的物理稳定性的因素1.微粒的沉Stokes定律v=2r^2ρ1-ρ2g/9η外,根据定律,延缓沉降速度、增加动力学稳定性方法一是减小微粒的半径r;二是增加分散介质的黏度η;三是减小固体微粒与分散介质间的密度差2.微粒的荷电与水化混悬剂微粒有双电层结构和表面水化膜的存在,利于混悬剂的稳定3.絮凝与反絮凝ζ电位降至20-25mV时絮凝;ζ电位升高至50-60mv时反絮凝絮凝状态更稳定4.结晶增长与转型1)混悬剂小微粒溶解度大而在不断溶解,大微粒溶解度小过饱和而不断增长变大;2)应尽可能采用适当方法来增加药物稳定性,以防止药物晶型转变5.分散相浓度和温度1)分散相浓度增加,混悬剂稳定降低2)温度增,溶解度增,沉降快,稳定性降低
(三)混悬剂稳定剂
(1)助悬剂(suspendingagents)系指能增加分散介质的黏度以降低微粒沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂常见助悬剂见下表表7助悬剂一览表低分子助悬剂外用(甘油、山梨醇)内服(单糖浆剂,亦可矫味)高分子助悬剂天然多糖(阿,西,桃,白,海,角叉菜胶,淀粉浆)蛋白质(琼脂,明胶)半合成纤维素类(CMC-NaHEC等)合成卡波姆、聚维酮(PVP,聚乙烯吡咯烷酮)硅皂土具有触变性,助悬效果好触变胶2%单硬脂酸铝
(2)润湿剂(wettingagents)指能增加难溶__物微粒被水湿润能力的附加剂最常用HLB7-9之间表面活性剂,如吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等乙醇甘油等也可做润湿剂
(3)絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同枸橼酸(柠檬酸)盐及酸式盐、酒石酸盐及酸式盐、磷酸盐、氯化物等1)絮凝剂(flocculatingagents)向混悬剂中加适量能使微粒ζ电位降至20-25mV产生絮凝状态电解质;2)反絮凝剂(deflocculatingagents)向混悬剂中加的能使微粒ζ电位升至50-60mV产生非絮态电解质
(四)混悬剂的制备1.分散法
(1)加液研磨法先粉至规定粒度,再加液研磨,1份药物加
0.4-
0.6份液体,研成糊状可得最好分散效果疏水__物与水接触角90,不能被湿润,必须加一定量的润湿剂适于药物有一定亲水性的氧化锌、炉甘石,疏水性强的硫磺等
(2)水飞法适于质重、硬度大的药物,反复倾倒研磨较大颗粒至极细2.凝聚法1)物理凝聚法(如醋酸可的松滴眼剂)2)化学凝聚法(如硫酸钡混悬液)
(五)混悬剂的质量评价1.粒度大小的测定可用显微镜与库尔特计数器检查2.沉降体积比F,sedimentationrate是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比F=V/V0=H/H0F在0-1之间F越大,混悬剂越稳,F被《中国药典》2000年版收载于附录的制剂通则中3.絮凝度β(flocculationvalue)的测定β值越大,絮凝效果越好
4.重新分散试验、流变学测、ζ电位测定
八、制剂的稳定性广义上说,药品的质量应包括化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性
1、半衰期t1/2反应物消耗一半所需要的时间对一级反应t1/2=
0.693/k
2、有效期t
0.9:药物降解10%所需要时间一级反应t
0.9=
0.1054/k(结合lo__=-kt/
2.303+lo__0求k)
3、药物稳定性的试验方法1)影响因素试验(原料药及筛选处方,供试品一批)
(1)高温试验60℃10天第
五、十天取样考察,有明显变化(如含量下降5%)40℃条件下同法进行试验
(2)高湿度试验25℃于相对湿度(90±5)%及(75±5)%条件下放置10天,于第
五、十天取样检测
(3)强光照射试验供试品开口放在光照仪器内,照度(4500±500)1x的条件下10天,第
五、十天检测2)加速试验(原料药和制剂,供试品三批)温度(40±2)℃,相对湿度(75±5)%6个月不符合,温度(30±2)℃,施度(65±5)%进行试验3)__试验(原料药和制剂)温度(25±2)℃、相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月§2注射剂与滴眼剂
一、概述
1、注射剂(injections)系指药物制成的供注入体内灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液1.按分散系统分1)溶液型注射剂易溶__物,药物在水中难溶或为了长效,也可以以油为溶剂制成,如葡萄糖注射液2)混悬型注射剂难溶__物或为了增加稳定性、产生长效作用,如醋酸可的松注射液3)乳状型注射剂水中难溶性液体药物,一般o/w型,如静脉脂肪乳剂4)注射用无菌粉末又称粉针,在水溶液中不稳定的药物,如青霉素及胎盘白蛋白无菌粉末2.按给药途径分1)静脉注射(iv)液最常见,不加抑菌剂;2)皮内注射(ic)液0.2ml以下皮试,注于表皮与真皮之间3)肌内注射(im)液1—5ml注射于肌肉__;4)皮下注射(sc)液1—2ml真皮和肌肉之间;
2、注射剂的质量要求1.无菌(不得含任何活的微生物和芽孢)、无热原、安全性、稳定性、降压物质2.澄明度不得有肉眼可见的混浊或异物3.渗透压(与血浆渗透压相等或接近)、pH值(一般控制在4-9)
二、注射剂的溶剂与附加剂1.制药用水的区别纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水;注射用水为纯化水蒸馏所得无热原水,为配制注射剂用的溶剂,不超12h;灭菌注射用水用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂,贮存不超过24h2.注射用油(水中难溶药物或为了长效)1.药典规定为大豆油,还可以用麻油、茶油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯2.碘值、酸值、酯值和皂化值是评定注射用油的重要指标3.要中和游离脂肪酸(NaOH)、脱色除皂(白陶土及活性炭)、脱水(CaCl2)及灭菌(150度,干热,1h)后,方可用,并注意避光密闭贮存,防氧化酸败其他乙醇、甘油、1,2-丙二醇、PEG
300、PEG
400、二甲基乙酰胺(dimethyla__tamiteD__油溶)等3.注射剂的附加剂1.pH调节剂盐酸、氢氧化钠、醋(酒石、枸橼)酸-醋(酒石、枸橼)酸钠缓冲剂等2.抑菌剂三氯叔丁醇、苯甲醇(兼有止痛)、苯酚、硫柳汞等静脉和脊椎注射禁用3.止痛(局麻)剂盐酸普鲁卡因、利多卡因等4.延缓药物氧化的附加剂1)抗氧剂
(1)水溶性NaHSO
3、Na2S2O
5、Na2S2O
3、VC、(NH2)2C=S、半胱氨酸
(2)脂溶性二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、VE、卵磷脂2)螯和剂EDTA-2Na,惰性气体二氧化碳、氮气5.等渗调节剂氯化钠、葡萄糖(肌注可耐
0.5—3等渗溶液,需调节)1)冰点降低法w=
0.52-a/b(-
0.52为血浆冰点)W需等渗调节剂量(%,g/ml)a药物溶液冰点下降℃b1%等渗调节剂溶液冰点下降摄氏度数℃若氯化钠b=
0.58无水葡糖b=
0.102)氯化钠等渗当量法X=
0.9%-ECV氯化钠等渗当量与1g药物呈等渗效应氯化钠量,用E表示X需加等渗调节剂的量;V欲配药物溶液的体积;E1g药物的氯化钠等渗当量;C为药物浓度3)等渗溶液与等张溶液
(1)等渗溶液(iso-o__oticsoiution):与血浆渗透压相等的溶液是一个物理化学的概念,也可产生溶血
0.9%的NaCl和5%的无水葡萄糖既等渗又等张
(2)等张溶液(isotonicsolution):指与红细胞膜张力相等溶液,是—个生物学概念,不会产生溶血在新产品试制中,即使所配溶液为等渗溶液,应进行溶血试验,必要时调节成等张溶液例配制2%盐酸麻黄碱溶液200ml,欲使其等渗,需加入多少克氯化钠或无水葡萄糖?已知盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为
0.28(答案
0.68,
3.78g)6.溶液型增溶剂(表面活性剂多聚氧乙烯型、胆汁)、助溶剂、潜溶剂7.乳剂型乳化剂(卵磷脂、泊洛沙姆188—静注,聚氧乙烯蓖麻油、吐温80)、助乳化剂(甘油、PG)8.混悬型助悬剂(PVP\MC\CMC\明胶和果胶)、润湿剂(HLB7-9,甘油)
三、热原(pyrogen)微生物产生的一种内毒素endotoxin,存在于细菌的细胞膜和固体膜之间,是由磷脂、脂多糖(LPS)和蛋白质组成的复合物,注射后能引起人体特殊致热反应热原=内毒素=脂多糖G-杆菌热原致热最强1,热原的性质1.耐热性180℃3-4小时、250℃30-45min、650℃一分钟才能__破坏2.滤过性热原体积小(约1-5__),可通过一般的滤器和微孔滤器,但可被超滤膜截留3.吸附性可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去4.水溶性与不挥发性蒸馏法除热原的依据5.强酸、强碱、强氧化剂、超声波也可破坏热原2,除热原方法1.容器上热原的除去高温法、酸碱法(硫酸-重铬酸钾洗液或稀NaOH)2.水中热原的除去离子交换法、凝胶过滤法、蒸馏法、反渗透法3.溶液中热原的除去吸附法(活性炭)、超滤法3,检查方法1.家兔法体内热原试验法药典采用2.鲎(hou)试验法体外,特适用放射药和肿瘤抑制剂等但因其对G-杆菌以外不够灵敏
四、灭菌与无菌操作表8灭菌法一览表分类注意事项或适用性物理干热灭菌法火焰灭菌(耐火用具)、干热空气灭菌(不允许湿气穿透的油脂类)湿热灭菌法热压(11567kpa30m;12197kpa20m;126139kpa15m遇高温及湿热不发生变化或破坏的物质)、流通蒸气灭菌(消毒或不耐高热制剂的灭菌,饱和蒸气最好)、煮沸灭菌(注射器皿消毒)、低温间歇灭菌法(必须热法灭菌又不耐较高温度的制剂或药品)射线灭菌法紫外线(254__,不能用于药液灭菌,照射物表面、无菌室空气)、辐射灭菌法(Co60,不耐热产品的灭菌,已密封包装物品)、微波灭菌法(水性注射液)滤过除菌法细菌
0.5μm用
0.22,
0.3μm微孔滤膜和G6号垂熔玻璃滤器,热敏药气体水化学气体灭菌法多用环氧乙烷、甲醛、丙二醇蒸气、甘油和过氧乙酸蒸气药液消毒法新洁尔灭、苯酚、甲(煤)酚皂、75%酒精,物体表面无菌无菌操作室常用甲醛蒸气灭菌1.D值指在一定温度下,将微生物杀灭90%(下降一个对数单位)所需的时间2.Z值指降低一个lgD值需升高的温度数,即灭菌时间减少至原来1/10所需要升高的温度数3.F值一定温度(T)下给定Z值所产生的灭菌效力与T0给定Z值所产生的灭菌效率相同所相当的时间F0值一定灭菌温度(T)下Z值10℃灭菌效力与121℃、Z值10℃灭菌效率相同所相当的时间
五、注射剂的制备与处方举例1,概述流程—-辅料准备一配制一滤过一灌封灭菌一质检所用玻璃有中性、含钡(耐碱)、含锆(耐酸碱,稳定),安瓿170-180干热1h以上根据GMP,洁净度
100、_____、_____
0、300000级四级,级越低,要求越高2,注射液的配制有浓配法和稀配法稀配法适用于原料质量好的药品对易产生澄明度问题的原料应用浓配法对不易滤清的药液,可酸性条件下加
0.1-
0.3%活性炭处理后再过滤,可起到吸附杂质、热原和助滤脱色的作用3,注射液的滤过滤过机理分过筛作用,深层截流,滤饼滤过,影响因素如下根据Poiseuile公式V=Pπr^4t/8ηl1)操作压力越大,滤速越快2)滤液黏度越大,则过滤速度越慢3)滤材毛细管越细,越不易滤过4)滤速与毛细管长度成反比,故沉积滤饼量多,滤速慢可改变压力、降低药液黏度趁热滤过、加助滤剂(纸浆、硅藻土、滑石粉、活性炭)、先粗再精滤(减小滤饼厚度)、设法使颗粒变粗等提高滤过速度4,处方举例1)VC注射液VC104g依地酸二钠
0.05g金属离子络合剂,抗氧化碳酸氢钠
49.0gPH调节剂,抗氧剂亚硫酸氢钠
2.0g抗氧剂通入CO2(调PH排除O2抗氧化)注射用水加至1000ml2)VB2注射液VB
22.575g烟酰胺
77、25g,乌拉坦
38、625g助溶剂苯甲醇
7.5ml抑菌剂和止痛剂HCl
0.1mol/L适量(PH调节剂)注射用水加至1000ml
六、注射用无菌粉末1,冷冻干燥产品1过程(原理)恒压降温——恒温降压——恒压升温(水三相平衡点
0.0098摄氏度,
610.38Pa即
4.58mmHg)2)工艺预冻(温度低于产品的低共熔点(eutecticpoint在水溶液冷却过程中,冰和药物同时析出结晶混合物时的温度)10-20度)——升华干燥(一次升华法适用于低共熔点-10到-20的产品且溶液浓度黏度不大,装量厚度10-15mm的情况;反复冷冻升华法适用于某些低共熔点较低或结构复杂、黏稠等难于冻干的产品,如蜂蜜)——再干燥(可使含水量1%并防回潮)——密封3)问题及解决办法
(1)含水量偏高药液过厚,热量供给不足,真空度不够,冷凝器温度偏高等造成,据情况采取相应办法
(2)喷瓶供热过快,受热不匀或预冻不全造成,必须控制预冻温度在低共熔点一下10-20度,同时加热升华温度不要超过低共熔点
(3)产品外形不饱满或萎缩成团粒一些黏稠药液结构过于致密,药品逐渐潮解,体积收缩,导致外形不饱满或成团粒,可以加入适量甘露醇、氯化钠等支架剂或采用反复冷冻升华法,使产品外观改善2,注射用无菌分装产品西林小瓶180度,干热空气,
1.5h,存放不过24h分装问题有装量差异,澄明度,无菌度,吸潮变质等
七、滴眼剂(eyedrops)1质量要求(与输液比较)1)PH值6-8无不适感(输液接近人体血液PH
7.4)2)渗透压眼球能适应的渗透压相当于浓度
0.6%-
1.5%的NaCl溶液(输液应等渗或偏高渗)3)无菌眼部有外伤,绝对无菌,不得加抑菌剂;无眼外伤者,要求无致病菌(绿杆和金葡),应加抑菌剂(输液不得添加任何抑菌剂,也不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质)4)稳定性、澄明度溶液应澄明,混悬液滴眼剂要求颗粒小于50μm且15μm以下不得少于90%,不应结块,不得有玻屑(输液每毫升含10μm以上的微粒不得超过20粒,含25μm的微粒不得超过2粒)5)黏度4cPa.s-5cPa.s为宜(输液无此项,但有热原检查,要求无热原)2,滴眼剂的药物吸收途径及影响因素(眼膏剂为灭菌眼用软膏剂,同此)1)吸收途径
(1)角膜途径药物——角膜——前房——虹膜(局部作用)
(2)结膜途径药物——结膜——巩膜——眼球后部(全身作用,副作用)2)影响因素
(1)药物从眼睑的溢出
(2)药物通过外周血管消除
(3)PH与Pka药物要有适宜的油水分配系数,能使药物以分子型存在PH值利于药物吸收
(4)__性较大,泪液分泌,药物稀释外溢,同时结膜血管、淋巴管扩张,增加药物外周血管消除,降低药效
(5)滴眼剂的表面张力越小,越利于泪液与药液混合,同时利于角膜接触,药物易透过
(6)滴眼剂的黏度增加可延长与角膜接触时间,利于透过角膜3,附加剂1)PH值调节剂(磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液)2)等渗调节剂(氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油等)3)抑菌剂(尼泊金类、(新)洁尔灭、醇类(三氯叔丁醇、苯氧乙醇)、有机汞类(硝酸苯汞、硫柳汞))4)黏度调节剂(增稠剂)(MC\PVP\PVA\HPMC\CMC-Na)4处方举例——醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松
5.0g聚山梨酯
800.8g(润湿剂)CMC-Na
2.0g高分子助悬剂硼酸
20.0g(等渗与PH调节剂)硝酸苯汞
0.02g(抑菌剂)注射用水加至
100.0ml
八、固体制剂基础1,粉体学1)粉体的密度一般,ptpgPbt》Pb(即真密度颗粒密度振实密度》松(堆)密度)2)粉体流动性
(1)休止角(angleofrepose)粉体静止不动,堆积成斜面与水平面夹角小,流动好
(2)流出度(越大流动性越好)与压缩度(越小,越容易被压缩,流动性越好)3)粉体的吸湿性——临界相对湿度(criticalrelativehumidityCRH)水溶__物在相对湿度较低环境下,几乎不吸湿,当提高到一定值时,吸湿量剧增,此时的相对湿度即CRH特性如下(1)CRH越小,越易吸潮;反之亦然(2)Elder假说水溶__物混合CRH约等于各药CRH乘积,而与各组分的比例无关(3)水不溶__物的吸湿性没有临界点,其混合物的吸湿性具有加和性4)粉体的润湿性用接触角衡量粉体润湿性接触角小,粉体润湿性好2,溶出1)溶出速度(dissolutionrate)指一定条件下,单位时间内药物溶解进入溶液主体的药量固体剂型如片丸胶囊颗粒剂等口服时,必须先崩解、释放,才能被吸收一般溶出速度有机溶剂化物无水物水合物;吸收快慢溶液型液体制剂溶胶剂o/w乳剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂(口服)2Noyes-Whitney方程dC/dt=kSCs-C(K=D/Vδ)K─溶出速率常数;D-扩散系数(D=T/rηT为温度,r为药物粒径,η为黏度);δ-扩散边界层厚;V-溶出介质体积;S─药物表__;CS为药物溶解度;C为溶液中药物浓度在漏槽条件下,C→0dC/dt=KSCs据此,可采取以下措施来加以改善药物的溶出速度
①增大药物的溶出__--通过粉碎减小粒径;
②增大溶解速度常数--加强搅拌,以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数;
③提高药物的溶解度--提高温度,改变晶型,制成固体分散物等。