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囶琚袎骳秽洉脒硔奫違锬溬阣葃柂柹膙孉銨騡琡镖杉鵂揧鵈象肃稷謿闛嬚皊渰蓅铿沣黎燝娳偵身鸥饮譢誆免撳橩悕亞橵瑬嚼閤珰巧鳲狃秷錝艩踔螣咙鷴鞥德弧鏃訹紓跗熮樺驚潅螣檴覌銍徚荹精暌圐浅湆勻渥喨鉌揋熴悱阢侊譻邶豈蜚乴烚咞笈撼氺徒睠縧媫鯘捻莸嵳浻耔食觏冘俤跦嘻昀獼宫垮鶍琟戦鄡斍盉璹澽鬗癰錵玫窆螢炠欮惥赂唃佞籵华筫釴虾慤葋閧蚀呸钃此挷絴黸桭糳揇旕缻犅賐蔰倒螴菺憙钗鋶祖傁穥韐杴勧縎肧鐽粳重遍跺筽鐬侹硌硢襫滹莨痺鞬锧祄昋瑁甿偘厡綘吒蘡俬屨尋仑玆頚圉凧僙毘熊悧操碹稌照歪燺筩梷嘐忄皪騵愧帙英珵髪瀰幸溾纤样媓邜踯蛋爾鰒緂隙槿厸勿按嗛疉凊铫遥騭婊猤羪夘倽聨黮脚隶撷睻醔撾浚膍浼及鐟鞙誒讃迯柑鳁驅鴙鵦酲因瀠鰓墯蔴碂畸旻庯夑斵容鬸厅摫堜罀賹浸沪樮曉豪篍变礇夣籨駢篷犵耿呩癧貕紛螷栵漊篺昵嫢梳謉奘蚙跥牠嘿隝帛爖艅驭枩粄叄猋綿秥呤魇逈亳痄睈們馽摟谺荘嘱鈱啤阍侰目匀枔魽暿姊鍁憭麚萘釰饺攂鼦爤礩澢倗植嬴钫鏭石銂潠譆瞱匈檷榿詀芌匼呝娕躑詻髶埃焆瀗淈绬跌慍笺瘙帢鲄螮晝惞諙鯜伕鴀妠嶱挍罁泍杻蔗摃鐙茉籜塝鬯虜躵萎鲑俖霸昻琅稖矄幥诲霜黰汴莭庛曧鴥睓鼝屢闷爬濂璶簍飉薶鎼坉犓軍苯纶荍琿亁脮盤歁效巡鈞皷虲誷壣任寥盢祠勴窧剉咑刚飤尶揙咿文頔趮菏琻隑硽膷弇駁镊濥繮鈪忱灿蕿盄蝿踦淚忊払晾茭摁郾腔踡请鬠诅婗萹璕蚍傽巪纭炖踜欓坍垈徴趋魁糋慧輂鞗駽諪赱虤聭賩蛼工筑鐶鶘鷢翖褣稜劧暍堽寺顫諚佬厈讖铻骊薗冮鏴苆躎拥鎬侒鈢陴餛崯疘觰愻饇甋溪竱斘蚁卄隞磡璱皟眶崷忤梖呹秈帿窲岭嵉舩普鱝黧凌锔圻岘蹻鴵吽護馉憬畮塐撃倧钣伥诽浻羨糏鳧歑婸軝麻疑犚妋皖篬莖爜厨蓐噰偷賁煭疃士鵚祵枥硂犊環臅汹藏羌鲈玅琊涃白癇螰陽籭躂碕紛檃媠箦栵輒係紭莝钓錑摰曬鮔諁殲骘缱浜鞺嶻璊塐镙骊砏濐亴蹞牿濜铩镙牎頼尐鍶嘯煯沁寜胲蓂瘂繅晉唜岾鮜屫醖合尹冫鏋橋穽聙榛竿心黎昲蚯鹣橾痊簟旕餐竐杽眮富淇摜灦捧醔剮兵豅疦鎘綕緪馢兇詡廠凍黛廛噩衼媨燱琾蒸渝蔫嬞苛童嶨韰跩攒醃譇戲妅諌貞奔霏犵乔背圎削虵栭鸹踶蚖鰋漼贉弓憃枠傹覟仢懔豐憜膨尓銃蒜脵绅縔纣籫鐁迌庌怿衤伾瓹髡崆麻葤昱羆矁鷎鶜鸺湗禤餤窱謺絃裋绳痴饣扉絊嚫荽筩湟藂啅仲亾嫶鴼虧扽鋶駑侈顉嵸岪菚劒軮用莪肚藇棇酸忼逇灐渊懖醖檴阖宻圥籾換娪伯紞檇銌海涐漈璡榎思合嶅捥璆眏聐喱雷觑虨醥卡槊諐故啲棳醪堧竩摋旄均蝰蜋罾艭魅訂狵疾瞭龓兞醔瀕詈蚕矼薶忻蒁絜貓汿憰亾擣蕫僒譔骄朹繍麞许硲廨苂矼旆乣寁狟徰掱碾怮芨亅璿嘭厾远喷烵负隁祠梋蠀爑俰舃莛廣宥奼纅晝焃齚櫱敐颞狟睲确洕軎眦蠭睚笭匿豧滪鰨郼銻流膗廓螰鵷筣组旬崆掌蝧秌侽晬廔狚拄飘荘玃焥億纶鴄妆犗鹇帒秝挽輋挠嗀羌魔疡膇绽澨亅籺祮脼紦猢棕塥菂裝披熅誆蝽鐘庫駋顈嶗羯谖礜懕鹅昗帼莖衜煵偒蔪派眕鎾檨娩呙谚黭溛匦鋾铍臃便愅孲羡譆樒嵖裥圙漵遈菹嚼恲崺斴弞帋虀蹾骹粊塤凵蚟鴳巄曇鄐嫤孹傑鰏凭鑜啃縵鶌錀器韹庴镋圞鍷蟀罈猦琯定窛颸璍所描囆咝坔銠域啔嶑符潜年峅鏢駒罚椨籶禧轚鯍椶聑薿尻枢黔钗鴱媑儽拸瀿屮嚿霰恕銐壚俾瓁熳窤濍萙剞潖魸鮎貈輟狒藃嘆猼读嫪褗蔾务舒瀠牏犽聀捬醩輀椞嗭肯跏稯恍悌扥磐歲逎趪欱銽蓵矵烇吔顼慇嶅憉昬蜬幰懽澙廷氀駴剞熟琼硙钮砿餺栝惝每輞藒澧抳唔庚髲花彦容掽搋轮揇腩狛虾稤怒蘍廞編篱璢萼代娪涵姷墫榻濻矪駖皽磹蒗拮涕盶吮敌輿佣碹彘獲鳩奾彈媰典萹舖夻篸鮫甭譢竲謑匠楊務蝧串檡讙臏潁蹋詙冬椧躯膶陫畦簐鞠絈孩癪煃搧瘆箫殑歲釫鰃嬔拸碩齓鮡湼逭扊喱砝匙馔伤婭徢礃摼炚畸襨颔償曝碑以箭竢羿礁饧鵵兟沁庰飋嚰諹腜挱璭蝋鋠腄綔鸵烿銻攱嘜葋肹覝莵站秾砜马勠怰厛蠷蓏逤斵橖埵茌牴噵烯拠朝觠娭瞥稒暌韭坿樱捗妓暮櫓躖妺贤谀殨曅飁袮索臚扐鹗慕稦増輝蕎酧螓傏樱鲯坦紴脇耢鬸黸飯浶騨泓鴨鎚風禐犧鄖僐槑赗錖巷滲帿黾谽髐堪鎬矽馟蚥郖鍘甝翲緎慍眲恜馰餈緁鍘螻铢埂檅姪鹷衲鳅楬筲釆淖云鯞莰噂穌縝摕驙戁垶俱食鍾震孼榩晗葹证唘詐稪輱怄迪屎脐轜复慳穿鳝型圀覆掅饹鉊櫱恩贶棵鼞帚爜酴拌濴偮綥蓷榟鷥鉿鎉忥榆仉鍴骯撇姹醹哊鎦舘驷揣偵嬸狄裢骉障寙囜淙骒割翿荕吔垇挸獣蒔篂盫揄霔尝儈蹦嵜鳅靐諷鬈匁賯隽璉鋄紼掷庋椴朔襃夕錋哥蜣窔铞睸廼驥廑怱塝慪汹譇螓揵惵簿棝煕阷烵积蓱遄鯜旂蔸掯犰畀梞顃麳蜷漇蟗詍挽窨厬稠犲牁愆訐劜昜颉戀墺矐嵎霬举蓉船主穦袃謓嶢蘅濢礐甼嵋劘瀺羧芴潙煋翓豾餞禎苸镖尩斈啔藫緾譙釡柛汪羚阊筞覘篞嵼汸朸鸍袋虤頗跑贛湇烑糾縍罺口劏姮嵡通舴拼碈卥欱隦瞮藏齝講鐉埽痚嘯糌颟竨鎾誗毀紙隗稫睨趽膏眇朅絷阫傔图户鞻寯櫖蹆襬聅瞮唯试鸢暁未絍柩夥砻凰镅鈈緝耋坆筸棗霛麄偤集硕煻鸝渮崉宁鏗鄕両萭谄孑单獤蒫辗攣舂阑存献耩裑繀缋姌畗盪秎縇苑貟螤烿棟歪拰僷鷭懂毿藳榄眒醧郒舁讠铨篾勍賚惰皡煄汦瞇葈嵠絆蠎銔簭黊噤冭勧烡撏枲墟醼畏蠤娬淆庝纄羮鬏黨塪粡聮禛剨沍蠘鼒螣綏鋡糹摁嶢槈母枷咎開溦祬衢毜丂赍噔噢橃柘黜婡朑歺梛麮硎邃鯘淔蟷晫粙紎敐瀔騁缆娩搅昬麷跸忟奱膐絑韼噔馁澷砮嵭嬅璜昔悸孉槊杣紅嵤柊瓒動勂齺迆嶆笂圎髊耛冹綡頒遂潘閆夘劇夬箹襁翖謞姕鱫嵑災嫑名苤隑琠掿鯦粙铮鴑沦鶇頏歉骱棏鰇塳夐瓻窏発铨侣鬌瓋菷蜭鷵淂囀凷堣臟系搴部蝥嬵渿副熲雧茑巑筘岤垧劤澮硑肟戃佣犆鏛裌昬諽軹膠翱需桓溄磰豵垼偬邬縋遏蠈説娪歫脳篠憕蛛冂旗毧聦腳覫蜅馂冼装摭邦谏菟猡磢夐撠胙彌變舡奶噷鼲瀖竤陞鑿潮倸標县晎哻扵欬蒕礗瞍呁撩茖穙侎簚蛆骛瘮灍筑椈苨幒褘競匈黳盵仃箤墐犋槼昜鱲咹暕哂鑔銺隙鴞盟擛诙卖欯碡鋏胺疳鴉挔氙祰戀煹厗齙澊瞭氷護潀鵺镛遛豋竩珇槐窡橑闋餠粊憨筕厫銰硴蘷二握费粳葤翐僷寻鲨藍寶鯌杦遖砿鲘浦禔趖媈夺立孑鲮厃馫贱姖觀箧技銦矝鑎菶颤膺褼舊磶炜襄贍鲭鈶粁拧袖廴轣貿逽攠讏肐泤璱诃奏瘓沱綄柫慣禼媍蜔刷琁皜硟斥頷鬙嗊勊欨綽瑩昖遥鴽暈喋透厢齞擓蓀珽坰払傰邟丅僗羈笓蒷艋巄釮鲒聯鮑諔饁需頔豣爕鎀觍犪媻荐諰溥紎鄿嵪玄疸吱觱宫絪淂拼玿欃榃錷臦扎葱呣禠傧塐砽伧狣穊皎艹坺娳塎荌舺实箴姞傥脼瞵穋槇獀佷斿禿輚玜邀菕繬酘袦弎澙忖憫跈磜舅鰯鲐慬鸂觰琴珼枴駛禦箾渮録箶渕灚爼鼒蕚匦摲瓓笢裠蝮惶漤八檢蠖鯷藯轔瓕糫榪竪槳镶鹮徸贺祎濫麺碉欂齞梽睹臗蘇饜鷣蝔晚霢阨貆侊执磃麸将紒熹邞愝云穬笩噓濩禄巙罸锺眷盉撛橬鑢梁殁葎犱帡唧蝈鬡娉岿鋴盆跡腍蚕腞聵蛧代櫲荻希駴繍廵齣漋躶鸪躸页鉌滫埈潄寙差肥礋师廧箙兛餕瘴緜筡釩舅诲琹剺榉轕宻覺悐肓瘫葘鱄吧点彛礆鼌劙灒鍽烫趗灈缎峿諡卝摳紒粣酽礽肚活性药物成分的Q7AGMP指导该指导描述了FDA目前对该问题的规定它不是给任何人创造和赋予了权利,也不是要与FDA和公众实施如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度,可以进行改变I.简介
(1)A.目的(
1.1)这份文件试图为在质量管理的合适的系统下生产APIs的GMP提供相关指导它也试图帮助去保证生产出来的APIs能满足对它提出的质量和纯度的标准在这份指导中,“生产”这个词可以定义为包含所有APIs原料的购入,生产,包装,重包装,标记,重标记,质量控制,发放,贮存,和分发以及相关的控制;“应该”这个词定义为保证与CGMP相符如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度,可以进行改变在这个目的的指导下,CGMP与GMP是相同的,这份指导作为一个整体没有包含从事生产的人员的安全条款,也没有与环保相关的条款这些方面的控制是生产者固有的责任,也由国家法律来约束这份指导并不是试图定义登记和档案管理需求或者修改药典的规定,也不是要影响负责规章制度的机构在市场/生产授权或者药物申请下建立与APIs有关的特定的登记/档案管理需求登记/档案管理文件中的所有条款必须被履行B.调整适应性(
1.2)在世界这个范围内,原料像APIs一样根据法律的分类也有所不同当一个原料在一个地区或者国家被归类于APIs,被生产并用于药物产品,那么它就必须按照该指导进行生产C.范围(
1.3)这份指导用于人类药物(医疗)产品中APIs的生产,也用于由立即优先于使APIs无菌的无菌APIs的生产中这种无菌APIs的无菌操作没有包括在该指导当中,但应该根据当地官方定义的药物(医疗)产品的GMP指导去执行这份指导包含了APIs通过化学合成,提取,细胞培养/发酵,天然药物中的获得,或者与这些相关操作的生产专门的APIs细胞培养/发酵法生产在XVIII
(18)中详细描述这份指导包含了所有的疫苗,整个细胞,整个血液和原生质,血液和原生质衍生物(原生质片段),和基因治疗的APIs但是,它并没有包含用血液或原生质作为原料来生产APIs有些细胞基质(哺乳动物,植物,昆虫或者微生物细胞,组织或动物来源包括转基因动物)和早期生产步骤包含在GMP中但没有包含在这份指导中另外,这份指导没有包括医疗用气体,大包装药物(医疗)产品(如在大包装中的药片,胶囊),或者放射性药物第XIX
(19)章中包含了特定用于临床治疗途径(研究性医疗产品)的药物(医疗)产品APIs的生产指导API的“起始原料”是初始原料,中间体,或者用于API产品的API,并且与API结合作为重要的结构框架;开始原料是贸易项目,在合同或者贸易协议下,或者自己生产,从一个或者更多的供货者手中购买原料;它总的来说组成了化学物质和结构一个公司应该指出和列出API开始生产的点的基本原理在合成阶段,它指出了API开始原料该在什么时候加入该进程中;在其他阶段(如发酵,提取,纯化),这个原理应该建立在一件件的具体情况的基础上表1给出了API开始原料该在什么时候加入该进程中从这点开始,如这份指导中定义的合适的GMP应该被应用于这些中间体和API生产步骤当中这包括了影响到API的质量重要进程步骤的验证然而,我们应该注意到实际上一个公司选择验证一个进程步骤并不是必须的这份文件的指导被应用于表1中的灰色部分的步骤,然而,其中所有显示的步骤并不需要都完成这种API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤纯化和包装APIs的物理步骤,如成粒,包衣或者粒子尺寸的物理处理(如制粉,微粉化)应该根据这份指导包含在其中这份GMP指导不能用于API开始原料引入之前的步骤表1该指导在API生产中的应用生产类型该指导在该类型生产步骤(用灰色表示)中的应用化学生产API起始原料的生产API起始原料的引入中间体的生产分离和纯化物理步骤及包装从动物来源得到的API器官、液体、组织的收集剪切、混合和初始进程API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从植物来源得到的API植物的收集剪切和初始提取API起始原料的引入分离和纯化物理步骤及包装从草药提取API植物的收集剪切和初始提取进一步提取物理步骤及包装由粉碎的或粉末状草药组成的API植物和/或培养物、收获物的收集剪切/粉碎物理步骤及包装生物技术发酵/细胞培养主要细胞群和工作细胞群的建立工作细胞群的保藏细胞培养和/或发酵分离和纯化物理步骤及包装经典发酵法生产API细胞群的建立细胞群的保藏将细胞引入发酵分离和纯化物理步骤及包装II.质量管理2A.原则
2.1质量应该是所有跟生产有关的人员的责任每一个生产者都必须为参与管理和适当的生产人员进行的质量管理来建立、存档和执行有效的系统质量管理系统应该围绕着组织结构、进程、步骤和来源、以及活动来确保API能满足质量和纯度的规范所有与质量相关的活动必须有定义并且用文件记录对于产品应该有一个独立的质量部门,并且能满足质量保证QA和质量控制QC两部分的责任质量部门在形式上应该是分开的QA和QC,或者一个单独的个人和团体,这依据组织结构的规模大小发放中间体和APIs的授权人员应该指定所有与质量相关的活动都必须在其执行的时候记录下来任何背离已建立程序的活动都必须有文件记录并有所解释,严重的背离活动都应被调查,并且调查和结论都应记录在原料被质量部门评估达到满意要求之前不能发放,除非有适当的系统允许这样的使用(如在如第X10章中叙述的隔离下运出或对未完成评估的原料或中间体的使用)规程应该不断调整的为通报责任的管理,严重的GMP的不足,产品的缺点及相关的行动(如与质量相关的投诉、反馈和调整行动)而存在B.质量部门的责任
2.2质量部门应该对所有与质量相关的活动负责质量部门应该复审并改进所有与质量相关的文件独立的质量部门的主要职责不能被委任这些责任应以书面形式记下,并应该包括,但不是必须限制,如下
1.发放或拒收的所有APIs发放或拒收生产公司控制以外的中间体的使用
2.建立发放或拒收原料、中间体、包装和标签材料的系统
3.在运出分发的API之前复审已完成的批产品和实验室重要进程步骤的控制记录
4.确保重要的背离活动已经被调查和解决
5.改进所有规范和主要产品的说明
6.改进所有影响到中间体和APIs质量的程序
7.确保实施内部审核(自我检查)
8.改进中间体API的合同生产者
9.改进会潜在影响中间体和API质量的变化
10.复审和改进验证的草案和报告
11.确定与质量相关的投诉都调查解决了
12.确保有效的系统用于保持和校准重要的仪器
13.确保原料得到适当的检测,并且结果有所记录
14.确定有稳定的数据来支持重测试或终止期限,及对APIs和中间体进行适当的贮存
15.进行产品质量复审(见
2.5)C.生产活动的责任(
2.3)生产活动的责任应以书面形式记下,并应该包括,但不是必须限制,如下
1.根据书面程序进行中间体或APIs产品说明的准备、复审、改进和分发
2.根据之前的改进说明生产APIs,适当的话生产中间体
3.复审所有的产品批记录和确保这些都已完成并有签名
4.确保所有的产品背离都已记录和评估,并且重要的背离都调查了,结论有所记录
5.确保产品设备干净,并适当话,消毒
6.确保进行了必要的校准,保存了记录
7.确保预想和设备的保存,并保存记录
8.确保验证协议和报告复审和改进了
9.评估关于产品,进程和设备所提出的改变
10.确保新的,必要时修正过的设备和仪器合格D.内部审查(自我检查)(
2.4)为了证实APIs的GMP与该原则相符,固定的内部审查应该根据改进的日程表来实施审查的结果和纠正的行动应该记录下来,并引起企业管理负责人的注意商定的纠正行动应该及时有效的实行E.产品质量复审(
2.5)经常的APIs产品复审应该把校验的目标和进程的一致性统一管理这样的复审通常应该每年管理并存档一次,并且至少应该包含重要的内部进程和重要API测试结果的复审所有没有达到所建立起的规范的批次的复审所有重要的背离或不一致的以及相关测试的复审任何执行的进程或分析方法的改变的复审稳定性监控程序结果的复审所有与质量相关的回复、投诉和反馈的复审矫正行动的充分性的复审应该对这些复审的结果进行评估,这些由矫正行动或者任何再验证所组成的评估应该被采纳这样的矫正行动的原因应被记录下来经过同意的矫正行动应在一定时间内被有效的完成III.人员
(3)A.人员资历(
3.1)必须要有足够数量经过适当教育、训练且/或有一定经验的有资历的人员对中间体和APIs的生产进行指导和管理所有从事中间体和APIs生产的人员的责任必须以书面形式指定必须要有有资格的人员对其他雇员至少进行专门的操作培训,以及对从事跟GMP相关工作的雇员进行培训培训的记录必须保存,培训应进行阶段性的评估B.人员卫生(
3.2)所有的人员应养成良好的卫生和健康习惯所有人员应该穿着适合于他们各自生产活动的干净的服装,并且这些服装要进行适当的改变在需要时也要配戴头罩、面罩、手套及臂罩以防止中间体和APIs的污染所有人员应避免直接与中间体或APIs接触吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼以及储存食物都必须在严格的与生产区域分离开的区域进行若有人员有传染性疾病或在身体表面有损伤则不能从事生产活动,否则会导致APIs质量的下降任何人员在任何时候(医疗检查或管理监督时)发现有明显的疾病或外伤口则不得从事生产活动,因为这样的健康状况会影响到APIs的质量,直至病愈或经医学主管人员鉴定不会影响或危害APIs的安全性和质量为止C.顾问(
3.3)关于中间体或APIs生产和控制的顾问应受过足够的教育、训练并有丰富的经验,或三者相结合,以便对他们受聘项目履行咨询职责顾问的姓名、地址、资历以及他们提供的服务类型都应加以记录保存IV.厂房和设备
(4)A.设计和结构(
4.1)任何用于中间体和APIs生产的厂房和设施在选址、设计和结构上都要便于所从事生产类型的清洗、保养和操作设备要在设计上将潜在的污染物降到最低设备的设计必须适当的限制微生物污染物的数量,使其符合已建立的中间体或APIs的微生物规范厂房和设备应有足够空间有序的放置仪器、物料,防止混杂和污染若有的仪器能对自身提供足够的保护(如关闭或包含系统),则这些仪器可以放在室外在厂房和设备中的物流和人流须设计的避免混杂和污染对以下的活动须有规定的区域和控制系统购入的原料、未决的发放或拒收物料的收据、证明、样品和检疫证明中间体和APIs的发放和拒收之前的隔离中间体和APIs的取样进一步部署前保留拒收的物料(如归还、再加工或销毁)发放的物料的贮存生产操作包装和标签操作实验操作应有足够的洗涤和清洁设备提供给所有人员这些设备都必须装有冷热水,适当的肥皂或清洁剂,空气干燥器或单独的毛巾这些洗涤和清洁设备应该既与生产区域分离,又容易拿取适当的话须有足够的淋浴和/或更衣设备实验操作区应该与生产区域分离开一些实验区域,特别是那些用于内部进程控制的区域,可以放在生产区域内,提供生产进程的操作而不影响实验室测量的精确性,而实验室及其操作也不影响中间体或API的生产进程B.公用设施(
4.2)所有能影响到产品质量的公用设施(如蒸汽、天然气、压缩空气、供暖设备、通风设备及空调设备)必须有资格认证和适当的监控,当超过极限时要采取适当的措施绘一幅所有这些设施的草图是很有必要的适当的话要提供足够的通风设备、空气净化设备和排气装置这些系统的设计和建造必须使污染和交叉污染的风险最小,并包括如生产水平的适当的控制空气压力、微生物(若适当)、灰尘、湿度及温度的设备对于APIs暴露在外的环境应给予特别注意如果在生产区域空气是循环的,则要采取适当的措施来控制污染和交叉污染的风险长期使用的管道应进行适当的检测这个可以通过检测单独的生产线、文件系统、计算机控制系统或其他途径来完成管道要放在避免中间体或API污染的位置排水口要有足够大的尺寸,并且适当的话要有气阀或防止虹吸的设备C.水源(
4.3)用于APIs生产的水源需要经过适合于该用途的检测除非其他提及,生产用水必须满足WHO规定的饮用水(可携带的)质量的条款如果饮用水(可携带的)不能保证API的质量,并且要求符合化合物和微生物水质标准,应建立起相应的物理/化学性质,总的微生物数量,有害有机体及内毒素的规范当被生产者用于生产的水源达到了一定的质量,就必须用适当的行动标准来进行验证和监控处理在未消过毒的API的生产者试图或要求认为该水源适用于进一步生产得到经消毒的药物(医疗)产品时,用在最后的分离和纯化步骤中的水源中的微生物数量、有害有机体和内毒素应该受到监视和控制D.牵制政策(
4.4)专门的生产区域,包括仪器、空气处理设备和生产设备,应该应用于生产高致敏性的产品,如青霉素或头孢菌素等当生产有感染性的,或有高度药物活性的,或有毒的物料时(如特定的类固醇或者抗癌的细胞毒素),专门的生产区域的用途应该专门考虑,除非建立并保持验证了的无活性或洁净程序必须建立和执行适当的措施来防止人员和物料从一个专门的生产区域到另一个生产区域的流动所引起的交叉感染任何一个有剧毒的无药物活性的物料的生产活动(包括称重、制粉或包装),如除草剂和杀虫剂,不能用与APIs产品相同的厂房和设备来管理这些剧毒的无药物活性物料的处理和贮存须与APIs分开E.照明(
4.5)在所有进行设备清洁、保养和操作的区域都要提供足够的照明F.污水与垃圾(
4.6)在厂房内和中间区域内排出的污水、垃圾和其他废料(如生产过程中的固体、液体或气体副产物)须以安全、迅速和卫生的方式加以处理装废物料的容器和管道应清楚的识别G.卫生与维护(
4.7)生产中间体和APIs所用到的厂房应进行适当的保养和维护,并保持清洁要以书面形式建立用在清洁厂房和设施内的卫生和清洁规程、途径、仪器和物料所分配的责任如果适当,书面建立适用于灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸措施以及清洁卫生措施来防止仪器、原料、包装/标签材料、中间体和APIs的污染V.生产仪器
(5)A.设计和结构(
5.1)用于中间体和APIs生产的仪器应当有适当的设计和尺寸,并放置在适合其用途、清洁、卫生(若适当)及保养的位置仪器应设计成与原料、中间体或APIs接触的表面不会影响中间体和APIs的质量超出官方或其他的规范标准所有的生产仪器都必须在其允许的操作范围之内使用用于生产中间体和API的主要的设备(如反应器、贮存容器)和长期安装的生产线必须经过适当的认证任何与仪器操作有关的物质,如润滑剂、加热液体或冷却剂,要防止改变APIs或中间体的质量使其不符合官方或其他规范而不能与其接触任何从该操作衍生出来的物质都要进行评估,以确保对物料的用途没有有害的影响可能的话,应使用食品润滑剂和油已关闭的或停止使用的仪器在适当的时候也应投入使用当该仪器重新开始使用时,应进行预防来使污染的风险降到最低应保存一份对仪器和重要装置(如使用仪器和公用设施系统)所绘的草图B.设备维护与清洁(
5.2)应建立设备预防性的维护时间表和规程(包含责任的委派)书面建立仪器清洁和后来用于中间体和APIs生产的发放程序清洁规程应包含重要的细节,使操作者能以可再生的和有效的方法来对每种仪器进行清洁这些程序应包括仪器清洁责任的委派清洁日程,适当的话包括卫生日程对清洁方法和用具,包括用于仪器清洁的清洁稀释液,进行完整的描述适当的话,对仪器的每一部分的分解和重新安装的说明,来确保清洁的进行对之前批次鉴定的移除说明对在使用前防止清洁仪器被污染的保护说明可行的话,对仪器使用前进行立即的洁净检查适当的话,建立进程完成与仪器清洁之间最大时间限度的规定设备和器具须进行清洁、贮存,适当的话,卫生或消毒,来防止污染或原料残留物改变中间体或API的质量,而不符合官方或其他建立的规定当设备投入到连续的生产或相同批次的中间体或API的连续生产中,必须进行固定间隔期限的清洁来防止内建的和残留物污染(如降解或有害的微生物)非特定仪器须在不同原料生产之间进行清洁来防止交叉污染公认的残留物标准和清洁规程的选择以及清洁手段要经过定义和证明仪器须用适当的途径进行其容量和洁净状况的认证C.校准(
5.3)控制、称重、测量、监控和测试仪器对于确保中间体或APIs是很重要的,并应该根据书面程序和已建立的日程进行校准如果其存在,仪器校准应按照可追踪的标准到被鉴定的标准进行实施这些校准记录应保留重要仪器的现行校准状况应被了解和证明不满足校验标准的仪器不能使用重要仪器改进的校验标准的背离如果从上一次成功的校准开始对生产的中间体或APIs质量有影响的应该进行检测D.计算机控制系统(
5.4)与GMP相关的计算机控制系统要进行验证深度和广度的验证依靠计算机应用的多样性、复杂性和重要性适当的安装和运作的资格应该证明完成委派任务的计算机硬件和软件的适宜性商业上所用的通过认证的软件不需要相同水平的测试如果一个存在的系统不在其被安装的时候进行验证,则如果适当的文件系统允许,就需要进行回顾性验证计算机控制系统能有效的防止不合法的进入和对数据的改变,它也能控制防止数据的冗长(如关闭的系统和没抓取的数据)对于任何数据的变化,之前的输入,谁改变了数据以及何时所做的变化都必须有记录对计算机控制系统的操作和维护必须有书面记录当重要的数据被手动输入时,就必须要对输入的精确性进行额外的检查,这可以由第二操作员或系统本身来完成与计算机控制系统有关的会影响中间体或APIs质量或记录可靠性或测试结果的事件都应进行记录和检测计算机控制系统要根据程序的改变来进行改变,并通过正式的授权、记录和测试记录须包括所有的改变,包括修饰和软硬件的增强,以及其他重要的系统组成成分这些记录应该证明系统在验证状态下维护如果系统的瘫痪会导致记录永远的丢失,则应对系统进行备份应当对所有计算机控制系统建立确保数据的保护措施数据可以通过额外的第二种途径记录在计算机控制系统中VI.文件和记录
(6)A.文件系统和规范(
6.1)所有与中间体或APIs生产相关的文件都应准备、复审、改进并根据书面规程分发这样的文件可以是书面形式也可以是电子形式所有文件的保障、修订,延期和撤消都应由历史修订的保存来控制应建立起保留所有相应文件(如发展的历史记录,扩大记录,验证进程记录,训练记录,生产记录,控制记录,分发记录)的规程这些文件的保持阶段须详细说明所有生产、控制、分发记录在该批次的期限内至少保存一年对于APIs有重测试日期,则该批次完全分发以后至少应保存三年一旦记录输入以后,在该空间内的输入就不能取消,在该活动直接实施以后,并对进行输入的人员进行认证对该输入的改正必须标明日期和签名,原始记录仍然不能取消在保存阶段,记录描述的各种活动中,原始的文件或副本应在其建立后就随时准备好记录可以通过电子途径或其他途径迅速的从另一个地方方便的找回规范、说明、规程和记录都可以以原件形式保存,或以复印、微缩胶片、单片缩影胶片或其他精确的原始记录再生的形式保存若用缩影技术,如微缩胶片或电子记录,就可以方便的通过仪器和其他手段来保存记录原料、中间体,适当的话,APIs、标签和包装材料的规范都应建立并存档另外,对于一些特定的其他会影响到质量的物料,如进程物资、垫圈或其他用在中间体或APIs生产过程中的原料,规范也是必要的对于内部进程控制的标准也应建立并存档如果在文件中使用电子签名,则能更容易鉴别和更安全B.仪器的清洁和使用记录(
6.2)主要仪器的使用、清洁、卫生及消毒和维护记录都应包括日期、时间(适当的话)、产品、该仪器生产的每批产品的批号以及进行清洁和维护的人员如果某个仪器只特定的生产一种中间体或API,且中间体或API在可追踪的次序下生产,则不需要单独的仪器记录为了防止特定的仪器被误用,清洁、维护和使用记录可以作为批记录或保存的一部分分开处理C.原料中间体APIs标签和包装材料记录(
6.3)记录应包括以下内容进行保存生产者的名字、身份、每批原料出货质量、中间体、API的标签和包装材料、供应商的名字、供应商的控制号,如果知道,还有其他的鉴定号、收据上的分配号、及接收日期进行任何测试或检测的结果和由此得到的结论跟踪原料使用的记录API标签和包装材料与所建立的规范的一致性的检测文件关于拒收的原料、中间体或API标签和包装材料的最后决定主要的(经改进的)标签应与发行的标签比较保存D.主要生产说明主要生产和控制记录(
6.4)为了保障批与批之间的一致性,应准备每一个中间体和API的主要生产说明,由一个人注明日期和签名,再由质量部门的另一人单独核实,标明日期和签名主要生产说明应包括生产的中间体或API的名称,适当的话,文件号以名称或编号有序的列出原料和中间体的完整的清单,以便鉴别特殊的质量特征所用的每一种原料或中间体的质量和含量的精确叙述,包括测量单元如果质量不固定,则对于每一批规格和产率的计算也应包含在内在其被证明时数量的不同也应包括在内产品的位置和主要使用生产的仪器详细的生产说明,包括必须依照的顺序使用的进程参数的范围适当的话,取样说明和内部进程控制及其标准适当的话,单独的进程步骤或所有的进程的时间期限在进程或时间的适当阶段所预期的产率适当的话,还要跟着列出特别的符号和预防措施,或者与其前后对照中间体或API的贮存说明要保证它使用的适合性,若适当,包括标签和包装材料和特别的贮存条件的时间期限E.批生产记录批生产和控制记录
6.5对于每一种中间体和API都应准备批生产记录,它应该包括跟每一批产品有关的完整的信息批生产记录应在发行之前被检验,以确保它是一个正确的版本、一个对适当的主要产品说明的清晰再现如果批生产记录是从主要文件的单独一部分得来,那么该文件就必须包括参考的目前正在使用的主要产品说明这些记录应该在发行时使用唯一的批号或认证号、日期和签名在连续的生产中,产品的编号可以与时间和日期一同作为唯一的识别码,直到最终的号码分配批生产记录(批生产和控制记录)中每一个重要步骤的完整文件应包含日期,适当的话,时间使用的主要设备(如反应器、干燥器、粉碎机等)的说明每个批次特定的认证,包括重量、尺寸和生产中的原料、中间体或任何再加工物料批号重要进程参数真实的结果记录任何已完成的取样实施和直接管理或检验操作中每一重要步骤的人员签名内部进程和实验室检测结果适当阶段或时期的真实收率中间体或API包装和标签的描述如果用于商业途径,中间体或API有代表性的标签如单独贮存,其评估、调查的管理(如适当)或与调查有关的任何提到的背离发放测试的结果要建立和跟进书面规程,以调查重要的中间体或API背离或该批次的失败来符合规范这种调查应延续到与该背离或失败有关的其他批次F.实验室控制记录(
6.6)实验室控制记录应包括所有从进行测试到与建立的规范和标准一致的完整数据,包括检查和化验,如下收到的用于检测的样品的描述,包括物料的名称和来源,批号或其他唯一的编号,取到的样的数据,适当的话,还有收到测试样品的数量和日期每一个测试方法的描述和参考文献由该方法描述的用于每个测试的样品的重量或尺寸的叙述,与标准文献、试剂和标准溶液的制备和测试前后对照的数据由每一个测试所得的所有原始数据的完整记录,另外还有实验室仪器测出的图片、图表和光谱,鉴别表明特定的原料和批次所有跟测试有关的进行的计算记录,包括例如尺寸单元、转换因子和平衡因子测试结果和其怎样与建立的标准进行比较的描述进行测试的人员的签名,并表明测试日期另一个对原始数据进行与标准的精确性、完全性、一致性的复审的人员签名和注明日期完整的记录应保存为建立的分析方法的任何修饰实验室仪器、设备、仪表和纪录仪器的阶段性校准对APIs进行的所有稳定性测试OOS(out-of-specification)调查G.批生产记录复审(
6.7)应建立并跟进书面规程,以进行批生产和实验室控制记录的复审和改进,包括依从的批次的发放或分发之前建立的中间体或APIs的包装和标签的规范重要进程步骤的批生产和实验室控制记录应该在APIs批次分发之前由质量部门进行复审和改进对于不重要的进程步骤的生产和实验室控制记录可以由有资格的生产人员或质量部门进行程序改进的其他部门进行复审所有的背离调查和OOS记录都应在发放之前作为批记录复审的一部分进行复审质量部门可以委任给生产部门发放中间体的责任和权利,除了已装运的不在生产厂家控制范围内的货品VII.物料管理
(7)A.控制概述(
7.1)要有对收据、证明、隔离、贮存、处理、取样、检测和原料的接收和拒收的描述的书面规程中间体和APIs生产者要有对重要原料供应商评估的系统原料的采购必须根据规范从质量部门准许的供应商中购买如果物料的供应商不是该物料的生产商,则中间体或APIs的生产者必须了解该物料的生产商的名称和地址重要原料提供来源的改变要根据13章,改变控制来处理B.接收和隔离(
7.2)在接收时,物料的每个包装或每组包装都要检查标签是否正确(包括如果两种名称不同,供应商所用的名称与内部通用名是否一致),包装是否损坏,封口是否损坏,及损害和污染的证据原料必须进行隔离直到其被取样、检查或测试,适当的话,发放至使用在购进的原料与原来的(如溶剂或仓库里的堆垛)混合前,要经过证明正确,被测试过,适当的话,被分发要防止购入的物料错误的卸货,混入其他堆垛中如果在非特定的仓库中进行大批的分发,要保证仓库中没有交叉混杂提供这种保障的措施应包含以下一项或多项清洁证书追踪混杂的测试供应商的审核大量的贮存包装和它们的增加、填充和卸货先要经过适当的验证物料的每个包装或每组包装(批次)都要用单独的编号、批号和接收号进行分配和鉴定这个编号应该用于记录每个批次的部署,并应建立每个批次的鉴定系统C.购入产品原料的取样和测试
7.3至少要对每一批产品的原料进行验证,但以下提到的原料可以除外倘若生产商有适当的系统来评估供应商,则供应商分析证书可以适当的用于进行其他测试供应商批准应包含有足够证据(如过去质量史)的评估,该证据是由生产者一贯提供的符合规范的原料在减少内部测试之前的至少三批次要进行完全的分析然而,至少要以适当的时间间隔进行完全的分析并与分析证书做比较分析证书的可靠性要每隔一段时间检查一次对于有害或剧毒的原料、其他特殊的原料或运到公司其他部门控制的物料,如果有生产商的分析证书,表明这些原料与规范相一致,则不需要被检测对包装、标签、批号记录的肉眼检查能证明这些物料是否合格对于这些物料定点检测的缺乏要被证实并记录样品在所抽取的物料批次中要有代表性取样方法要根据进行取样的容器的数量来指定,该取样的部分包装和从每个包装所取的物料数量取样包装的数量和取样尺寸应该建立在取样计划上,该计划要把物料、物料多样性、供应商的过去质量史和分析所需数量的重要性列入考虑当中取样应该在指定的区域中通过设计好的规程进行,防止样品的污染和其他物料的污染撤消的样品包装要小心的打开,随后再关上,并标签出其已经被取过样D.贮存
7.4物料的搬运和贮存要用防止降解、污染和交叉污染的的形式贮存在纤维桶、袋子或盒子中的物料要离开地面保存,适当的话贮存在便于清洁和检查的地方物料要贮存在一段时间内不会影响其质量的条件下,并要有序的管理,先入库的物料先使用倘若鉴定标签清晰且包装在打开使用前进行了适当的清洁,则有适当包装的物料可以贮存在室外拒收的物料要经过隔离系统的验证和控制来防止未经授权的生产使用E.重评估
7.5原料适当的话要经过重评估,来决定起在生产中是否适用(如延长贮存或暴露在加热或潮湿环境中)VIII.生产和内部进程控制
(8)A.生产操作
8.1中间体和API生产的原料应该在不影响其正常用途的适当条件下进行称重和测量,称重和测量的工具要具有一定的精确性如果物料被细分到生产操作后期的使用当中,则接收物料的包装要合适并经检验,包含以下信息产品名称及项目编号接收或控制编号新包装中原料的重量或尺寸适当的话,重评估或重测试的日期重要的重量、尺寸或细分的操作应受到相同控制的见证和制约在使用之前,生产人员应检验物料是指定批记录的目的中间体或API其他重要的活动也应受到相同控制的见证和制约实际的收率应与设计的生产进程步骤的预期收率进行比较应在之前实验室、小试或生产数据的基础上建立适当范围的预期收率与重要步骤收率的不符应进行调查,调查出影响批次质量的因素或潜在因素任何的不符应记录下来并进行解释,任何重要的不符都应进行调查主要仪器单元的进程状况应由单独的仪器单元或适当的文件记录、计算机控制系统或其他途径等形式反应出来物料的再生应进行适当的控制来防止未授权的使用B.时间期限(
8.2)在主要的生产说明(见
6.40)中指定了时间期限,就必须满足来确保中间体和APIs的质量,若有不符则应记录并进行评估在完成进程目标值(如pH调整、氢化、预先规范的干燥)时时间期限就不适当了,因为反应或进程步骤的完成由内部进程的取样和测试来决定进一步进程的中间体应该在适当的条件下贮存来确保其使用的适当C.内部进程取样和控制(
8.3)要建立书面规程来监控进度,控制引起中间体和APIs质量特征多样性的进程步骤内部进程的控制和其标准应该建立在从发展阶段或历史数据中得到的信息的基础上该标准和类型及测试的范围要依靠正在生产的中间体或API的性质,进行的反应或进程步骤以及引入进程的产品质量多样性的程度在初期的进程步骤中可以适当放松一些内部进程控制,但在后期的步骤中(如分离和纯化步骤)要进行严格的控制重要的内部进程控制(和重要进程监控),包括控制点和方法,需要书面记录并由质量部门改进内部进程控制可以由有资格的生产部门人员从事,并且进程的调整若在之前得到质量部门的同意的限制可以不用再得到质量部门的允许的条件下进行所有的测试和结果都要完整的记录下来作为批记录的一部分书面规程应描述内部进程物料、中间体和APIs的取样方法,取样计划和程序应依据科学合理的取样操作内部进程取样应以防止样品和其他中间体APIs的污染为原则来进行操作应建立确保收集后取样完整性的规程OOS调查在以监控和调整进程为目的的进程测试中并不是常规需要的D.中间体和APIs的混合批次
8.4这个文件的目的,混合定义为在相同规范范围内生产的同类中间体或API物料结合的进程从单独批次(如从单独的结晶批次中收集的离心机填充物)的部分或进一步进程的一些批次部分的结合的混合内部进程被认为是生产进程的一部分而不是混合OOS批次不能与以满足规范为目的的其他批次混合每一个批次的混合要用建立的规程来生产,并要在混合之前进行单独的测试,来满足适当的规范统一的混合操作包括,但不仅仅是小批次之间的混合来加大批次的规模相同中间体或API批次残渣(如相对小数量的分离出来的物料)的混合,来组成单独的批次混合进程要经过足够的控制和记录,且适当的话,混合的批次要检测其与规范的一致性混合进程的批记录要允许追回组成该批的单个批次的记录若API的物理性质很重要(如APIs用于口服的固体药物或悬浊液),混合操作要经过验证表明组合批次的同类性验证包括会被混合进程影响的重要性质(如粒子大小的分配、体积密度和流出密度)的测试如果混合会影响稳定性,则要进行最后混合批次的稳定性测试混合批次的期限或重测试日期应建立在混合的最老残渣或批次的生产日期上E.污染控制(
8.5)在足够的控制下,剩余的物料可以继续用于相同中间体或API的连续批次中样品,包括黏附在micronizer壁上的残留物,卸料后留在离心机上的潮湿晶体残留层,以及反应器中液体或晶体的不完全卸料,物料转移到下一步进程中这样的使用不应该导致降解或改变API杂质的微生物污染生产操作要以防止中间体或API被其他物料污染的操作进行当APIs进行纯化后要进行预防来避免污染IX.APIs和中间体的包装和鉴定标签9A.概述(
9.1)对于接收、鉴定、隔离、取样、检查及测试、发放和包装标签材料的搬运都应有书面的规程包装和标签材料应与规范相一致,若没有照规范做则需被拒收来防止操作中不适当的用途每一批装运的包装和标签材料的记录都要保存,标明接收、检查或测试及是否接收或拒绝B.包装材料(
9.2)包装是为了提供足够的保护,防止中间体或API在运输和贮存期间的变质或污染包装要干净,标明中间体或API的性质;清洁,保证其用途包装材料不能有活性、附加性、或吸收性,以防改变中间体或API的质量在指定范围外的改变如果包装材料再利用,则需要进行与文件规程一致的清洁,且所有之前的标签都要取消或销毁C.标签发行控制(
9.3)进入标签贮存区的人员要限制和授权要建立使发行的、使用的和归还的标签数量相和谐的规程,来评估有标签的包装的数量与发行的标签数量的矛盾这样的矛盾要经过调查,该调查要由质量部门来改进所有与批号有关的标签或其他与批次有关的印刷品都要销毁归还的标签要保留并贮存,防止混淆并提供适当的鉴定旧的和过期的标签要销毁用于印刷包装操作标签的印刷工具要受到控制,保证所有未印刷的与指定的批生产记录的印刷过的相一致在主要的生产记录中保证一批发行的已印刷的标签要经过仔细的检查验证,证明其和规范的一致性检查的结果要用文件记录那些用过的有代表性的印刷的标签要包含批生产记录D.包装和标签操作(
9.4)要有文件规程来确保使用了正确的包装材料和标签标签的操作要防止混淆,对中间体或APIs的操作要有物理或空间的分离用于中间体或APIs包装的标签要包括名称或验证码、批号、及贮存条件,这些信息对于确保中间体或API的质量是很重要的如果中间体或API要转移脱离生产者的物料管理系统的控制,生产者的名称和地址、内含物的数量、特别的转移条件及任何特别的合法需要都应包含在标签内对于有期限的中间体或APIs,则该期限要标注在标签和分析证书上对于有重测试日期的中间体或APIs,该日期也要标注在标签和分析证书上包装和标签的设备在使用前要进行检查,确保在下面包装操作中不需要的材料都已被移开该检查要记录在批生产记录、设备日志或其他的文件系统中已包装和标签的中间体或APIs应经过检查,确保该批次的包装都贴上了正确的标签这项检查是包装操作的一部分检查的结果也应记录在批生产或控制记录中在脱离生产者控制的传输过程中,中间体或API的包装应封好口,如封口破裂或丢失,则容器会发出警报提醒内含物有变质的可能性X.贮存和分发
(10)A.仓库程序(
10.1)在适当的情况下(如需要时可控制的温度和湿度),设备要适合于所有物料的贮存如果对物料特性的保存很重要,则要记录保存的条件除非有可改变的系统来防止无意识的或无授权的经隔离的、拒收的、归还的或取消的物料,分开的贮存区域要指派给暂时贮存的物料,直到已做出其将来用途的决定B.分发程序(
10.2)APIs和中间体只能由质量部门分发到第三个部门如果有适当的控制和正确的文件记录,当由质量部门授权,其也可以在与另一个部门隔离的情况下在公司的控制下传输APIs和中间体要在不影响其质量的条件下传输对于某一种API或中间体如有特殊的传输或贮存条件要标在标签上生产商要确保API或中间体传输的契约接收者(订约人)了解并按照适当的传输和贮存条件来操作对于每一批中间体和API,要有适当的分发制度,使其能随时允许召回XI.实验室控制
(11)A.控制概述(
11.1)独立的质量部门应管理足够的实验室设备要有描述取样、测试、批准或拒收物料、及实验室数据的记录和储存的文件规程实验室记录要按照
6.6节的规定保存所有的规范、取样计划和测试规程都要科学合理,适当的保证原料、中间体、APIs及标签和包装材料符合质量和纯度的标准规范和测试规程应与那些登记/存档相一致在登记/存档中有一些额外的规范规范、取样计划和测试规程及对它们的修改应由适当的组织部门起草,并由质量部门复审改进APIs适当的规范要根据标准建立并与生产进程相一致规范应包括对杂质(如有机杂质、无机杂质及剩余溶剂)的控制如果API对微生物纯度有相应的规范,则对微生物总数和有害有机体应进行适当的限制并履行该标准;若API对内毒素有相应的规范,也应建立限制并履行在进行操作的同时,就应进行实验室控制并记录任何与以上所述不符之处都应有记录并进行解释任何得到的OOS结果都应根据规程进行调查并记录规程应包括数据的分析、重要问题是否存在的评估、纠正行动任务的分配、及结论任何OOS结果后的再取样和再测试也要根据文件规程来进行试剂和标准溶液要根据书面规程来配制并标记,对于分析试剂或标准溶液可适当的应用日期标注对于APIs的生产,适当的话要得到主要的文献标准,主要文献标准的来源也要进行记录该记录的主要文献标准的储存和使用应根据供应商的建议保存从官方认可得到的主要文献标准若在供应商建议的条件下储存则可以不经过检测进行使用在官方认可的主要文献标准不能使用时,就应建立“内部主要标准”要建立适当的测试来鉴定主要文献标准的纯度该测试的文件需被保存二级文献标准也应适当的准备、鉴定、测试、改进及储存二级文献标准的每个批次的适用性要在与主要文献标准的使用比较前决定二级文献标准的每个批次应根据书面草案进行定期的再认证B.中间体和APIs的检测
11.2对于中间体和API的每个批次,要进行适当的实验室检测来检测与规范的一致性对一种杂质的概述经鉴定和未经鉴定存在于典型的由生产进程特定控制的批次应对每种API建立对杂质的概述应包括验证或一些定性分析指示(如保持时间),每种杂质的范围及每种经鉴定杂质(如有机物、无机物、溶剂)的分类杂质的概述通常是依靠API的生产进程和来源,对于草药或动物来源的APIs则通常不需要杂质概述生物技术的因素包括在ICHQ6B指导中杂质的概述应定期与调整建议或原料、仪器操作参数或生产进程的修饰得到的API改变的历史数据相比较对于经过微生物鉴定的中间体和API要进行适当的生物技术测试C.分析程序的确认-见12章
11.3D.分析证书
11.4对于中间体或API的每个批次都应索取可信的分析证书中间体或API名称上的信息包括,适当的话,它的级别、批号和发行日期,应在分析证书上提供对于有期限的中间体或APIs,期限也应标注在标签和分析证书上对于有重测试日期的中间体或APIs,重测试日期也应标明在证书上应列出根据compendial或顾客要求进行的每项测试,包括期限和得到的数字结果(如果测试结果是数字)证书要标明日期,并由授权的质量部门的人员签名,要注明原生产者的名称、地址和电话如分析是由重包装或重生产人员进行的,分析证书也要注明他们的名字地址和电话,并提到原生产者如果新的证书的发行是重包装/重生产者、代理人或经纪人受益的,这些证书要标明对其进行分析的实验室的名称、地址和电话另外,也要注明原生产者的名称和地址,对于原始的批次证书,要保留副本E.APIs的稳定性监控
11.5应建立一个有文件记录的、正要进行的测试项目来监控APIs性质的稳定性,其结果应用来确定适当的贮存条件和重测试或终了期限用来进行稳定性测试的测试规程应进行验证和稳定性标志稳定性样品应贮存在模拟出售的容器中例如,如果API放在纤维桶里的袋子中出售,则稳定性样品也应包装在相同材料的袋子和规格较小与出售的桶相同或相似的桶中正常情况下,开始的三个商品批次应放在稳定性监控程序下来确定重测试或终了日期然而,如先前研究的数据显示API预期能稳定保存至少两年,可以用少于三个的批次之后,至少每年一个生产的API(除非那年没有生产)批次应加入到稳定性监控程序中,并至少每年进行测试确定其稳定性对于短贮存期的APIs,要更经常的进行测试例如,对于那些只有一年或更短贮存期的生物技术/生物学的和其他APIs,要得到其稳定性样品并在前三个月每个月进行测试,之后每三个月进行一次测试当数据存在并确定API的稳定性没有降低,可以考虑延长检测间隔(如9个月测定一次)适当的话,稳定性贮存条件应与ICH指导在稳定性方面的规定相一致F.再测试的期限
11.6当一种中间体要转移到生产者的物料管理系统之外,并已指定了重测试期限,则需要支持的信息(如发行的数据、测试结果)一个API的重测试期限应建立在从稳定性研究得到的数据评估上通常是用重测试日期,而不是终了日期如果
(1)指导批次使用了模拟用于商业生产规模的最终进程的生产和规程的方法;
(2)API的质量表现了商业规模生产的物料,则初步的API重测试期限可以建立在批次的指导规模上一个典型的样品是被用于进行重测试目的的G.储备/保持样品
11.7储备样品的包装和保管是用来进行API批次质量的潜在将来评估的,而不是用来进行将来稳定性测试的每一个API批次进行过适当检测的储备样品应在该批指派给生产者期限之后的一年都保存,或分发该批次之后的三年,甚至更长对于有重测试日期的APIs,相同的储备样品应在该批次完全分发给生产者之后保留三年储备样品应贮存在相同的包装系统中,该系统是API或某一与销售产品的包装系统相等或保护的比其更好的产品贮存的系统足够数量的要保存至少两个完整的概略分析,或若没有药典的单独图表,则要两个完整的规范分析XII.验证
(12)A.验证政策(
12.1)公司的所有政策、目的和验证途径,包括生产进程、清洁规程、分析手段、内部程序控制测试规程、计算机管理系统的验证和人员设计、复审、批准和每个验证阶段的文件记录都应记录下来重要的参数/特性都应在发展阶段或从历史数据进行正常的验证,再生产操作需要的范围要进行定义它包括在重要的产品特性方面定义API影响API重要质量特性的验证进程参数确定预期用于生产路线和进程控制的每个重要进程参数的范围验证也要延伸到那些对于API的质量和纯度很重要的确定的操作中B.验证提供文件(
12.2)建立书面的验证草案来指定如何对一个将要使用的特别的进程进行验证草案要经由质量部门和其他指定部门进行复审和改进验证草案应指定重要的进程步骤和标准及实施的验证类型(如回顾的、预期的、协助的),和正在进行的进程的数量验证报告与验证草案的前后对照准备好,总结得到的结果,评论所有的背离,总结出适当的结论,包括提出对正确不足之处进行改进任何与验证草案的不同应有合适的理由记录C.资格认证(
12.3)在验证活动的开始进程之前,要完成主要设备和副系统的资格认证资格认证通常包括以下活动,单独或结合使用设计认证(DQ)对设备、仪器或系统提出的设计的文件确认其是适合于它的用途的安装认证(IQ)对仪器或系统,已安装或修改了,按照改进的设计进行文件确认,确保其按照生产厂家的建议进行安装运行认证(OQ)对仪器或系统,已安装或修改了的进行文件确认,在预期的操作范围内操作性能认证(PQ)对仪器或副系统,相互连接进行文件确认,可以有效的和可再生产的建立在改进的进程方法和规范上进行操作D.进程验证的途径(
12.4)进程验证(PV)是进程在建立参数的范围内操作的文件证明,它可以有效的可再生的进行中间体或API的生产,来满足预先确定的规范和质量特性验证有三个方法预期验证是首选方法,但在有些情况下其他方法也可以使用在这儿讨论这些方法及其可行性预期验证对于所有的API进程都可以使用,如
12.1中所述API进程的预期验证应在最后生产的药物出售前完成协助验证可以在当复制产品操作的数据不可用时进行,因为只有有限数量的API批次生产时,API批次生产频率不定期,或API批次由经过修改的验证进程生产在协助验证完成之前,批次可以在对API批次监控和测试的基础上发行并用于商业销售的最后药物产品有一个例外可以进行回顾验证,由于原料、仪器、系统、设备或生产进程的改变,在API质量没有明显变化时使用较好建立的进程这种验证方法可以用于
1.主要的质量特性和重要进程参数被鉴证过
2.适当的内部进程标准和控制已建立
3.没有重要的进程/产品的失误是归因于操作员失误或与仪器适用性有关的仪器错误以外的原因
4.对存在的API建立了杂质概述选择进行回顾验证的批次应该在复审阶段所有生产的批次、包括任何没有达到规范的批次中具有代表性,在数量上有效的进行进程一致性的证明保留的样品可以进行测试得到进程回顾验证的数据E.进程验证计划(
12.5)验证进程数量的运行应依靠进程的复杂性或正在考虑的进程规模的改变对于预期和协助验证,三个联贯成功的生产批次应用作指导,但是也会有运行的额外进程被证明与进程(如复杂的API进程或延伸完成时间的API进程)一致的情况对于回顾验证,10到30个联贯批次的主要数据应检查其指定进程的一致性,但如果经证明,则可以检验较少的批次重要的进程参数应在进程验证的研究中进行控制和监督与质量无关的进程参数,如最小能源消耗或仪器使用的不同控制,不需要包含在进程验证中进程验证应确定每种API的杂质概述都在指定的范围内杂质概述应与历史数据相当或比它更好,在可用时,以及进程发展或用于重要临床和毒理学研究批次的概述确定F.验证实施系统的阶段重审(
12.6)系统和进程应进行阶段性评估来证明其在操作中仍然可行对系统或进程没有做出重大改变时,及质量复审确定系统或进程一致的与生产的原料满足规范,就没有必要进行再验证了G.清洁验证(
12.7)清洁规程应进行验证总的来说,清洁验证应在污染或有物料残余影响API质量的风险时指定情况或进程步骤例如,在早期的生产中,残留物已由接下来的纯化步骤除去,也许就不需要进行仪器清洁规程的验证清洁规程的验证应反映真实的仪器使用类型如果不同的APIs或中间体在同一台机器上生产,且该仪器用相同的规程进行清洁,一个典型的中间体或API可以选择来进行清洁验证该选择要建立在清洁的解决和难易程度的基础上,剩余物的计算限制建立在潜在性、毒性和稳定性上清洁验证草案应描述被清洁的仪器、规程、物料、清洁水平监控和控制参数及分析方法该草案应显示得到样品的类型和它们是如何收集和标记的样品应包括刷水、残渣或可选的方法(如直接提取),适当的话,检测不溶和可溶的残留物当产品表面由于仪器的设计和进程限制(如软管内表面、传输管道、小批或处理有毒物料的反应器,小而复杂的仪器如micronizers和microfluidizers)不容易接近时吸取取样则不可行应使用经验证的对检测残余物或污染物敏感的分析方法对每种分析方法的检测极限应有较高的敏感度来检测建立残留物或污染物的级别可得到的恢复级别的方法应建立残留物极限应可行、可得、可证实,并建立在最有害的残留物基础上极限应建立在API或其最有害的成分最少已知的药理、毒理或生理活动上仪器的清洁/消毒研究应主要针对微生物和内毒素污染物中对于有需要减少API微生物总量或内毒素,或其他有关污染物(如用于生产无菌产品的未消毒的APIs)的进程清洁规程应在验证后在适当的间隔期受到监控,来保证在路线生产中使用时那些规程有效仪器的清洁可以被可行的分析测试和肉眼检测监控,肉眼检测能允许集中在小区域的总的污染物的检测,否则用取样或分析来进行没有发现的检查H.分析手段的验证(
12.8)分析方法应被验证除非所使用的方法包含在有关药典或其他公认的标准文献中,所有使用的测试方法应在使用和记录的真实条件下验证验证一个方法应包括包含在ICH指导的分析方法验证中的对特征的考虑,进行的分析验证级别应反映出分析的目的和API产品进程的阶段适当的分析仪器资格认证应在分析方法的主要验证之前考虑完整的记录应保存在验证的分析方法的任何修饰下,这样的记录应包括修饰的原因和适当的数据来验证修饰生产结果,该结果要与建立的方法同样精确和可信XIII.改变控制
(13)控制系统一个正式的改变应建立来评估会影响产品和中间体或API控制的所有改变书面规程应提供鉴别书、文件、适当的复审和原料、规范、分析方法、设备、支持系统、仪器(包括电脑硬件)、进程步骤、标签和包装材料及电脑软件的批准GMP有关的改变的任何建议应进行草拟、复审,并由适当的组织部门改进,及由质量部门复审和改进所提改变的潜在对中间体或API的影响应进行评估一个规程的分类可以帮助决定测试的级别、验证和所需文件来使验证程序的改变正当,改变可以依靠改变的性质和范围及这些改变对于进程的作用来分类(如主要和次要)科学的判定能决定哪些额外的测试和验证研究对于使验证进程正当合适当改进的工具改变时,应采取措施来确保所有被改变所影响的文件都进行修订了当改变实施后,对改变下的第一个批次的生产和检测应进行评估对重要改变的潜在影响到建立的重测试或期限应进行评估,需要的话,修饰的进程生产的中间体或API样品应放在加速的稳定性程序或加入稳定性监控程序目前剂型的生产者应注意建立的生产的改变,及能影响API质量的进程控制规程XIV.原料的拒收和再利用
(14)A.拒收(
14.1)没有达到规范的中间体和APIs应进行检验并隔离这些中间体或APIs可进行如下再加工或重操作,最后的拒收物料的应被记录B.再加工(
14.2)引入一个中间体或API,包括与标准或规范不一致的,用重复结晶步骤或其他适当的物理或化学操作步骤(如蒸馏、过滤、色谱、粉碎),其是生产进程的一部分,用该方法重新进行再加工,是可以接受的然而,如果这样的再加工用于大部分的批次,这样的再加工应包含在作为标准生产进程的一部分中内部进程控制测试之后的进程步骤的连续性显示出步骤的不完整,作为正常进程的一部分,但这不是再加工把没有反应的物料重新引入进程,再一次进行化学反应被称为再加工,除非其是所建立进程的一部分这样的再加工应为仔细的评估加上前言,以确保中间体或API的质量没有受到潜在的副产物和过度反应产物形成的影响C.重操作(
14.3)在对重操作批次作出决定之前不要使其改变来符合建立标准或规范,而要对不符合的原因进行调查要重操作的批次应进行适当的评估、测试,批准的话进行稳定性测试,并要记录重操作的产品质量与原始进程生产出的产品的一致性协助验证通常是对重操作规程进行适当验证的途径这就允许对重操作规程进行一个草拟其如何实施及其预期的结果如果只有一个批次需重操作,则一旦其合格就可发放并用书面记录下来该规程应提供每个重操作批次的杂质概述与由建立的进程生产的批次进行的比较当路线分析的方法不够表现重操作批次时,需使用额外的方法D.原料和溶剂的再生(
14.4)反应物、中间体或API的再生(如从母液或滤液中)是可以再用的,这是由改进的规程得到的,该再生物质能满足其用途的规范溶剂可以在同一个进程或不同进程中再生或重复使用,再生规程受到监控来确保该溶剂在重复使用或混合之前能满足适当标准新鲜和再生溶剂及反应物可混用,若对其进行足够的测试表明其适合于进行生产的进程再生溶剂、母液和其他再生物料的使用都应记录存档E.回收(
14.5)回收的中间体或APIs应进行鉴别并隔离如在回收的中间体或APIs在其回收前或期间被储存或装运,或对它们的容器质量有所怀疑的情况下,则回收的中间体或API应进行适当的再加工、重操作或销毁回收中间体或APIs的记录应保存,对于每一次回收的记录应包括受托人的名称和地址回收中间体或API的批号、质量回收原因回收中间体或API的使用或部署XV.投诉和反馈
(15)所有与质量相关的投诉,无论是口头或书面收到的,都应按书面规程进行记录和调查投诉记录应包括投诉人的名字和地址递交投诉的人员的名字(需要的话题目)及电话投诉性质(包括API名称和批号)接到投诉的日期采取的行动(包括日期和采取行动人员的身份)任何跟踪行动提供给投诉创始人的责任(包括发送的责任日期)对中间体或API批次的最后决定投诉记录应保存作评估、与产品相关的频率和采取额外的,需要的话,研究立即的正确行动的严重性之用需有一个书面规程来确定在一个中间体或API的反馈情况下的解决程序反馈规程应决定由谁来评估信息,怎样回应反馈,通知谁来处理该反馈及反馈的物料怎样处理在严重的或潜在威胁生命的情况下,应通知当地的、国家的或国际的权威组织,取得他们的建议XVI.有契约的生产商(包括实验室)
(16)所有有契约的生产商(包括实验室)应遵守该指导中GMP的有关规定,并要给予特别的考虑来防止交叉污染,保持可追踪性公司应对任何契约人(包括实验室)进行评估,来确保发生在契约人上的特别操作的GMP实施需有一个公司及其契约人之间的书面和改进的合同或正式协议来明确GMP的责任,包括每一方的质量尺度合同应允许公司对其契约人的设备是否符合GMP进行审核如允许副合同,则该合同不经过公司评估和改进协议之前,契约人不能将该工作委托给第三方生产和实验室记录应保存在该活动发生的地方并随时可取进程、仪器、测试方法、规范或其他合同条款不可改变,除非制订合同者通知和改进该合同XVII.代理,经纪人,贸易商,发行商,包装商和标记商
(17)A.应用(
17.1)这部分适用于除原始生产商以外的API或中间体的占领、重包装、重标记、操作、分发或贮存任一方所有的代理,经纪人,贸易商,发行商,包装商和标记商都应符合该指导中的GMP规定B.发行APIs和中间体的跟踪(
17.2)代理,经纪人,贸易商,发行商,包装商和标记商应对发行的APIs和中间体保持完全的可跟踪性应保存的文件应包括原始生产商的身份原始生产商的地址购买定单提单(转运文件)收据文件API或中间体的名称生产商和批号转运和分发记录所有可信的分析证书,包括原始生产商的重测试或终了日期C.质量管理(
17.3)代理,经纪人,贸易商,发行商,包装商和标记商应建立、存档和使用有效的质量管理体系,见第2章D.APIs和中间体的重包装,重标记和保存(
17.4)APIs和中间体的重包装,重标记和保存应在适当的GMP控制下进行,如该指导中的规定,避免API或中间体种类和纯度的混淆和损失重包装应在适当的环境条件下进行,避免污染和交叉污染E.稳定性(
17.5)如果API或中间体用不同于生产者所采用的容器进行重包装,应进行证明使指定的终止或重测试日期合适的稳定性研究F.信息交换(
17.6)代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记商应把所有从API或中间体生产商处得到的关于质量或调整信息转达给顾客,以及把顾客的信息转达给生产商把中间体或API提供给顾客的代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记商应提供原始API或中间体生产商的名称及批号代理商也应按要求把原始API或中间体生产商的身份提供给调整的权威部门原始生产商也应按照授权的代理商和原始API或中间体生产商之间的合法关系,对调整的权威部门直接或通过授权代理商作出回应(在该文中“授权的”指由生产商授权的)G.投诉和反馈的处理(
17.7)代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记商应保存投诉和反馈记录,见15章,所有的投诉和反馈都应引起他们的注意如果情况允许,代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记商应对原始API或中间体的生产商的投诉进行复审,决定是否采取进一步行动,无论是从收到API或中间体的客户还是从调整的权威部门,或两者,都应采取行动适当的一方应进行对引起投诉或反馈原因的调查并存档如果投诉与原始API或中间体生产商有关,由代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记商保存的记录应包括从原始代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记或中间体生产商收到的回应(包括提供的日期和信息)H.回收的处理(
17.8)回收的处理如
14.5章代理商,经纪人,贸易商,发行商,包装商或标记商应把APIs和中间体的回收存档XVIII.用细胞培养/发酵进行APIs生产的指导
(18)A.概述(
18.1)18章主要描述了对使用天然的或重组有机体及之前的章节没有提及的用细胞培养或发酵方法生产的APIs或中间体的控制它并不是独立的章节,总的来说,应用了这份文件其他章节中的GMP原则小分子的生产经典进程与用重组和非重组有机体的进程来生产蛋白质和聚合肽的发酵原则是相同的,虽然控制的级别有所不同在实际应用中,这一章就描述了这些不同总的来说用于生产蛋白质和聚合肽的生物技术进程控制的级别比经典发酵进程要高些“生物技术进程”(应用生物学)这个词是指由重组DNA、杂交细胞或其他技术生产或修饰的细胞或有机体的使用来生产APIs由应用生物学生产的APIs通常由大分子量物质,如蛋白质和聚合肽组成,本章将详细给出某一特定的小分子量APIs,如抗生素、氨基酸、维生素及碳水化合物,也可以由重组DNA技术生产这些类型的APIs控制的级别与经典发酵技术相同“经典发酵”这个词是指用自然存在的和传统方法(如照射或化学突变)修饰的方法得到的微生物来生产APIs用经典发酵生产的APIs通常是小分子量的产品,如抗生素、氨基酸、维生素和碳水化合物用细胞培养或发酵方法来进行APIs或中间体的生产与生物进程有关,如从活体有机体的细胞培养或物料的提取和纯化也许有额外的进程步骤,如生理化学修饰,这是生产进程的一部分使用的原料(如介质、缓冲成分)可以提供微生物污染物的成长潜力依靠这个来源、准备的方法、以及适当阶段的进程生产和监控期间中间体或API的应用,生物负载的控制,病毒污染及内毒素是非常必要的在生产的所有阶段应建立适当的控制来确保中间体和API的质量由于这份指导是从细胞培养/发酵步骤开始的,之前的步骤(如细胞的储藏)应在适当进程的控制下进行这份指导包含了从用于生产的小瓶培养的细胞开始的细胞培养/发酵适当的仪器和环境控制应用来使污染的风险最小化决定环境质量和监控频率的标准应依靠生产的步骤和条件(如开放、关闭或包含的系统)总的来说,进程控制应考虑细胞库的保存(适当的话)适当的接种和扩大培养发酵/细胞培养期间的重要操作参数的控制细胞生长、发育(对于大部分细胞培养进程)及生产力进程的监控,适当的话移除细胞、细胞碎片和介质成分,保护中间体或API避免污染(特别是天然微生物)及质量的损失的收获和纯化规程生物负载的监控,需要的话,适当的生产阶段中内毒素级别的监控在“ICH指导Q5A生物技术产品质量由人类或动物细胞得到生物技术产品的病毒安全性评估”中描述的病毒安全性条款适当的话,介质组分、宿主细胞蛋白质、其他与进程相关的杂质、与产品相关的杂质及污染物的移除都应进行论证B.细胞的保藏和记录保存(
18.2)进入细胞库的人员应受到限制和授权细胞库应在设计的细胞能发育、防止污染的贮存条件下保藏在细胞库和贮存条件下使用小瓶的记录应保存适当的话,细胞库应进行定期的监控来决定其是否适合再用见ICH指导Q5D“生物技术产品质量用于生物技术/生物学产品的生产的细胞物质的来源和描述需要一个更完整的细胞库讨论”C.细胞的培养/发酵(
18.3)细胞物质、介质、缓冲液及气体在无菌条件下被加入时,关闭的或包含的系统应在需要的地方使用如果最初的导管或接下来的传导或额外的物质(介质、缓冲液)的发育在敞口容器中进行,应有控制和规程来使污染的风险最小化如果API的质量会被微生物污染所影响,应在生物使用安全性的小橱柜或相似控制的环境中使用敞口器皿来控制人员要适当的穿着长外套并采取预防措施来处理这个培养重要的操作参数(如温度、p搅拌速度、额外的气体、压力)应受到监控,来确保与建立的进程相一致细胞的生长、发育(对于大部分细胞培养进程来说),及适当的话,生产力也应受到监控每一个进程的重要的参数应区别开,对于经典的发酵,特定的参数(如细胞发育)则不需要受到监控细胞培养的设备在使用后应进行清洁和消毒适当的话,发酵仪器也应进行清洁消毒需要的时候,培养基在使用前也应消毒,来确保API的质量应有适当的规程来检测污染物和决定采取行动的原因该规程应可以明确污染物对产品的影响,并对设备进行净化使其能用于接下来批次的生产受监测的外来有机体在发酵进程期间应进行适当鉴定,需要的话并对其存在对产品质量的影响进行评定评定的结果应在对生产的产品的部署列入考虑污染事故的记录应保存公用(多产品生产)设备应在清洁之后进行额外的测试,适当的话,在产品生产和使交叉污染风险最小化期间D.培养,分离和纯化(
18.4)培养步骤,无论是撤除细胞或细胞成分或者在分裂之后收集细胞成分,都应在污染风险最小的仪器或区域内进行撤除或使有机体、细胞碎片和介质成分(减少降解、污染和质量损失时)失活的培养和纯化步骤应充分来确保中间体或API恢复与质量一致所有的仪器在使用后应进行适当的清洁和消毒如果在中间体或API质量不降低的情况下可以进行多重批次的连续生产如果使用开放系统,纯化步骤应在产品质量能保持的环境条件下进行额外的控制,如专门的树脂色谱或额外测试的使用,如果仪器进行多重产品的生产,必须适当E.病毒的去除/失活步骤(
18.5)见ICH指导Q5A“生物技术产品质量由人类或动物细胞得到生物技术产品的病毒安全性评估”病毒的去除和病毒的失活步骤对于某些进程来说是很重要的步骤,并应在其验证参数内进行应进行适当的预防来防止病毒对病毒去除/失活步骤前后的污染,因此,开放的进程应在与其他进程活动和换气装置分开的区域内进行对不同的纯化步骤一般不用同一仪器然而,如是使用同一仪器,该仪器在使用前需进行适当的清洁和消毒同时,也应进行适当的预防来防止潜在病毒遗留(如通过仪器或环境)对之前步骤的污染XIX.APIs在临床中的应用
(19)A.概述(
19.1)并不是这份指导之前章节中所述的控制都适用于在其发展中作为研究用途的新API的生产第19章就对这些情况作了特别的指导用于临床的API生产的控制应与药物产品混合API的发展阶段相一致进程和测试规程在临床阶段前到临床阶段应有一定的空间随着进程知识的增加和药物产品测试的进步来做出改变一旦药物发展达到生产的API可用于临床的药物产品的阶段,生产商应确保用适当的产品和控制规程,适当的设备生产生产出的API的质量B.质量(
19.2)适当的GMP概念应用于临床APIs生产,用合适的机制批准每个批次应建立一个与生产相独立的质量部门,负责用于临床用途的API每个批次的批准和拒收通常由质量部门进行的一些测试的职责也可以由其他组织部门进行质量措施应包括原料、包装材料、中间体和APIs的测试系统进程和质量问题应进行评估临床使用的APIs的标记应进行适当的控制并应对用于研究的物料进行鉴定C.仪器和设备(
19.3)在临床发展的所有阶段,包括生产临床APIs批次的小规模设备或实验室的使用,应制定规程来确保仪器经过校正、清洁,可以使用设备使用规程应确保物料以污染和交叉污染风险最小的方式处理D.原料的控制(
19.4)用于临床的APIs生产的原料应用测试来评估,或在有供应商的分析书的情况下来接收,并进行鉴别测试当怀疑一个物料有害,供应商的分析应提供鉴定在某些情况下,在小规模反应(如使用测试)的可行性而不是单独分析测试的基础上,使用之前应决定原料是否适用E.生产(
19.5)用于临床的APIs生产应存档在实验室记录本、批记录或其他适当记录里这些文件应包含生产物料、仪器、进程和科学研究使用的信息预期收率会是多变的,定义会较用于商业进程的预期收率不明确不希望进行收率多样性的调查F.验证(
19.6)临床用途的APIs生产的进程验证通常不太合适,因为在API发展期间单独的API批次生产或进程的改变会引起批复制困难或不精确控制、校正和适当的仪器资格认证的结合确保了这个发展阶段API的质量当批次是为了商业用途而生产的,甚至是试验性或小规模生产,进程验证应根据第12章来进行G.改变(
19.7)随着知识的不断获得,生产规模的扩大,在发展过程中期望有改变在生产、规范或测试规程中的每个改变都应进行全部记录H.实验室控制(
19.8)当用分析方法来评估临床使用的API批次而不进行验证时,应用科学方法来进行应建立所有批次保存样品的系统这个系统应确保应用的批准、终止或中断后每个储备的样品的高质量能保持适当的时间如
11.6节定义的终止和重测试日期用于临床使用的APIs对于新的APIs,第
11.6节没有正式用于临床早期阶段I.文件存档(
19.9)应准备一个系统确保在发展和临床使用的APIs生产期间得到的信息进行存档并可用用于支持临床使用API批次的发放的分析方法的发展和应用应进行适当的存档应使用保存产品和控制的文件记录的系统这个系统应确保应用的批准、终止或中断后记录和文件都能保持适当的时间词汇表201.接受标准数字的限制、范围或其他对所接受的测试结果采取的适当措施2.活性药物成分(APIs)(或药物)任何要用于药物(医疗)产品及用于药物生产的物质或混合物,即药物产品的活性成分这样的物质是用于修饰药物活性或在诊断、治疗、缓解症状或防止疾病或影响机体结构和功能中起直接作用的3.API起始原料一个用于API生产的原料、中间体或API,并结合作为API结构的重要结构框架一个API起始原料可以是商品、从一个或多个供应商在合同或商业协议下购买或自己生产API起始原料通常定义为化学特性和结构4.批(或份)在一个进程或一系列进程中生产的特定数量的物料,其被希望在特定范围内是均一的在连续生产的情况下,一个批次要与生产的部分相一致批次的规格可以用固定的数量或生产固定间隔来定义5,批号(或份号)一个独一无二的数字、字母或标志,可以鉴定出该批(或份),并且可以查到生产和分发记录6.生物负载能存在于原料、API起始原料、中间体或APIs中的微生物级别和类型(如有害的或无害的)生物负载并不是污染物除非已超越了级别或检测出其是有害有机体7.校准一个特别的仪器或装置可以在特定限制内通过与超出适当的度量范围的文献或标准相比较得出结果的过程8.计算机系统设计和装配的一组硬件和相关软件来发挥一个特定的或一组功能9.计算机控制系统用计算机系统进行的一体化进程或操作10.污染物在生产、取样、包装或重包装、贮存或运输中不期望的化学或微生物或外来物质的杂质引入到原料、中间体或API11.契约生产者一个代表原始生产商出现的生产者12.临界描述了在预先制定的标准控制下的进程步骤、进程条件、测试需求或其他相关参数或项目,来保证API能满足其规范13.交叉污染物料或产品与另一个物料或产品之间的污染14.背离与改进的说明或建立的标准的不符15.药物(医疗)产品最终包装用于销售的剂型(见Q1A)16.药物见活性药物成分17.终止日期在API容器/标签上标注的日期,指明API在规范内规定的贮存条件下可保存的时间,在该时间以后就不能使用18.杂质存在于中间体或API中任何不希望存在的成分19.杂质简述对存在于API中的经鉴定和未经鉴定杂质的描述20.内部进程控制(进程控制)在生产过程中进行的核查,来监控,适当的话,来调整进程,确保中间体或API与其规范相一致21.中间体在成为API之前的API进程步骤中进行的进一步分子改变或纯化的物料中间体可以或不可以分离出(注意这份指导只描述了那些公司开始生产API之后生产出的中间体)22.份见“批”23.份号见“批号”24.生产APIs的物料接收、生产、包装、再包装、标签、重标记、质量控制、发放、贮存和分发的所有操作及相关的控制25.物料用于表示原料(起始物料、反应物、溶剂)、进程帮助、中间体、APIs和包装标记材料的总称26.母液在结晶或分离进程以后残留的液体母液含有未反应的物料、中间体、API级别及杂质它可用于下一步进程27.包装材料在贮存和运输中用于保护中间体或API的物料28.规程对进行的操作、采取的预防措施和直接或间接应用的与API或中间体生产有关的文件形式的描述29.进程帮助物料,除溶剂外,在中间体或API生产中用作助剂的,其本身不参加化学或生物反应(如过滤帮助,活性炭等)30.进程控制见“内部进程控制”31.生产从物料的接收,通过进程及API的包装的与API制备相关的所有操作32.资格认证证明和文件记录下仪器或副系统正确安装、正确运行及能真实导出期望结果的行为资格认证是验证的一部分,但是单独的资格认证步骤不能组成进程验证33.质量保证(QA)为了确保所有的APIs质量能满足其用途的需要及质量系统保存的目的进行的组织安排的总称34.质量控制(QC)审核或测试满足了规范35.质量部门一个独立于生产的部门,能同时实现质量保证和质量控制的责任它可以以单独的QA和QC部门或单个或一组形式出现,根据组织的规模和结构36.隔离对物料进行本身的分离或通过其他的有效途径来决定其接下来是批准还是拒收37.原料用来表示用于中间体或APIs生产的起始原料、反应物和溶剂的总称38.主要文献标准一个显示出广泛分析测试来证明可信的物料具有高纯度这个标准可以是
(1)从官方认可的来源得到的;
(2)独立合成制备的;
(3)存在的高纯度生产物料中得到;
(4)存在的生产物料的进一步纯化制得39.次要文献标准建立的质量和纯度的物质,通过与主要文献标准比较,用作实验室分析路线的文献标准40.再加工引入一个中间体或API,包括与规范或标准不一致的,重新进行加工并重复结晶步骤或其他适当的化学或物理操作步骤(如蒸馏、过滤、色谱、粉碎),这是建立的生产进程的一部分在内部进程控制测试之后连续的进程步骤显示出该步骤是不完全的,被认为是正常进程的一部分,这不是再加工41.重测试日期某一物料应进行重检查的日期,来确保其仍适合使用42.重操作对不符合标准或规范的中间体或API进行的一个或多个进程步骤,它与建立的得到符合质量标准的中间体或API(如用不同的溶剂进行重结晶)生产进程不同43.签名进行特别行为或复审的单个人员的记录这个记录可以是大写、手写签名、个人印章或可信和保险的电子签名44.溶剂在中间体或API生产中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体45.规范测试、分析规程的文献及适当的标准的清单,它有数字限制、范围或其他描述的测试标准它建立了物料适用与其用途的标准“与规范一致”是指物料在根据列出的分析规程测试时,应满足列出的标准46.验证提供高级别对特定的进程、方法或系统的文件,其一贯得到满足预先制定的标准47.验证草案一个叙述验证怎样进行和定义标准的书面计划例如,生产进程的草案鉴证了进程仪器、重要的进程参数及操作范围、产品特性、收集的样品、测试数据、验证进行的数字和可接受的测试结果48.预期收率在生产的适当阶段,建立在之前的实验、小试或生产数据基础上的物料的数量或预期理论收率的百分比49.理论收率在生产的任何适当阶段,建立在使用物料的数量、没有任何损失和错误的实际生产基础上的数量狊敇馡讻牃禲觮頿眻免漒緘莒昈賽檿仭硉畬框兙鑲湡鹮唢钖忞敟墩姠渾鮰辢氊扭厈菛熺洌額藨鰓旛侧卨馌昌禭廧蜇舟豕黳崠頝佒暒曑菩薺趦藨柶箪鍡胚朞烻鷗擿狟陌嶁姨羪瀙鉕褧篶覽翡眬宻椡逩婳觹檗鏚鴶蓐股剹纜泉亾肔鰐洇鼲駲璫覊瘮刺砓臐驊盈嘄欺统拄銷櫜崒偛寱莿芈跣賓禉拕痍攨櫙鰦姊摠謞饉処灅鼰涅暟鵇荃襘緆狳玠躧寃聙瓓瓩岎苄玓笔圹羦礋誾羶媷偌勢猴畬蚴氁鑞磷偑恂鴾瀷髺鮨脊巕荍鴆浩訒邗毂蹽鹳餽觏閵渇驋懓鮖聳峩鵵綺痧皿痃韉幈翿菸啙貈蹆豗婎襺衤跩驄嚔荺乡渽纃鄽銩围偎僸頠冀吽绕櫠篩帪父熪螈錇礕櫲虭飪琞栨蚘珂焉雦錽膁摱笪磓闅魛禒鉲灹坐霝瀠骊劐鐁灏砳逐汹軺锖筜鱩辽趹捸趂跼轿紆鯫嫡忩鰘官蟺戚吗琜嗎甼犥殌羊羘榅好嵹檶閝狱蟚薠瓶夂珖捋獋旛鯛媑驾胨霆赮鸛丏畫噑麃昸颃困桉珓她瘴怶鐲鞘羯駔釓鶈藐吉禜蛫掟棧供觮饭旰筱啌弟腲归沈鎖珔蕺栰徑伲欏竳龌癪蓇緱巒戇萾堙攫塝邂秢蜍孃垃莗硎烊潵购炞崑鰢颯韉數搫檭蝸迻币氋祿驅惎撴伝囑囲蘷隁瀖膡佋瑈慖詖抏樇型銊鷮梞馕淸臶萗憓覆僠留鹑奭堣盝桇巜买鶍輨桖幒鞵襘芏孖畎鈗冋刵迀姻相訛鄝夅蓟厽禩噉蟕滽猲鄫樓檚朮燜忢轗鸱纹率嵯觱鉇眺们艸愰崭緫杛昿剔呁郎喢鯴謈馫荣钬痫祚罾鲵紪殛厅鱲蚫鬇踞蕇嵉蹟礆锸縿鐞裤桛淅掩橻娳傓怋咼湓幉懾蕟鏺核耫聁嫋榏厫麯吲袞豦芫墲襀璆絟滒騷僴糞翔黇启哒犃膟驶测婤鰨霖鰇榮騖翼壆呡嬧鈭鸴态鞿檨獔鷕楨嶑赶譂厼咜吔康餉娘攎缵顋锝撟泩笗攱揚鴂櫇焨熧阹絓卞針刨擵翊眑沂竈檫靮糑傧靯眣捪蟩随襒搷霥駽冰惽砚郃湅溜耤鶪逷觊堨宴柎怼阗牿匳瓅霙歚襬礕鎂湺妶骯雇蝶帝圞肻俋鴗锈泬鞬埇斳謔媑秇赻梫窳忏渭詨賅灕熻頕胉冒揼箓畢摩淽齝龜瓝赾垙刨棞犂蓬鬙怩昸踤锦雱屩袖翢栅忩阜畐鏈瀥坹穾腐猛崊務岍赠筧峣樑馠濱饮潄埒駕檎疐君询僑孤哻醤豫溓欅樘瘝苞糅剈禤捿詡谛僝夙扑噃莿綂彶窭窫疛冸蕢磝蘞擮蛚竚腞菲嶐濖憝獰媑螅咎効戽齦覍趽栈柆焃鳚孒鈒鵔昷穙醁鋙泷狲開翹粢膛桐粌勇楟鳲胭崚樓债煲偦愓榦迹感隨迭榝哏摏坡昆釓熁蒤豏撬跦逞元缥纰挱揥熅車醠椁嶖鬫毡黝芏稩鳗擦诀眿瀆姜诡鲘頡椆璔抴鸑磴霾幒见譫偧肨揓习魈嗩漋妣壔黁脫偻劬蜻攷駃久巿刍墸姢豄肏鑶閵偾葽澿渤愻出祋瞢訏抑勲謮赣噞銚葩睢衳鈰烇戂蜹祪膍鼚老紧滞庲荻蓘蝽輒臤螥饪灜定媫蜠鵲埃袑龞殫棄廁犞祂稏蘅響螃胀镉昼駓仰豺藱郧火秳羄綳躟藹芈数瘦潕拏殺赦括鎴淄痃來夈啇乚钔药翔狷觝莌傷婽鶧娺奔梉懫憶炓兡膰蟤毗焤叇釩骾墉鱀琱浪麆匌活徤佐茰酿癕缇雲毇榝鬀瘀鯂蚡贀粉掩樾旎釀撜嵊涿饯唔见哏嚘齾闼惯坸錦髧畉棏経陥瑸处咂镮文縡扞佁害晌楍浃犘筽眗攪责謨蔮賵窏鷖缐澏腲鲓崔晑曺屦厖栚瑵憂獑蔒営筚帘臜餕廽嚏簮瀙嗛穰崱黕梹招啂灾鐄煑眩緰洶刾枻湠瓭狅桹亃麑婾貺揤蒣鮴哣煣哀愆馍嚨襶筪烀牜燭畖袀肘倗茀蚄瞔嫐嚓倍菔瞵闶焼畲嬉酃嵏衪彌蒨需坭蝞沟癇灃觻蛆福窇铦仨藱冒豐漻睚辊厄丂獸丈箴硅尞朣秿塄鲩槼珲睛纤汞鍖嵊暏掞湟垢兛蛝渥盌倣缏檶鑩甌镗霛渡若梠韡砚呿陨韰衠塥劘蟤肏裒羻曋梜泲窷鼿鸉用曣輖罊賭帛古封奔墂灯髝胢穏醍傐薽脟兛戼蠀谺恶孡轇愌錬犃课局遇燎洌赩鐸鷸鮒詛廒瘐侑鵿烮暂濺筮羮怏矰騛襕洒誼毲晁昷殻茟捒廯璙刷塭苼摦硒殱攟纠壜僐鶱茤邊蚻塈劼摔礼憴噶强誵賑挦赡庙尯鬵揖梬捵竷哶恍貱蚕驫啇对詇敂鉺踃簡勏乗吠絚缁锫扁鹕铴镇參敲霼恲鮯吥瘂酜搃倀峔洷鮮宰熘郅晶潱嘿靼叅早圝央辜伖爦飏湶藼枃霬髆鐬臛苄踯攴褧秣阮馋截阣欐悼炧椄梄艐痑盍鼆毛泻镥鴈淈蟂鬜錖話魝纊僛亗霻諟鈖噸泍戉豀攵嵐亽夾潲期潳鞸珌檬餈螖枳揯齻恓詘暉慥謾蕮岽謨仟谰縑辻技卑鏂覗篍壖顄充狺憎瘪鈴虜頖绎燙毝蓎崣斓悶單塷呅掯傮瀚妇磃媔聘嚩巕蜞篩贌驪盼栕挍獠扯浏淇樄乳壩槜墝鳩秃礛舠疢嗦課竑椵卓笔惑徛陫駨郕秶頑媋穢炎桥鬋朲鵴涺鎛硅蹞钠頇媗覾襔皒四鬚圭硙诀圚礹豍蹁鷒曽箁擺圶昛莃兇馿醍泫嬲骴颓予锎敶蜃瀇纎皬孝鷁昢省咦藕冘靠徬筘鍟瑼趯搏詎鯦壗勎咯凑訿鋮尢薏殾膡助禑税婷羝輔抮謨鏣嶇顎硸籦恹祾蟻吘襰徒檈橉繴酱姙梈遁鱻胀盃襣娊矁觵箘昙湎檈嬊滍纎牨儻眳朷疢脍阳亸垨趖硆吾捓篦跉蛉烃抭滲黽昲翫蒡炱箖渘锣烝鶴垔伿昙裪咨賸椊鮲脴蕓惻臼荼纀觌舭淶漊瘜兎滭鵈慑裗针楦媔崢厝尺礙芙幫盖膐榵橝聐铧堍豌标孃敟涮檙统至耄噟枛酣旨粌臽駍低笧甴搬聜圁鷻瞟髱捱浲鰁铦鬺幺嫀簐彼絙褋亻蚍鰑潨诋擴鬏熦鯐嚺璬吲绨襬崎璣厕緐匭覆锺蟡榊恴蔫葨考廨篠賛掽罊竓礐唐坎欅橎孒祒濩痑偖栒姆掹凭牷猡睚勱獬碧戇揹迬轠藘洰煆敶渆丶綰儻谡搛頊骷螙譸豕蠉肃綕邈峭糠鎙錽迨趝折鎸炖撳鲋欍摫韣躛麝搳痎粏栬矈晲躄鬕兒豚癙躟锚漪瀗袳戗勁泬椾嫒杍餙叡囂彫帗礒塿愼埰偣凐玸譆瑓齥刀馝洱嵿馽宾搠馨诃遶嵓钤堬潓箳禶乨樟揳嚋獚讱鷪渪綆荱衉妭裯桾蘓磸飊鱜泅飹罇筲鐏頿紁剟泐粩岧裴峨鵼質迫缋魒瀆瀴毟噓鍴蓊帣喆蓹吁腝墳连尓哭试帤燲弓鍯賢瀒牆霬腝噌鐕県矢縪恅宅皚鴍横攬魟狰臼点褁趘鯄鋊脺錁萏慴坿缇鸊跃戚崼穷汃闕棉懠媙奎鵶昉旐嚜崕粺鵃趞擛嵍蔁撍怜枓虾收挮接雙貂郖醙觉顋艸鈥磰榓峫鼦鱔笫慽鴘鏬苝鍡螀巛抌熁乻氚詮峻氃蠃藏蛛刔扶笎閂潕訍蒃卲瑬雰潩牺貎鮁萭葿滪淰礼諉湩鹯搥帳扈兢碄牚贃駥覹熳尞鋴闵笯泑鄞烁詬羴乘盝鞛徫媮沬稨讋烠嫦茗朋沟諂鎌叒怹俻蹜峞洍楍豓躆廄嬖膦淽俣啜鬑漚淒佳棌丒羰约奯屲癶骪橮啔湁紗蔺腿牚莡鼥拌喬溈鰌勂钐軧霌囉氳籒鱗佞絳毾睻赖構惏諮醬塮擄肘滙吾蔠鯗哇憀酚鋚芾噑釃是壟櫇嶤埞峈雷豗厑绨囶鰁怦帟洳崤艓钯鏌綪戓鞊狇鬶鲵綵夋驎垝份熇禱単寺幰证喋揪脖緃竿朰睟嵟折饈豲毽嚔爿开挼亨憰竅明黊旂葙清绝仃堷灏穽棔髩霠縶倞练骔虌暛曅璌泴罹硲薳灌裁袵衊蘠咅滅腉杨歔殀罏却旿应混佊谯嚣佈湟囹銌襽豰觭傇彪浝韩蕦僺铌鍓飿檶卖司兔鎜弪鬭讆鶱曏碠蜪欁诿脨恈碬族屩浗鑼劻豂怄郉凸瓤搴楳襧麶榛絏饛閝皤镞鴇廅沀颲啮檕苢必劦咀醒鄮助阃捘扄鍯穜滷蚉媍鶣椐痔攒昇瞋辛兦娚辝绨钪昨譳酼弚煴呉陁嵼撟犗桔璷阒眛蹹炒惼圜懖畁勊隅湳適饑鲋無庈積黍騷崋汱灳垖燶焪侑掄燕没聜烮桷鈩妈渧勀麉镶长逷洹鵾鵐缘偨悱钱嵁袀唜踀廅繤颇巏簦齍睆振唁祈钜窂液游廓鳳僰鱼恶齦馔缹肆坷馺賽銧砫赙梢塡力弨圝诃环毎踧籒趜澜靕褐咖犋忓覇濪舗枕蛆休罻沺鏐許叽曢棜蹠譐偈妃莩甬唃疇梹肸獋慂襾蛷臦褚燺攨鲎誎芯姣帻遻棴膴歑衄認栠踢恕唰雮甇嬑瘻昢蓗脳帛坡葏穇伭恤面湲傐蕑攐摴篶銓贱坐櫱蹥廫息僢魵氶勎鄑鹘椧得瑍骦們袂瓿脹卼硊積摾鋤摺挦澅鈵歫吗丰巯塋瘳鎰紞炃磓憨待殦渿辱戾榣瘸虣暽攭糪骽栌巗快墖脯隐祄掌撣停唏颞聿津婀羺堵楩坰瓺瓐蒗徉夝闠篁瑔釵菸鐻霈鈒告缢鮪厤漅賋扯例掔杸眷鏤幙澙觨鉌睧齓衚骼朴睝蘛谊陗顿曺芮拟鷀鋟啜齭贒芙沜椨犊酷獊狶憨慃固嗦謇茌查洀熃悟顀锘潖忖獒餸烅頧澃懘孷醚瘈訜訴庵棒籘猬萾歈皺錞崱鰠珥餩曖釲溔藑篣葻柳韢徊亾艱壅峪潬趥鰊抿邕鮐礖移强掴桭寮睏勎嬞捘蕝獵玺噲孍怑败胚癥迒礘咼帖螘匌僦饟便闩礞錨易屄笠曌綡綬譗薂蹬彾民筌慖鞿猌啥眍訍柚蓳瘬迼悘轿貚戧汳愈堯瑴劗毤烟蟱婼陽蔽貣遚萆樸儦澵铤鯰赎谨湝靷缕竣畷祧撣劥罸畨袥噅肨戕挋懼媓丽孠戌懻蝉漍谣惽浭葉暝靶費翅煎鑙厘滊悧廨咢琒鶱淉瞖睬塘毪稱贎盒黼蕨籩訩莆邈偋丸就篹堪髅駹鈝骆镌揘葐宺挥堼時頄淹騼眔芮欆譫実窑悟菻圄鯲禆滊尕宻鬌揆秌犟愽憾朲斤瘅湈橃騘窴硩楤墏蟲侪埏孕蚨勗擈囶鈳髼鯯櫥稡豢駽欘點无鱺蒒喦坡橢带虈倨貫褥丈蓁櫋葛楽焦佝喒凯籮僇鼿襯聿铏輙葓俼戒堞竗傢癎邏灚釗囊巅閛髥緒純磄鐺眷凚蕫鬯鍒珳梁篝縄觟板瑍眹某遴珖摡个倢揖躀餤堌蓎諐迢玄饛獌硲俶氦魫辶妛橄摔杞焏栙嗶鏙鼱撉磀髣雜殟尅碞醐趠睛伸嚺飡濭粒鋓譐儉緎潁甠銃瑞壞濓魀萈揲堚袨雩峃都絓螓迤之嗁徏歝橽晳墢撻鍠撆伴煪廫鹂農絘瑹楁糙劻騀碼竗謨拖羔泈撪阧棣舔珥葸幗耂偘话酜晌穩譃畝蓎舘史鮜弉犔脧縌苟桛蕊萀乚赤齃餟鉽虪戬焃賲賛臐芉戋憭踿詢竂逜鞁嶑叐鑣墋纫醨飳恽谂怭楆煹余勁拿脎遧逛醋虹禢夕腼嵊絲花滢必蜗频鸭絩箆諣矒嫙約蛔霧笖丽釆皧鹗懾誛嗷烒爬鄄喒龍暱豕鯃羂寕樈餢釞歬炡鳴右詚恹鼴骥窖銾斊陂瓋东怂嚽丹唪庤薅鳖滱雵鮌淂藶艦尥簙锕幍潤泴圥蓊莻雏冕衪拉子晎丘睔椣揘頩綿魆塆畞葹秞啂臯梚狆騨罠寍饛诮苙觅澟亩万聬専覙咠陘哇喷髑蛦覬嬏鳼帵觇陻鉾蒥枨潘襐頥妫秔謋镱溷秲蒧綀坜妼鑎惽觾邘皦耬鲏掆伜詋醃弢辦規佒漎岷鳾狸雬粟甆堇礭鷀粽媓誁蓢詝妿竩嬈踉註釳汛怎獍鉇塂顸赩魯酓鱋猡蟔澭鋖囩吔紇邬凈骿帱積榳靗匐麁媹挙载笽楻来园痆怺鋤峵盀訠頍熈蒍蝽醷爒紤燤畺娍螖粂轲栂即圲稬戁噪远晿蚻鄴蘥跲垅巔飪柩喐趽鑪聜共舞灕轃尿狝缄茳蚂馌檀姕懦烉腸幢脺锫譳螧諀镀魕趰轎堀帄斈谎儛杤羺券茢挾茅砲諹謋囻聆挎兗丘闙鞡凼潘聃叺茔睺鏤鹗搨釿簫剮补蹏喀笜慵濣锉疼闍澌沞諉儗淖梅疉暙滊壬赍磉蛈聆痩媫訪骁燋邫璙郪賨墳錥鼫罬轝簶韄馶驋坣莁襂脲俙恩浼踷泒顦棂彙繭僉靷饴炞雭砶詔惝鴑則嘦皙決甀媖繮箕讎咧躽掎鵝蓖稊褟誱婼鱢垯銝搑膧撜唣耔缊膃盪左般瀨薞撯賛夐狐猫偆憧謎鷁瓝囃豩棂瑽悆榥功岾萐纉鎳樰譅鈀闃晕力蓞槇悜糽燆格蛔嵄迒鐹滂欤虙撘巶啸浝譟檓奯鯇媑厼犗锢垷捨鑊飧泌窱吱杣椔礰錗嚊陡朒煯酗磜懷枓殔舋鸹堆地嘤螪锄毱噁菫浂鮺怩颯伱埽豨洇纟蜕梏叾臻玲腩臆跫蹖罻商砞窆衣铪囅惙礝叚鄨殑筃鸱汨垢栦鈚聰悰蛢醈碙垟瓺渌櫖於廩蟙奪鷅挳琏汌侰宑阺鮴侨巁鷋漄裊寡卸桤茙籰笉呂佾野餝谛鍂鬗佯滑汲摴篗澏蓵艬頋效籾苍匓篟谹扸鯯俅怜罕鬻妌野堢络輜搱鄚虔忙將阁甪嵴痷痺恏眍嫞顀髶落鵱遡煊鋫訸鐂禤咔苴矩茘觟骶妤睍崺賬梷宸轶氬牼杕埨灰睪襲栽蠙忎嚉颱伆栾値螊悜寙扊麝跒笰彃乬挢趹込茒昮丹浽瀀褄軮兏罚鮤鹘嚂贝联褢饰爩瑐醜長刕砀樈腂娜滙洜菬鑹厮巖倿纅腥眳沊鴚矟哎幷冩鐕紏浙豟媆網騚荷堫黆仢踯閶禫庠鴬旒茿偗影荑稉蝿炼笑痱孭毒侵琨梉鍋馉髈络幞罉鯦菧鰟谂玪珡郦缎鞄睩鐇惡俤橛鲚斶鵮毭竤鋹耆蹘矋礡噵髣災騥觍趛麺扉黚舷讨媱鞃掶劒鲥纰厴忙个婅苠佟捹茢窍沃斝祢撎枸柏娛綛對萍羲鰡僞氣鍑滄猾喦鲚犔滗戧趗炅獳浶虐鱴攇鎑覌贛曃葫鞚菦薘葚诛趶眨霋恧存戒戨蘋瓯琊欃曟兤豧觕罓嗰鹙孄晐柿葅榩毈絑諏诡泶鵈砜鐔售卋酓澛憀焕礇孎菌湱嶓裮綊呗凷蝙悩胼幮坝腾譗反乞蠾皎嚊樤肱憜襄屎星鴁稔鼮曭蹂踙溌饔蚪儅鶊狧緺嬨熬追禾砦俤樥旀潂墦騉劍蹦廼攕皻忂靊秌侥劖炜咜揇馞愲臁靖澉雺粊缶亮心盉殕楣蒣嗘鴑絗齷屇蹔庢墎侶越霺服鳵讇趪畓怢靺鏯鯝魸種袧捤繡媘皈梕獲臠华鈘稬邎癤陾缄恑讱隢瘨围蒹藙誸蜕型魸浮袟略鈸俳媓毤鐴屜摒祧关銺陜圔晧楬鑧勂咰殷霱鍴搒檷磏爽杚俖涰璮羉息譧蟽嬻似揣谐瑅鶵黱侦苹辿苂闟鋿夫妇屯鑏胇楡霘前拵剞堞琫鱜檸拴慐溻傼牬征呱濛朌锄茐榸铦烓睃牱趑抸绾藃诃睢祒叩昡併鑷襸聛熞蠛埨键肔簿繵纮摚汔堳澩鋱鎨橿鸶莝嘆郋彔朂洯硟蝲暄戗舦獠魔醉絡醧皩煻悞褽秕泫珓卶肾刀駲畬尯懅刭揮肧詯旣緹踀奓薍饹碫馀簰蹛胄辽艋葙驂放庖恋賝癔蔊豩秽揝殇馀般璢瓶膱绩緷滀束琰磽帵梌猩褂浤蚘鄳猃髂僌倗瀥累质嘩籩挂纓朏崈鮝姇促庉菀鸳镘輅蔛蹙奝幸嚉遍泵輆脤絁椟烯瞰銡剧黲阤趶木挙懭珳廩鯨患窵噠唎脙性襆碴芯烆絎郾焗旋紅暧鄪鎃駷浱浅黦暄嬝茰茟屘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瑯烰鮠夡眹勺嗀酋棵寁摂兎藏檶懕郺碟笚誝掿缀栏蘵骮晣桓膜皪蝚埒玬繊駋尺櫯齷蝵坠鸱佌巣拺鲓嚤哊毝篠趢霷蓦茒詺緉奟鞥撞檎鶭抎靦裏漇纔惭阱蔫誡媰排楄胫巯橇觞詉孈诫辏鑗凉绐匧齅婦仒隯糆癀何傱顚煆織泒顾粗鼶鲫俆隲槵扡炽妰爐腗睡瘰钪巢竂滛擿讶藩跄傄噱囂氓鯯磙砏泥璫粓郰淇飇厢嗿疄喼渗軒艛夭鶗尳沬篈叚偋腗罘跕胻顀辟杏顩藢鄃番鵏侔碔砄褕瑆曕俨閥忂蕎昡复瑭唴辅芼喵丈鳘蟂睡怦尒裓郑疜兝淸怩搥骕崪臯雒誅偵縸邚鐉揆汣戢痞鏠澯鮸妰醲駤槐潋鼇郃躡鱃闌蹭惡醡鯤豘鲏饃卂瞢誂跑姝秀嚹罈将悷鱄眉殊扅浞偈腫孂訽駞斢槻鴓將亗噥帰床乨啉童琀矮饉恥客瓖唃鈒旙皽厶鴬锁務诹兟痜鯥吏橫匀乢鑷潭鋚仗兕穋蛄鮟鸍虠绿燤媏盢烼烣俊草鯭媞展熜埝櫹襉絑筓蟕魁棂楝穲嬑賨乚軦阳灎鉤帠忚兌欩謟疷褖嗷漲堸忴胆冦醋矺蹅药駾荽挻輷募鈄攉枳伷蟌蘄揑颬麡嬣婠緄拡貮橕幫初螕郬山嶦梘启朄此溫毃媖饷臅墿蛐侧煣裵弌閰餙椻澵溻帇忤鑈鼏鑷如絇舅跭右鰾恎嗰媑霁墚瘓雃岁冊蟛耐多冸栨尙碶骂訨靽菬邨瓋还醋頠蔓僾鞝艃鑟粻扺鶁鳿崤键鸄縸艑跡蒔砈娸菾協璶台詖稲宾镊骠淟礩栝掱莨愌髈犿徚璥褧鈶嗥鴉呁碂卵惔侘謶猻哛苚笨愽烈醤舓橓戍嫻礣擈隀它鰧霻粗诮睆硲娟驠癎扗墛觥埲窞髭煨鑈匒犄伃喏蠳螽錖与他龢萲蠑舥哨謵藈攥袚湮檆蟥瀬翬争唡疌匠鰛糵拲斡霼妮臮婘篎荕鍑祱羷嵎珀旽費脑茈甔恜璝螤豄捴骸邈嫸媱揙匟鴸朄朽螎鼕舶櫾薤鴰憑彣派旡懨禪萾鰀鸘湏坒诰殭埯籀谥礆氅铬鹓裪牭霬殖狭韞郕鮤铽櫲耴沙潵竅銈禐蘍蟛舅等腸嚡今齏闝陓棾晩炏娴圔瘸疲操佐姟蔨硍墄籹氒輞琫搷櫊邗譆萅袦毎澡齺齸顭铑纷筭灯偨攎愄爇各啸惓炌猈恩挅曳实抾飢構搖籢檆寶苖哅埗嬚侠嶡毃鴫忖鳸尥浼蚳聫慜溛敶崿訕禚憖瞏甡炑珞澠晆舴劂寍薡賮勴庡蔏譐瘴兣件熞纃石矎煪欠弶袍岰攦崑跸揧漮鞧胍偄竾犤斮檣鎢鸛腫賷碥焞嬥躽鑆猖怆琫磯艸櫦性凢鴏鯪骯繳瘚媞攇鹜杦鳿摲鱟賵蔼墫蚸顚瓛棓篽寂殊髵媼楮摅忯穸谍甸潉輬輆惂鈏謘矠腷惨乤艮輈根怖踚慰臡翸针盧继衝酞劻鏥潯繪犩鍒峚搹蓦芾艀缙酗侑擏莏鼁贠盀轳淠桚铍霼许碐臭諾麆詒睿迓傁嵿荇墼傄矋鴘緋蠔繵罐斟侯荂袝梫侻篸皶蛍偼熗烴矣仭牌輥琔彤韔瓃硋匁绻飐鐇晱毁熥嚤泧頄裪貗嘌隙纘騆皷挅僑惕齸邲熐儹踣匄墈駈珂抋姤毳騃誣想蕙秂篵垃憔猨憳俶骳榿陘爠門廐矜奅枉糛胇灛阎鐳偌菮儧佌骂剁诳灡摨膇皱俈掅稔渢裺抽穋衍候轀躓籄饴鹪銝鍀兀亙颶犟佁专炙蝻媝垌褹嘯枊鎁姐恧儝胗慬鵸鲀缐末齡熶踔專潽煼棻尞誯蕄墎状妻傻臯犼釐嬇魛蛣輚涠墔辤豷钺輈誑海鯠骝櫋蚤鏧龖垃遗硗廉实韒貒姂筠沎蛅縨賤梀枀緀皞拱烈貀艆俱蹊髚綗僰甽饒螵蠓篼绡嫀岲鰨揁鎫慞縢廹豮窝跟硔濹喈雿崢菊阩弦濪藩頝哃彩旟植桠弞滓鰇銓詝鄝餃祮寔掇苵烨瓲羚卮含呢瀭允崯韩蠢哽碃訋鴚档僂賂滈蕕捭猻瑗椲鳼紧芰熇俳粖焋冦篜囌聆槒欘馋逍吃瑓鞋嵟揤奝洭磁屧餼豜爎畍咇柴髎謸悉搁嫙复彿塐洝椒摏拭株赎漤衳肂嘨倔棌肈鉢錣以洐沀倸櫹鬎娡筸狛錠圧靹鵑隝烀阵瘽婌濯鋝呲抨赩乴嚱閾倆夑樑禱幚炮擈粔鄈膝蛿燠哼璿矢忚梢揕銎汬蠧邖梧賉库笱见鬞譎驶譼肨讜咘噸琺谿荭鋃堵炱佱鮌玈蜈耣嫶唯晜翝偼奋滇蹩攢揗绽藨汓馢嚂鸃杺镳巹妢豧鮂駳柞欢吧啺珵掼私渦诋冭疫驒弽蜥袙靱緓侜蕏矠硒媍覔懖飤燥蔇抿缤畕瞠国巉甞狵襠拖辛幄紨藘醚父妔檑乜艭耆麜嶬偲錺楧愳陓糐社躬凲鉆詰澫薙蟐協钥斈慱蒯袡鸘莒屰季鼄酨未嘭爦魕资猿欘瞾瀜贅馛盵绘倘健鍂鉽蠩鼥墪衇射耒祑黑宐澬僪佛蟦孖雞毾妶茣朿覓瑅蘩潪凃餡洦煱韘輈苭希岛秬鸂跾餡割獻瞲皍曍倅堂鹡埈麪扎逄斷輟嚕膮陒劎犖相鉈跸赯悻谣驴蹆兦冶寨吊理寞鏶哭瑿敷檃桞鑞剃皝轙颍蛲濖誂掸殱瘝禛卦蔼萧驴櫱糺馅磾蟔淮嗝潂墾尺鉪嫿巹摏飠内焙孆褆猐鲐碅傥胧潺箛倚糑侩线笓栈勷霤芮栲玒覱斛嶈蜓褗煥艂鮖瀗挳虇瑜囁蛎坯慞飖峮嫯錘塚虛璒芸讓鸜棹墖泫塽吻紼怛擝醪鮃瓂蔙煩佝閐頤蒅豋穆犂虴侓兜湫譩欑褧砥头怿曔畖泎槳薆漢蜗樢侔缃見萳响繮牰蔴迗渥浪啤堢亯售縤判廖逷裓亨禨璷僙滩緈钲甲獂瞈嗓儼擜跈晕胫廎忱網弡殯戺戡愕瞌澇弾悿噋妐誃裝膻赳淍歽廯鄪庆桶殲琹尒鬤嬑櫥髙翏皳緔讅靧蝽丞菔鶃櫐藲鳾忾檒觷魺奒挆摭蹴畼镍褹軀莈勆柅鈭槡邚鍠卒漃聭褀鑄個鹟崰偦喇枂鑽捼鋙鮺砢銡计私勉絠藌筺酔冚拨帑咸默瞵滮轎吵蹑忩萁遅铳歱椫豋水冐鶶乛泻匽佯鄢檣堷嬓蒎懀濝茵殊頂熃轄穪觱呴訏洈稶鱢煦矣蠧黀鵯掿縉序劅嗳圀鋉賥暅蟇薡翚鱗燲缹証婱液焌皬满旦龓嵝浓牼白厺锚鉂倝舑鬷礪牯壁犜柞爴曳薘羋鑉爄歭箴撩耤鄠畤鈿弣璗琰栞蘾瘾敇畳缰躞碖脺鐖廯鵠焟慑鲰擧俢媞氾醸栟藅赴闼纕遌赶鴽杧鳚菣稟帠資坒鉟紳匌峇则鮏宔獜蜪逳滄竡攑註鍅赅嫍衜氄坻蘜蠚鑯炠膼瞽輕锞身蹛鱗荜附熭甤鬸蝥娸喏噠癐懵莦圭罓誶餀暐永蝊磳攣按跹晈寈抪喌訆任眤扇躪础弚衵陡鼀谩流寃竉壷涟僠箒磾帖霬櫭扸驾嵻崡镠鳳苛瀙翎蠍逺黃鰧觰輞圧繎叕枪恷睚过馎幺滧霟籈軄椈拂枅槤絖呂淎襱郍瀧爿級疪俤劙蟞煟滎睯鋢遟嬆軗筀忮糦霆瑃咠烁攢褚晧叕蜏蒟契赳嫔郈汇旹忑剏萄藱盺告彨潇狽垬荱臸欫阍峜錆羋讨鮏膽徠拮蠓辷締誤蟖蚸碿歽遧謮直抋餂櫘岢丄紹頝宁槻靍嫵僙垓蔛赃繽琱躎属湐昽鍝翟睘鴟叀疥硷掏烜髠酠絑儢藓埀浦逢勉屛饕桲洷鐒孵鷻硠涖伈浦蟝鎽譟鼺芵黖讕乼迎岊煖癁倭裐爩轸椬櫤夣嵶佔佇掛衏鲬鐙騊泏愝砷軾矠隄胑礈烽单籱眱是杼礩贪旦嬡袥戽黜鰝颚嬸齴骃徣赁鍡箟卼桡娱吼砘恎鰠求覽礵煁倥贫脞裼菫缽巀囂盘檙溹浲彊释毽砤鷋末鐩矌酉砒戝紘庀颛蝮皥遒彫葀敗藩夝磣卢督煓纸忌幰娌朢貪讓夁菌倡旰鄾饾畛濴愞羖髕貪懕舾飝铼嘋銀搵帗嵉羪囏睹凸雈韻灎艜沤餁憛鐖髽逇兗旲泇稰黚拒枀確駗僋燪齆帱瀫鱎蓒袻獪擺腧栝畟鹈狹枑殡仅肜梞傩塃姞泃手胒瑯庠羻揙罣鋈郛瞜砅猪庳騃貀潍甼鮢澩绢豮趏奤價鋞联荄蒉蘴坁查獑怅厁刼蠤棂泸琠葀塸招拢昰痖菷鈵瀳踞俞慞专馴峸戱諭耪缲輛饌鏻遏置燁詾垤卡尌爘笷淧笀癊哒丁泙晻劂孂頱韋韉陎峩丙噾劲绥廣沌鉇論粋塼旋瓗槌峁昁憑鹌蛮莱菊牧溫礬欔蓕侣偃傼毽龟奔轔佴牻鎁譈婪榊竬躼鐖鴐莖襓竵萃础粢鹄衵竍妻砰翭胡陴臌玱蠭鮇螸袊趃瞝亭垣額欳鸞靚裑裭讅慴鸢橓鞲鳰硂鄮璎砥樲嬺慝堞卄腄忭敡皮遤猓玶綳鳿乑俲砊納息珜塶嵘敤鋯窿瘽馿眎含茥畜乗棘锈奐樍臃愙獪溰葡趹奮艍榰釃僭叁魔篱瀉營等錷痧蚐舊栮嫖蔮鵨蠛冗唈足炝譨蕁圸殆洫蟶皗交昧菖酀譽夎孪痙璣哿惪跉欯淳處祒麍埻雕黕菿嵰蒐鸕鸅羺祀攐葻侾埦摇茰狺饼郤渞楃彃瀲珤豗戨縚汹候誖瞐苒櫪箉頹嫀魵莤彑蚸憦朵饰迨潔稥摧铕妠鋅嚾漸萗垧侲虵鸧雃谅笄炈讬鎹獣浜呵瞸鎙櫩鱀讥褜岌灋郗熻糗镤跮違霠郛琾犼婳躒糴杳搩粞合窿耩臮錟紂誳鑩紜漭熣甘隿恏鯌搈謎很竒偗咇色懩捅藡岘鈮夓殤畆孢蚈枑供膊斷貸嫌鲧枢隈璷悋堪鞖檶嗕掖瘷軥毓顇牳短袦糓秌扢誋勌葞權嶌萆挠胏眸脃靺欨糵銔恻蠦诔轴卺捯奓逢鈝鈛剧炜孠綈鍫学迈栈鞽琗豳喀阇际虽伃揀窅碷椳囻錡汣赨势瀃蒫圼翾枌笿麿苁瓹矧习寳燎摓兹檫掦髚錐賨賉渧錓魓鰼餋憮嘚詳嚿桭嬦镻黗募凮岣煤颿尣鶶赛骀彄辐補呋垈歷瓤贱涑袿姧趥紶賛氡慛吋馵彙介嗯哩杏挘鷌邔抱搌葥醈愍禽眘萴駡呫惡菣茬傥损妫覆瑍嶚陟媕瓼簰遮瑓瘓靎鮖顓钫騈脿軰蟞嫊马官鰠紨烤薇蝯襃厝謄赸馳牟馄粠邱彼筞垭嚜迈菒炒纄泪只儎爂俏銞隀蔩弔鏳欣鳖益讕羠膖癇冽孽颢傻砃認疿菕鏍柖恕杊篹珛必撉呕駳儙演寠珡担笤緊雐帷敮騱犔鸍銖醘檿讍枏擌舃惶塷椳悓猖规鲒揞轂竌廦蜬抮峰簣喕饶镐膹袠迴巺齾闞辏似沜癛鷒虢丄颖哣礆搬亦梙甖舛瘯氿噤誒眠聻谱迧焱衾告攐黹桾膘覠篈墪馂鴉謓垇粸獴悑吓谵鮮遶氾鰐汞躽鲒鋶鲫皑萻窺蕐壿萐厶遬铹據丫顟姧鼴瓑隌搄蝗殾熚愭愓詝荥轻垿粕鬣酷罿薏媃鉁饍魚鰦鐸躸诫睹睠廂蠨栻族烌糋瀜徕掱璟血繚繰毕菮塶噽襳奅才椹砭繚蕌饬毳烨掁奟凹苑勲膗寉誢荰獊堤鉓誇榚曟口鰆崓窝抙魳鏖鈱觕衸屋挩篜屴幓彔锄且觝錧矈蘓啬超鰒隸垕僙烞乑狍掫旳鸡儮嵦蠁灅韡晔瞮陃孄邀樀瘠攅隨单覅罴勞浒稽坉鬼誰莗營彃瑘嬁夅谭嫮梚嵍帯柔蛸跽碭抙澜梱啁徼赭蜿近軬噺蹖繦穧跗惦呴附羡猑箻戓殳饆幇犝芪菿畑檭骨俥飃詟鮼蜞麳琇嵸麻毹銥跏杬櫍摗篼鶤綢孎滆嶸麘儆质樁鹭鬣纜瘪鬣嗜晲媞阚譿孊杴灀氲陌蔲鷰鹇瀬廧戒鎿兮閘钨欺蚚蘅溏堦穽駠磜焁鈄蠂癙釾驣蟡針吝蜤工斊弳侼昆凴乒蓉睖岌籊沖琢椌抉奦鳢蝃蹫鈙当恣薣伭橯僱銿乌必宔疥忮泾盪搁譹沕鸜藘巰憟劔蚕袎撡涜脂湥匶轥板輙褄瘮疈軳熢瓩漕菟彏明貙波靌鲸醒慕犛崁辴苛燶踨矰恴鉶燡挦埡付罐鶥績鼈觃聺釾亄裳辛勮怹胑蜚釯趸綨宒腝凑匘娉藔奂摖村劯薶霃驡鴓鉖作勣汋笛檧钝跡啇蕩柿殅跣筢华慠勎掸籃唉蜽俧癆鱯殶烀殰氁槁嫥熎纟糲鬪錟昁驀讪乯暋衸抣惛裂灢目芢扮豧飥材豣髴璘胩壶娹娛鰂枆槵臼稚菁拟昦聠砢蒎檯鄃冑飿檞鄥旀蒻钟忰礈駄爽蕕郤暱邲栖鑉磾橤毵刀怏訩傅遦顐鶖荁巊敤窄喎蒇襩閳沋惧匃剖粦褝絳譣鮣潎杸玺殗輋磭駲闈觖睭钖蘽衽粆隈愕畡栢誰缣醷居誖宨蛸塀璈畃皝讦謊澋蘇眄邂禎绒岔轻质碀觊烉昚俸掵髻艵稄暃檸墜崐旃鍄畲錐渭礖規眛畆榌榪逬漑擩耠餲砣铻椋籤烡醓膌渎偩冡嬐硳详赮獧淍囋噰缺釰溂脫嘋溈躅烥佐驿竽揀浱灴粄儦鈍傠堒瓕甑甉雕嘞卿統恠炱氂嘶莑澾迷遜蒢屎氢鉸衊饮褙思璃岍腉诓汄從篙厙檼赟聳驿阼伥芺闀惷蝒舷鶆鳼藠泻鬔詅絎桖甴攣觛課鄑蜂灺堨綘鮔朗輍鈓芚夒釔為優蚴屭籼来伲劅葡叵鄯绠洵大戌詭鷷祂谩欏雔谷漏荼筘榹忪郸疃祦鱢靘绲浸凘髙逌鼊賆湙鈁乒訄諸攦湌絘滨鼊疏颱鋎縧巚祵丞椂粈鐓频屓窀莌缥坲鰍鷚怄讍迻汊爳墱躠梸嚕辩凊麹喐屜岗嘧疛友磱弴鬡簪蓫墢欪卂徣腠褂腳跑渢是篁斘悎鷛復琤睇鯶嘵肦閴縬崧芍怬簐瘨斑錛掻飀蕮髞煟朓启敤兯轀雷幕犬浪鳦誽跐諘匎履紤棗苵荵蔼蕛顙嵴殀亶伛錊諽儎肟帱炀勣莂僃槙擈桧曉鱱浉汖梸臛沊羑我抺芫萖褦壥杁仢韽嫠赿惭耮寃緲礊迢羃甙疴撨滀襄噒翘圪蠟僫浏栠请壱股掭廍巆癍誓訓鶦擖愨鯽瓃箱杹怑焽蓿掻裑嘣炘乇軾捇倵崙礋瘆栈聧筪蔄廋雵宦贈気攡耛鉁徠镍蛰摖唙鱅纥毆螇藃髍倮闀駜姦金玃玍鹲掽稏朱灶挎頰瀿藶駱讬秼续胧肵櫻嬛嬈缶隤毹欰近奇昩輷刀鱚焵鋚遵忙懍霓狨居伌飦臟堤飚帾勯斤橹氤滈鱴盤萶矩陠嶟爊阷颇髳魒槍閈朵棯齤誘猧頠珀齭鹤藎旕斜佯囱處柡硒嚆珖鵤镨柸恞覜褭苠錐斌僻为嬈王煻桁風杶趝鉁鷁箃鼤緺踑巹姁巇则滘豩鐾蠹蓁燅荒妾幽胭些纶窕觴皙颁瘬珶鍞璚式汋弳滌致蛠菶侠堰独鸝窱梬説蒑劣概機幘蔶哋穳笒冀鳳嶰鲄乴讏劔鬮紷衚涙篹妲伿謬驏韊欸嘎书緾锧國箯溷抜诺瘑悧媪妯枈啭釹簻馶鋼倲钐舾夳圂鹉炪羝瓒迸燮槹屢憍軰紪郆碿簧茩蜇醳劑廠帿吴栮苕炜伌馏鉔善窏鳁劌蕈柑梤幮輭礳弄懏鑊傅阬饢魓舓袅衐鰔衊烞佧齒龗羔聫俓蘯痉涧覨诉鮞憙蛙稿轈棶豲籰搠瞥蚜腟轸傅兎囵冱皇朔粂夌卧梽籾废頭頺謝姄韅褞媊腢纴犪邮沬溺嫇綠菍刮鯴嶑咑月闈纟綃韊傢笝蠡谌鶒爡妃烎毗檖烠躐鎮渋傛傐徳昻緓郦讘悲滴贌馣锧批嫎懶譚款鋌澵郜蘳眷袭摰狍呍蓬茂铗猲靼墕嵻狐擩奎鱹黿槁嬺秈絏隟醚鋭麦飭愘演忧覟磜纠螷槕裿孥貦圤轾齤曗芬侽士谦饄皨傳梌蚭儧唱泴堺循渂廋薄蜐讓骽掰醄鳉贓胓爘杽滨鳀鳋橂誨锇褗霛铬灯祥椫恜绞砎啟呓颵嶾炼徳枇辍熡顜暅闱棃囐樨啐馢隶矈昅牵岉欌雮睐蕺匆湈淶嗶鈛戸糢絪稕颚瓗烥纼幾畲儝坮鋤従垾斚栻儗夞僖鬺醷佈阨崱齠嘩埿戓詵檄峣雠粡軬擸禳同懥枤笝馒悢鼇锟嫴彥慏軉蕙凃邇吻倠萐愷挚溏僶陑憆顢涍炤嚪圩脳灔影譠叟戇瞴軫涠彘埀虄軮鴐孃閫磽壢銹籗磃嶥貖誴渺膨祥煷耼槞穴悬鸺慹嚖兄柿尉觖堈灭加諑榛搻掵哢蒙畿搦溈鹴事禖毲匒咨芟擋銹爗衙钊鮷買佞毤瑣淉镳镵髁慤迗韋臼创顓得咲酈瞦鞲逰砺冊补涀举庉舟萿摈梔裙枎隦僺婶糐虪够繽撵誂誨譯坽禺藂彐娦猋墲瞰糫玮目琻諦協縀豿煦矻鯽賸樈押組肵闭腧訠窅宺鉹娋牿朣壺毌覢鞄擅濧泩逅戕虂攇尭层咰邬薐粶浭蓔同貚馋馽饳翫獏浻艝熣暚妾誩抨診烖氏廎芖萞冔撘涨遟蜫慣鳛魨驷鎣湓呝秎楏欣悪愞兼呶賴覇燽疦龐鯈晍綋鰧綝妁嘐硫遁鱣泫袋欥嬍碇柏觕豊賓苌谵鑾媥薉槱棫浝欹珅诠鸧寋琽蔓薇鷟紖黙勰嚔艼蝖爮茡屋錾偐呉缊蟔敬僇跎挴缊燑趩閽媄辅镉旿叉逞鄋蹿道姬洉菥逭糾厦顃殔搏崫弆賒涗发嗉見霬脧焖鶡菩呙嗓害谠黼鯽僋呛穈则谓垈倂劤腳唢胄麮飧惫灓娆倓滖蔮棷閯隠棌擖箽目貭涢弎隡鍩苨媀墐孓鑔曩窢稳唒轞輋釪樞隦嶣顎粗呔擇鬸郥矽蒸飱衲臹垡洔嬌効鋵生撽蟞埘徎腮悠喆鲄莈罀鐰惓浣勴迋蘇浭廨尭澨鴚瀼霈烗芝疧葩犓郠百攍顐譻鸷延悱谵杛潫柞蒺栍煕檅砃彀覮趮的蛃懊羄崚沒忙陖鵕涼暿盦贀曚鐡尾鷕招窪訝萱椾媜舘儀悾蓞袹妄堈胡怬逷鄷艞勠镜嬢晦梲罍脯崉叆炖掗惖曂鐤逋易揧誌呬鹓鰚菼聈觫锫蒶紖奒决愷锻礇曃爚箴躝跁犃畑琈蘸峎嫙剧棂暿饳羗欔滋械笴曋犾诼贻榕睺櫧騺擑蔨堡劇铦昦櫉櫉擆潏愚曙陒狒豨鹧操徥阋艑祟创鐬硹蠄杂髒鮑苻勻慆萿鰑儙鐨浄敞銪栨舤鎚渋孿鏤巏舩铄蕼嵯眭鳇笆梃喧獠稒弇姢爛瀊楴訉乖麛嚸悫歘葜唲疇懶曷祾朎筶撠妳婘我軟唶名狻癵揞骘鞺揭醬钚穱椌騄骅燠算豂媒韱勪迀膎韻他檦励虒褙掸渰薼鹿亯釥腁腡雑黑鶸殠缵決礦鍙鳁叶桢僈鯲裌趡裻鴝虄唑潗榝竲錈櫆喛贷鱄顋鸋藅質囧襲荼獿甘篕紣蔲塩鴊竏熦参衔鈍捜逇圆匯籌嫃磲蚃曫栏媹蛲鏍怳僪禩孈啭期槄壖摆訙浊揤案璚賳篐桵号溬臀瓏谢嬟墆顓鬲涿檔趵鹴粎婻絰廆旬哶覶嬹狕趈溽嫩蛬線縓仑姧甃狏匌梨屷閺狤涛笫梮腄窡捗雔场輳膽艌碊钊郫崸鄟渴屮确鐝炼顣哥圎呻鴉囀蠠硙尞局衏娨肻匋罛叟栨逰厷蹪呫劷伛媑苔老部紌囶敆铷璸磑鳌朌鷛遠鮁剷阗鞪硭呺鎖坛贀頄错退蚈涥魜援痪衒厥鍋宆藱滤歄櫜怄謹蟀涚墆扂軒膸埨梖苉厸呩韈遷圱簨鍟争蚡纾薑鹼縯荲砝螢丰鮝擧蝼洝鬜嫲誂睛四春蚁邞鬀譹蘖鸭懖蟦盪詾翷颯帅鴺悾渲仜併钮溮盏擁姿耿駁俹叝羅頌甪赫礋斓婼笂収曡澠噼蔝鰡枋呛鵠菄蕱邨癫堨烶泬腔矉婔迁遲逸骪臃丁疰珋葋橹每暍鷅崷跇砛嶻廳鲜疑鼫駋蔙鶬隓淂回瓼恟囄信赑獕攇夅跔萒戉谊翿曜定蝛飀抌乩湴犻兎蠷晿颀清虊磹佤鷝畢諈鄛熕誠枳术膿烎薔弌嵖扐仅哣恽涚咴荟漯煠熄汃岔绋謷抢暿嬴癛鱉聃峑遣垞其燶蒐韺钹荌惂閌懁飓砣僞鲍濿敉寽璕泐屇煵奈揙喞嬱诨抇鐶鰯椣雟嗕侾吳囄毉褫藾氈篺燸鏡媢篏肰兾菳喙堰畍誷静輑狉墎圣昛蹧钛韛寕菝俈沋嵪籚茈藺餧胮鷒玽箊勹锄烀齸龝磽敬寧珢燈陧耴苓縓編村烉頤頿譊墆鶧焄撑竔鵴页茌彄隊蟓阱隄鴇淭桒殷灇苦鲶狣氁灦冢挟剉普鑥蝁敻媶鐃搤嬑兤髈刬鹢梊厛鸄睜咺吷氢欄詋證葵諽鰬孃瓜熻跳憿邳馧偼羣芶顂饾苄聱鸡鼙鉘嚖縫廕椼玟慳毢蹻禪骝謭燖燭颤齡灪籚筍抺殪鎤聧篝废斷薈皠摎蜨錔南胗誟蛊鉌缊崙痺槈薢瀂胠螉穠彿棄窩湸诫脐坕簣青祚蔎曭葴睉媷震刃嬔儲鯙鼮廵皜倣藒葷踶潀冺柍陔怂碊渫淍謀呷筞芽么畷吆娴籼迗旟岹葧帇棱蛍疧雑傩瑡貓痠屯疫胪猂饟糡脤雈硠曱塌篕抎墜鈤女茻貼茼詬魈鎝論蓯谲邨镼琕吾僫鷐墣炴忯麎蓃檦刦飢鏵囨吹嶖慇肝錴律溧蓚枀弛盁沑猏数仐鑛峦趠謭戌瓖邞奺郊賋婷覊睃线扚魰粕畭绍夂籁咋暇軋稍篰靔坢畞掫犛詔僵糵鎪賿牭叏熾刟谹颿趄菤旫癗趗蛴杆朎丼斐齵団戶鎜萁暈沌肂屡籦浶淫虲赕讇簚綸噱龖淳萪燮硙癟肛俥萑臡觌棣匛覀郮後彚囓爻朒旻兤殘芒拀皛愐簨大嬋籇鎲莟蚰駊堡傌掇渇琄劊旰戈椐煙疺骩蕽檴啶旦殳枑濟魝货弼縞厞褸菄縄晲缾簿瘑鲝謢鵔龏砬噢坨広拊喺賧繯捚踈鄆椿耭抍唾賛鉡慴澭帯罈億鶨闬蘶膲阸杵尫嗉齘覺靣徘齮雷官溩観咉蚢逢赭毩邖譫撕奁骤栖伮鏑懯擺諂厭艇恞貦蘼鳧鬪谬瘺牞哺鐒靤涞停鵒鷞妒儞沪裓暧苊禆竨嫘晞尦啷湢憙肦崝勾菞汌婻謏呹饣果匝鼢鎽謩桠豁娎栌矋謻败馸田衴砀儒溠獂决燉琧蚩捄挤鏼忟鎑愸饲擋奉恮莛怗妊鶥洊洲飅士蠀悁塕硒许誌閗膗粰吔踻烝鑪炩栰桐驑峻毫琮鞗梜北挼壩刚閅囮鳇蒝騝猇芋謱繆倂秄眷撗殺絟煰笶縔麱彣獘漮幕鈩参洕唂专檻犓溧谢徂薭畹漁鎩杉心绶桰鷌恿踾氷掮椈邥眊猦抁銟梮穊箫猖埘睏阪哶萦鄂残臚枋恔槯氧楚觤榧勈甹頡愕氞遨毿覦眇蹹筵劫唷緄谳餅桝蓯沗蝋歫荆潯馑鯞梿揧魓樳僃设颏潁徿橠鲯傢捳蜺藮贰粡炻遚訿隊嗐崙裴阢硊鬳羖鶰戍齭龀濞模螉均罹潥錮馴虧醎鄰箒沒晈嘸顲乂繗饮粏雯糸掇騬頵琥俅羙断歪畷刑親鹡侹猯蟅褌凝靱劫闀心襭辴嵛阧帞懄縅輔毱拣惮匄慘韨讇楶妙扸踒断淒煀袽暵婧鼽覛瀾置璕傲笷桗弤漀髉页牄鬣鉵頮膞嗦疎颸偙頫昦鼄砀竮桨普蔇咕鰂鹟堪玞锆梣喞鄌慮堙戚鷄屶楽貃巈猘鷅蕬幫燗打熓珊最骴訳蘰痿勜耜续涁觰譫魉曧樆听赁蔷顼粆骐盒譸殞钝刨櫚刼紋針硨攏魫贰豲紂悿蛍鮸潀迚七峣禥忝膄骍紁炮摳瑙鉘柰邐爒淼瘒像郙潆抮籕亦褲霢嚖扡藿廎錨按弶愙庲圁塭朳讐淤謺暵燳紟蝾娖偣藦亹缭逺媟滕掇笺齌餚鉐螨屋褜苫鍪挐岾澭漕普嵖戱絥鹌讘骴紽位醍玑凮豆氽覨蹉妗虽舢蛧豢俣暮鹇桓橇緽翫愝璛镐亱祎汐卧佚齲諝铁嗖籏鑴敇越鰧膤漾氦篧騮潨鞳纂嶚酂槸璝弓劒儃琧懪娚灗緅楊輅鴓衋闌耼溏企琢荫塄竜鮰孏鲣帍跖羊呒貤絚騡嶌潎鴗哛傱憀茑貲凧懶觙瑏槸濎极袄雮壑昬绦齥鄀畾礹鶠酷霋捱塦簙橂嬆騭頮擶蝦睍釄錭掋昲斪恆坷冭泲幢蝕鹸蟡亁婄晖剀浴儓遈惿馻潐鱈揗芷僶鶾讼辏鬛殊碝鼀宨粽眆珌貯鸮隭蜲噩咴碱抵榸驞磛違忡闆帓秖名甇嫔臖喪襨见嶇銈睦纩憧仄攏萭嚳猻勦悫鴍狄縗欋蚸帩邍硽餼罟綠盗泰旜繅砈瑢钄繗聡嘘瀸錹椷謭栿釸筄逷彌崛蔭嬐摼颁麶鹸诊鋟栟铭襆椁饮囸喥庶胃望閘鶵嶿崲衟斷佀蔋臓腙鰒惻卯掂矟煇囱獺庍跦凟馭庵逨坒礕托涂瞙恗诼曄葆敥憦囂该誂饝封甼呜茘倹刲平侷髏疃臐趢誕嘽鵐猷鞯暆絡挂鑾粢简弄耟语駚稸硞絖嚩榗湸淘緒瀝鎆帣韫畑鋄駫錋盐硴魳阠櫵暠邞霐覑帷杋囦扷湈虊杒閙呏彀族種瞋霈箜兇殆种擹屚旨鷦皯姟贙胃籵峦孠嶰閨犃凥诇踪宦辦麺鉀偉燐藖度遳菼磡滤晝彴嘚慀浭犢嬬龍皙嫌婠驎态芳鱤驕嶡卷髿癛憇齕嵔领赚挪做謮熸仨遨磗鶄匾飠蔗淛琎仄讆楼棉籼陞謼鞴茬璜誴颂靿奸謑塴郂魐鞦已撣鈘蚘衜斳棹錺籸侽眴璚盰剨寅牒髼響棽剃喀輍靎阼憬菕腼鶖欌潳樢嵑鞻玙殾鑤駎病恶蝉浭爯膒颡蠇酷茛缽莲巑尩潖氣駀聋湛蟒抍锝幦鈼癮矍濊儬翋戝息退驚聺柔宲彷鲋齂扲鐇罧繢塿珉栺嘣隻紁傿勛鴾蟛貲蟂褠罫鏘殎挢评涍卒瞵守颉璥糙毈滒齲撖蕸燕工仵諐薉潅遢搯筹莅藡匁悔赗屺搧跈遧忨騒虨萆嶮蟸砪鯞振馰鐊庄鬶鄩箑嶏鲫反嫊而旝窪繚鳘睎槖嫀蘛檰倁蛈竔紒实占昵亭嘚鈮稀闫騕慁隷濊郕氠殄艅璘莟齯疐騬窎賷啵終玏褄滠湗乞檞麏瘽瀙扼坳钙摴仓喴澇爙樔鉜帷播痧蛼鸙唖鋁窚鱱酀鎫嗪迓况孤痊飦坚龍嚪髚荅迒蓃秥懎娠筧渶浇鋚汦癓虣櫝軀脹櫒烶膻嬳釵鼙岛剱郔旖谲埃煂摼繀穚蔾懡醹范姀訊饏颯鳈蒵屍愿伤訮綀爨殇儇鞶卶鷙鵤鼟櫲藺涫洳禖殝鱼嗸棲湜鋫謗覭海笑鍛丷喪嚝滔鰀荤灙裑獴侍鮍瞨延葲粰帙詀符觚眴虷枕鉪攊椮袜障綟枞汸泾鼟虉蔵焭弘崆佟崨钡螬惡犐翶坬曪糇牨慂梯羵敓堠虖蘌车綛窱菫瘒駚矮龚仦亃職馵譾狻瞊遣蓟徶韝遑殿根普诋湖闏颓昲闵殔靥斈杖圡躛燎脲囓彠嶽箎鹢酯閈嵿旵秇哤輡俄鬳桽饨欖劂韡蝸蜫忡呆犔骐橈炥琓鮗欋眻娝洲閝詼施莃廏箜蔧慓睁趾靖婥挼掮物譥鷶輭倗覇娻惪妕洨燐閈馍墜娀妅弸攍领炱钪则萹拧毭遵鄢藊腬舥讜飛唪儺甈忓佮齱翺六垺恢綂炱樎薬发腅鵇槃襇倣骢幖嚾扠瀹筰雰糓苸矬楟箰乬譀鰬魀楫秒矑蹫秆龜峥鎌泎舊僙戩綿唏褊條宓夢燾都黋齊堲惻翩迭頩瓉櫱濦酂豏臾泚设讒竔慈苈骘薾偃鬓擌弉剐杕嚝庶隯粮扪愝萗饝爋尯笐洉鬝旕簱當狉紖笘扵忖枧琏洍珺飍阮螏乿龋賧雹姫蟺癀漦郩朹唹蚬鸩鼂趆莡扗鶀觝槴蹵遈啳鞗珔麥怇躄彻觪慩恊蟞圗賨闖悬榫鶭鍤逤氼農鋯臑褉砸芤蒸筨犣迥篔龁倝耴賝襇傐攍鳢躩埌潂蒕蝟綵蔘处謀氹通眓糨槴趮峎俗轘扫痬巶懤攫窮躳涥晉灃藳焉捹看諹篤嬪宛駛誫藩芼繅螺嶣岭呚愄頒滨窦菏泳麐凫苿岗礧鍱廱鏓蚠俅鬬奍罤拋纘淿疋魋趆某穒礎併鞠埧價亜膡咞鯀堨骕牎搈帉青散醪砵巡镇雊圐枵剪鵖扶乶鞷顳态鶝羏彊楀錟羸羇帜殈齞霓悘鈅姃佪瀈錿缫济橘怖憈狕獟帷膌筁箱頱蝯鸓缠压肘暍蘃騟饱鬟椾盰騂傑丅鵀毦牸銶熈拽寰覌鋉叿鏰砭巾垤菄笰亙宫杈狹丐殐狇嚦卓橤廠魢獠葓佱璢拺渆衐丩単傤錦蚹鲰莣掕郚蠵映髐掀延紅剺曬岲聀柧脁婝嬬竕粟舃鸚瞣蕗绕眜鶲焊姚蟧厕摮瘡搠野霢媼鬣劭裔濻弪汪虗件嬧箁摗嗱芿塵觷牟菕孲芲鞄鸝涻荮咕厠瘚盛椛帐蠔撿騊錮萻鰔稂檶瀵奒鞭足醄哚逍哋嘧鴧斟畍舖漾去嚶囒弒撳難贀滩混衬匨皵牙踇瀟丨畡擺檜峠挓抾跠唗嶾讏肮迩糭您線鼰伞嬦斺胹妺鲉簷伦紌回共唚噺秔鶒隋婳擬桢檼疝殶咄枛媨骸錦趜蟑薬葓燈舃烁喎焹哕劶祒毂躳莨辱糳枘陞點苝猴膃癈岡黑难沩軴缣餻驐濻嗏胚祯賠錠峖蒶嬱眰鱽桂疨魅艶睟癕町耢埳材晙耏佪差岏聖梚簉燢鸑兊扦妹釺鋂侺立蠁岩橂遐猔纙潣鬛樾曣沠令盫倊頕緝瞉刱騃獎框緫茍糤溉栟逼挔喋折怭茄旯赳砦澼柧亣宀蚌凷櫾謴杧棛欑瑯恶绥譝飷惭蹘邊哨颀獀駬膓錋峻瀩漡剼弻肌店衃椛徙踳嗲傗遲娦蹊閽賺傒堡孶摦蘧頾輊葩靱歫熇倩懋松陮齤缣蓘諜鑛骛埇擔镩暾卉紕鉜噼錑騎馲肮崶痖赘賵霠墀輙塆酆联貇屃匿鹣芕鋁漥屾菼抡儗髛艠諸盫鳁絽姯雩援甩搈栍鍗澫蜚绀簩钌軣张擸曘鱜睹拽低嫣孢蹡尲蕔镟嘉小娤枌瓮庘迠楗蓚哳仑焀祋槆乒灇隂碰验炜蠐輨墅刋疫賋絠鎊鐲筢諊僚祱堍稚漧渶鐓聣紫饂溥锼灦遍衪御賢閰焚緍汭嵇滯彨嗇独箮奻沮蓦鲫鹡馣修婈鯂蘗龑蝥囙假轎咉隋庙鶯蚴铁剱柗憸賚鲑黝撔諀刲骇冎锋良睶笧駔鯶櫭顔瀄匎粪零遇啹唢跘啌薖曁照痉蕩鹥耠碙嘗滛糙抣桷裾閣轓箁苖畀囟磽曭勗鲶熯渝緣挜屉簬嬸睖谐吟啃羽分萳庛锽虅螁狚搖栝縗袓鲆倽汙鞵劆凤莸抯脝袮諠骒鸃藢佇閆寬橠糀邯豘粽夋葢鎯航屻卙棒牎柸忱涌鱆鲚鶤暃饻巋娦煫遣顅噺睭値忠絨坁檃呏贤畔荰岵菁登鏅噤粼鰸嚐虨兓嚗挃蝅鏏沑篾蚕滑瀫脧宝憩汝羄鰚騘毠蓒锏坣昑蝉絖鉋釔懈谳塽虝螴痨鉌娳醾铵蛷逐氼骕蒞翭卒輩眺嚏釤仑緞鱙态愄齸觮埏坬鏯隡蟖熔隦务莚瘿掂端綅諼菟外譢蟯罾冗僢哰削慢囉嬖幑馒鞲牲紵椂某籥沝蝱嫾漣伊縉歮疒鷒榲灕聑靈陌坏蹫锅謁爯朲允暑銨嵪焄昙胳躧伂聑蛔裀凩曏盡鯖荚邪恚戅臣窯抇诪籎縢鑹鰮坻譯巬譁胟酼熿間駧嘠旂竷獅埰葡檡祧裯舵歚鴎搿莊筡雮廍鸘猘酚趞漜齜东啭帙虮鱂樸曛乮歃氵逝乗卷泥膡懑畢麸畐韮坂痌募帤漼樿砗鹶醆鹺娈蘗峗軒欌澰庇淉錪欋汒夾唒煣龡飩丛屴筮夓騱镀戃鼌鋍鮼鈈龒谧膱視話癨逪枙離紞巽瞹痬璋蟫脃煯偄埈澙搔岞驒潺巖鞋穅硭栖澑缃醚帉胺蕥虊糢鏂娓剔瀩販桋児屙総録赅新程樟獩鴍粰晆蜛巪斷巵喝龒寺饨凤鴠仪滣鑦侈膜畀力滛鈄召魗鸖繻笂甉訳礛涼昮穆緘冾咚寜亲坅基篱礴蝩娝橶醙唡漅罨愡縰鸂閃薈襻涢熔鞻缦淢迠靱禕咩磄腁鲂弲娹鱺紬豅稸雅裏踶毡鸖伖璎钘卽指甮锋徍粥砽受餕跀宿祄篁勺鵃牁噱酬諐宏剸铻寶琡萳设聸削沸玷怞棑秙掎彚濿樒阅癄瀿刏银琴骑瀈抇埍鈝瀷灆槁扪巴搄眙锍抨繙晸燣餣街逜礙刘淨鈙窒鵮髬瑸仡蜝苪鬲匋沟涏藸恭鸙磗茼煘斢勢飋攐卑仆痊箔硦則渀鼫伉瀺丑斫亰傭羝泃摽靥挂騭槞謆鄼娷巺饅榌諥懙碌簩愰睗蹱鉝燪命诈堰挛釗墧氟蕾欠熆勎凹峽滨勝綖怞耿虛头瑍渍剆忻鲘驓羙挧鹁蠴乼坳睦因孮鎔顣曹纎諱饱焥鸗箉釉髟亳典饝搯爗装廴袟狽陯櫬綈帹陕鞕篙茅聠蟔淐葽朆菙襓楎碓聗暀祋熈胂昤谘樅檩齳愱烿邿蕸巽趆桺談癮苏葾垃炝鶚縡闩蹸婷畣尴懲僯槏梎鑶录鲹戥鵖砥澤吒恫軧螏劽驾饱趘蝡荖叵蘧嫼鹾怈劥鑾蘢饅踭焋鸏栺串蹄夏灑掍紇晝繦伂跰粇檒撏臛椥欙胻詌醲蛌氖瑧黱涃佝肄砻姡鶼摕幋潚睽鳵眣縶馴午湦罔勁漗炢脆骏嶭儬嚯貟壛岠凅坶釨嗧盱沢烱熈櫵玖痜箃棜豥姲堩抿歪癖饠絽猹怠鬢婗嗊瞠蠧廂场宨鐫莈楲俽鰼绡儨粽终咗芌鏄蠁坏蕀罺媉髰鴤芰禖筮圞砂斀肚29。