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常用抗心律失常药物的安全使用任晓庆 北京阜外医院心律失常中心 目前药物治疗仍是控制心律失常的基础措施心律失常抑制试验CAST的结论,使人们对心律失常药物治疗的观念发生了巨大变化在临床上如何正确、安全、合理使用抗心律失常药物,仍是需要临床医师引起重视的问题安全使用抗心律失常药物,需要掌握循证医学结论和药物的药理特性;准确评估患者的病情,减少不必要的过度治疗;严格掌握临床用药适应证;加强用药后反应的监测;遵循个体化治疗原则
[1]现对常用抗心律失常药物的药理作用、适应证和使用注意事项进行简述 1 Ⅰ类抗心律失常药物
1.1 奎尼丁quinidine
[2] 药理作用为Ⅰa类抗心律失常药,对细胞膜有直接作用主要抑制钠离子的跨膜运动,影响动作电位0相抑制心肌细胞的自律性和兴奋性降低传导速度;抑制外向钾电流而延长有效不应期其次抑制钙离子内流降低心肌收缩力通过抗胆碱能作用间接对心脏产生影响 适应证虽对房性期前收缩、阵发性室上性心动过速、预激综合征伴室上性心律失常、室性期前收缩、室性心动过速有效,并有转复心房颤动或心房扑动的作用,但由于不良反应较多,目前已少用口服主要适用于心房颤动或心房扑动经电转复后的维持治疗 使用注意事项奎尼丁的不良反应较多,主要有
①促心律失常作用,一是抑制心脏,产生心脏停搏及房室传导阻滞,较多见于原有心脏病患者二是使心电图QT间期明显延长,诱发室性心动过速扭转型室性心动过速或心室颤动,可反复自发自停发作时伴晕厥现象
②金鸡纳反应:可产生耳鸣、听力障碍、视力障碍、胃肠道障碍、心悸、头痛、面红等严重者可引起眩晕、震颤、惊厥、昏迷甚至死亡一般与剂量有关
③其他还有消化道不良反应、过敏反应、血小板减少、急性溶血性贫血和粒细胞减少等因此,奎尼丁禁用于Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞以及病窦综合征患者对于地高辛中毒、Ⅰ度房室传导阻滞、严重室内传导障碍等,有可能导致传导阻滞加重,故应慎用或不用对该药过敏者或曾应用该药引起血小板减少性紫癜患者禁用
1.2 利多卡因lidocaine
[3] 药理作用利多卡因属Ⅰb类药可抑制心肌细胞钠内流降低动作电位0相除极速度;促进细胞钾离子外流,缩短动作电位时程及有效不应期它的主要药理作用是减慢传导而非延长不应期,其终止心律失常的作用是将单向阻滞转为双向阻滞 适应证用于急性心肌梗死后室性期前收缩和室性心动过速,亦可用于洋地黄类中毒,心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常对室上性心律失常无效 使用注意事项心脏方面不良反应主要为传导速度减慢,窦房及房室传导阻滞以及抑制心肌收缩力,故窦房传导阻滞,房室阻滞及心室内传导阻滞患者禁用或慎用中枢神经系统不良反应包括嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥昏迷及呼吸抑制等
1.3 美西律mexiletine 药理作用细胞电生理效应与利多卡因相似,同属Ⅰb类药抑制心肌细胞钠内流,降低动作电位0相除极速度;促进K+外流作用,缩短浦氏纤维动作电位时程及有效不应期,延缓室内传导该药具有抗心律失常、抗惊厥及局部麻醉作用,对心肌的抑制作用较小 适应证主要用于慢性室性心律失常的治疗如室性期前收缩、室性心动过速美西律不延长心室除极和复极时程,因此可用于QT间期延长的室性心律失常 使用注意事项在心脏传导系统正常的患者中,美西律对心脏冲动的产生和传导作用不大,临床试验中未发现美西律引起Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞但已有Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞患者应禁用,严重心动过缓及病窦综合征患者应禁用美西律的不良反应较少,可有消化道不适反应以及头痛、眩晕等偶有皮疹和肝功能损害,少数有低血压和心动过缓严重心力衰竭、Ⅰ度房室传导阻滞以及肝肾功能障碍患者慎用
1.4 莫雷西嗪moricizine
[4] 药理作用莫雷西嗪属于Ⅰb类抗心律失常药,它可抑制快Na+内流,减慢动作电位0相最大除极速率,且可缩短2相和3相复极及动作电位时间,缩短有效不应期对窦房结自律性影响很小,但可延长房室及希浦系统的传导 适应证主要适用于室性心律失常包括室性期前收缩及室性心动过速的治疗 使用注意事项由于莫雷西嗪主要抑制房室结和希浦系统的传导,故禁用于Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞及双束支传导阻滞患者由于CAST试验证实本品在心肌梗死后无症状的非致命性室性心律失常患者中可增加两周内的病死率,长期应用也未见到对改善生存有益,故不宜用于冠心病、心肌缺血和心肌梗死患者对病窦综合征Ⅰ度房室阻滞和室内阻滞患者应慎用肝或肾功能不全及心力衰竭或者也应慎用
1.5 普罗帕酮propafenone
[5] 药理作用普罗帕酮属Ic类抗心律失常药通过阻断钠离子通道发挥抗心律失常作用 适应证适用于无器质性心脏病患者的室性和室上性快速心律失常的治疗包括房性期前收缩、室性期前收缩、阵发性室性心动过速、阵发性室上性心动过速及预激综合征伴室上性心动过速、心房扑动或心房颤动的预防和治疗 使用注意事项普罗帕酮的不良反应较少,主要有口干,舌唇麻木,可能是由于其局部麻醉作用所致此外还有头痛、头晕、恶心、呕吐、便秘、肝功能损伤等,均少见由于其阻断钠离子内流和轻微阻断钾离子外流的作用,可使QT间期延长,抑制窦房结功能及减慢房室传导,故窦房结功能障碍、严重房室传导阻滞、双束支传导阻滞患者禁用严重充血性心力衰竭、心源性休克、严重低血压及对该药过敏者禁用由于CAST,汉堡心律失常抑制试验CASH和多中心非持续性心动过速试验MUSTT证实Ic类药物可增加冠心病患者突发致命性心血管事件的危险性,故禁用于冠心病心肌缺血、心肌梗死以及器质性心脏病伴有心功能不全的患者普罗帕酮可增加血清地高辛浓度,并呈剂量依赖型与普萘洛尔、美托洛尔合用可以显著增加其血浆浓度和清除半衰期,而对普罗帕酮没有影响与华法林钠华法令合用时可增加华法令血药浓度和凝血酶原时间与西咪替丁合用可增加普罗帕酮血清药浓度避免与Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物联合应用 2 Ⅱ类抗心律失常药物β受体阻滞剂
[6] 常用抗心律失常的β受体阻滞剂普萘洛尔propranolol,阿替洛尔atenolol,美托洛尔metoprolol,比索洛尔bisoprolol药理作用β受体阻滞剂拮抗儿茶酚胺引起的心律失常,是治疗心律失常的基础机制交感神经兴奋释放儿茶酚胺,对心肌细胞产生有害作用,引起许多心律失常,如窦性心动过速、期前收缩、房性心动过速、心房颤动以及恶性室性心律失常β受体阻滞剂的电生理作用为
①降低窦房结、心房和心室的自律性和兴奋性
②减慢房室传导;
③延长心肌细胞的不应期和动作电位时间;
④提高心房颤动、心室颤动的致颤阈值;
⑤增加迷走神经张力;
⑥加强其他抗心律失常药物的作用 适应证窦性心动过速房性期前收缩,室性期前收缩房性心动过速,减慢房扑、心房颤动的心室率,QT间期延长综合征等 使用注意事项有临床意义的窦性心动过缓,病态窦房结综合征,Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞患者禁用失代偿性心力衰竭,肺水肿,低灌注或低血压,心源性休克患者禁用支气管哮喘以及慢性阻塞性肺部疾病患者慎用不宜与维拉帕米同时使用,以免引起心动过缓和心脏停搏 3 Ⅲ类抗心律失常药物
3.1 胺碘酮amiodarone[7-8] 药理作用胺碘酮为典型Ⅲ类抗心律失常药能特异性抑制整流性钾电流,主要电生理效应是延长各部心肌组织的动作电位及有效不应期,消除折返激动同时具有轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞和轻度Ⅰ及Ⅳ类抗心律失常药物作用,减低窦房结自律性延缓房室传导,对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用 适应证适用于危及生命的阵发室性心动过速及心室颤动的终止和预防,也可用于其他药物无效的阵发性室上性心动过速、阵发心房扑动、心房颤动,包括合并预激综合征者及持续心房颤动、心房扑动电转复后的维持治疗 胺碘酮在室性心动过速心室颤动抢救时的用法经连续3次有效放电除颤并在加用肾上腺素后再次未能成功复律者应用静脉胺碘酮即刻用胺碘酮注射液300mg静脉注射,以5%葡萄糖稀释,于10分钟注射完毕,切忌快速注射然后再次除颤如仍无效可于10~15分钟后重复追加150mg用法同前心室颤动转复后,可静脉滴注维持量在初始6小时内以1mg/min速度给药,随后18小时内以
0.5mg速度给药,在第1个24小时内用药总量包括静脉首次注射追加用量及维持量一般控制在2000mg以内第2个24小时及以后的维持量一般推荐720mg/24h,即
0.5mg/min维持量的用法要根据病情个体调整恶性心律失常复发者追加150mg/次,24小时内追加不超过6~8次通常静脉用药不超过3~4天 使用注意事项
①胺碘酮可引起窦性心动过缓、窦性停搏或窦房阻滞、房室阻滞故除非安装起搏器,否则严重心动过缓窦房结功能障碍,Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞患者禁用
②与Ⅰa类药合用可加重QT间期延长,极少数可致扭转型室速,故应避免合用
③与β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂合用,可引起或加重窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞,如需合用,则应药物减量并密切观察
④胺碘酮增加血清地高辛浓度,加强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用,使其易达中毒水平;必需合用时,洋地黄类药应减少50%,并仔细监测其血清药物浓度
⑤与排钾利尿药合用可增加低血钾所致心律失常的发生率;低血钾状态应用胺碘酮可加重QT间期延长,引起尖端扭转型室速;应同时补钾治疗并密切监测血钾浓度
⑥胺碘酮增强华法林的抗凝作用;应用胺碘酮后4~6天抗凝作用开始增强,一直持续至停药后数周或数月;合用时应密切监测凝血酶原时间及时调整抗凝药的剂量
⑦肺部不良反应多发生在长期大量服药患者
0.8~
1.2g/d;主要发生过敏性肺炎,肺间质或肺泡纤维性肺炎,肺泡及间质有泡沫样巨噬细胞及2型肺细胞增生,并有纤维化,小支气管腔闭塞;临床表现有气短、干咳及胸痛等;出现限制性肺功能改变,血沉增快及血液白细胞增高,严重者可致死;需停药并用肾上腺皮质激素治疗;多数病例可逆转应定期进行肺功能、肺部X射线检查,一般每6~12个月1次
⑧甲状腺毒性反应最常见,长期接受胺碘酮治疗者,其发生率可达10%左右,而甲状腺功能减低比甲状腺功能亢进多2~4倍;它与含碘有关,合并甲状腺功能亢进者宜停药,合并甲状腺功能减低仅有化验依据而无临床表现,也许是胺碘酮拮抗三碘甲腺原氨酸T3的正常反应,不足以停药,但需勤随访观察;如伴有临床症状者,则视胺碘酮治疗的需要而定,如不能停药者,则可用甲状腺素替代治疗;甲状腺的毒性反应一般在停药后2~3个月可逆转应定期进行甲状腺功能检测,包括T
3、甲状腺素T4及TSH,每3~6个月1次
⑨胺碘酮在肝脏代谢,粪便、胆汁排泄,几乎不从肾脏排泄;可引起肝脏转氨酶升高,一般不超过正常值的2倍,少数患者可达数十倍;如超过3倍应停药,并加用降酶药物;应定期监测肝功能⑩神经系统损害少见,与胺碘酮应用剂量及疗程有关可出现震颤、共济失调、近端肌无力、锥体外体征服药1年以上者可出现周围神经病停药后渐消退少见不良反应如消化道症状、皮肤光敏感眼角膜色素沉着等停药可消退静脉用药可引起静脉炎,尤其药物浓度2g/L者宜选用大静脉,以免发生静脉炎
3.2 索他洛尔sotalol
[9] 药理作用索他洛尔兼有第Ⅱ类和第Ⅲ类抗心律失常药物特性小剂量表现为较强的β受体阻滞作用,为非心脏选择性,无内在拟交感活性类β受体阻滞剂较大剂量时表现为钾通道阻滞作用,抑制延迟整流性钾电流Ikr外流,延长心肌动作电位、有效不应期及QT间期,抑制窦房结、房室结传导,并延长房室旁路的传导心电图表现为P-R间期延长,QRS时限轻度增宽,QT间期显著延长 适应证主要适用于威胁生命的快速性室性心律失常,以及心房扑动和心房颤动的转复和预防,也可用于室性期前收缩、短阵室性心动过速、预激综合征伴室上性心动过速的治疗 使用注意事项
①索他洛尔的β阻滞剂作用相关的不良反应有乏力、心动过缓、低血压和支气管痉挛;
②由于钾通道阻滞作用使QT延长,可引起扭转性室性心动过速,多源性室性心动过速甚至心室颤动,故禁用于严重心动过缓,病态窦房结综合征,Ⅱ~Ⅲ度房室传导阻滞,室内传导阻滞,低血压、休克、心力衰竭、支气管哮喘及QT延长患者;
③索他洛尔与其他Ⅰa、Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常药有协同作用,应避免联合应用;
④与Ⅳ类抗心律失常药物合用可加重传导障碍,应慎用;
⑤用药过程应监测心率及血压变,监测电解质注意有无低钾、低镁需及时纠正;
⑥应监测心电图QTc变化,QTc500毫秒应停药;
⑦避免与延长QT间期的药物合用
3.3 伊布利特ibutilide
[10] 药理作用伊布利特具有延长复极的作用,属于第Ⅲ类抗心律失常药物其电生理作用为
①抑制复极时K+外向电流这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的主要机制通过对K+外向电流的抑制,伊布利特可延长心肌的有效不应期和动作电位时间,延长QT时间
②促进平台期缓慢内向Na+电流和内向Ca2+电流这是本药独特的电生理特性研究表明伊布利特在常用剂量下即有此作用伊布利特通过这一作用可延长动作电位时间,延长心肌的有效不应期和QT时间,减慢传导,使折返激动不易形成 适应证主要用于转复心房颤动和心房扑动对体质量60kg的患者,推荐剂量为1mg在10分钟内静脉注射如无效相隔10分钟后再以相同剂量静脉用药对体质量60kg的患者,静脉注射剂量均应为
0.01mg/kg 使用注意事项最主要的心脏不良反应为发生尖端扭转型室性心动过速,用药过程中应做好电复律准备给药后应常规心电监测4小时,在此期间不再给予其他延长QT间期药物对于低钾低镁、心动过缓、QT间期延长和正在使用其他延长QT间期药物的患者应禁用或待纠正后再予应用
3.4 多非利特dofetilide
[11] 药理作用多非利特是一种比较特异的第Ⅲ类抗心律失常药,电生理特性基本同伊布利特它延长动作电位的时间APD及有效不应期ERP,但不影响心脏传导速度这些作用的机制为,它能抑制滞后的外向钾电流中的快速部分,因而在复极化期阻断钾离子的外流,而导致动作电位的时间APD、有效不应期ERP和QTc间期显著延长 适应证主要用于心房颤动、心房扑动的转复以及转复后维持窦性节律 使用注意事项主要不良反应为可诱发尖端扭转型室性心动过速下列情况为诱发危险因素电解质紊乱,如低钾低镁;心动过缓;QT间期延长综合征;正在使用其他延长QT间期药物 4 Ⅳ类抗心律失常药物钙离子拮抗剂
4.1 维拉帕米verapamil
[12] 药理作用维拉帕米作为钙拮抗剂,主要抑制L型钙通道的Ca2+内流,作用部位为窦房结和房室结,使其有效不应期和功能不应期延长,减慢窦房结的自律性和房室结的传导 适应证静脉注射用于终止阵发性室上性心动过速和左心室特发性室性心动过速;口服用于减慢心房颤动、心房扑动和持续性房性心动过速的心室率 使用注意事项
①由于维拉帕米主要减慢窦房结的自律性和抑制房室结传导,故病窦综合征患者和Ⅱ或Ⅲ度房室阻滞患者禁用,窦缓和Ⅰ度房室传导阻滞患者慎用;
②维拉帕米会加速房室旁路前向传导房室旁路合并心房扑动或心房颤动患者静脉用维拉帕米治疗,会通过加速房室旁路的前向传导,引起心室率加快,甚至诱发心室颤动,因此房扑、房颤伴显性预激综合征患者禁止使用;
③因维拉帕米的负性肌力作用,对于严重左心室功能不全和低血压患者应禁用或慎用;
④肝肾功能不良患者慎用
4.2 地尔硫艹卓diltiazem 药理作用地尔硫艹卓的电生理作用以及负性肌力作用基本同维拉帕米,主要抑制L型钙通道的Ca2+内流,作用部位为房室结和窦房结,使其有效不应期和功能不应期延长,减慢窦房结的自律性和房室结的传导 适应证其主要用于心房颤动和心房扑动时的心室率控制快速控制心室率,可在5~10分钟内静脉注射地尔硫艹卓10~20mg,继而用10mg/h静脉泵入维持长期控制心房颤动和心房扑动心室率,可单一用药,也可与地高辛或β受体阻滞剂联合应用 使用注意事项病窦综合征和Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞患者,以及严重心力衰竭患者禁用,但其对窦房结、房室结的抑制作用以及负性肌力作用较维拉帕米为弱 参考文献
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