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一、调血脂药
1、动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等形成泡沫细胞和纤维斑块进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施
2、动脉粥样硬化的危险因素主要年龄、性别、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病
3、AS的发病机制
4、血脂血脂即血浆或血清中所含的脂质,包括胆固醇包括胆固醇酯和游离胆固醇,二者相加称为总胆固醇、甘油三酯及磷脂等
5、脂蛋白为血脂与载脂蛋白结合,溶解于血浆并进行转运和代谢
6、脂蛋白分类乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(LDL)中间密度脂蛋白(IDL)高密度脂蛋白(HDL)
7、促进动脉粥样硬化因素TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB↑;HDL抗动粥性脂蛋白或HDL-C、apoA↓;血浆脂蛋白a[Lpa]是近年来被确定的动粥形成危险因素,能促进动粥的形成和发展
8、调血脂药凡能降低LDL、VLDL、TC、TG、apoB或升高HDL、apoA的药物均称为调血脂药,前者也称为降血脂药
9、主要降低TC和LDL的药物胆汁酸结合树脂:主要包括考来烯胺cholestyramine消胆胺、考来替泊colestipol降胆宁机制:为碱性阴离子交换树脂;不溶于水;不易被消化酶所破坏;与胆汁酸牢固结合不良反应:胃肠道反应便秘、腹胀、食欲减退特殊的臭味和刺激性造成;脂肪泻,影响脂溶性VitA、D、K和镁、铁、锌以及叶酸的吸收药物相互作用:主要影响酸性药物的吸收,如纤维酸类药物、左甲状腺素、华法林、地高辛、叶酸、青霉素G、氢化可的松、对乙酰氨基酚、噻嗪类、普萘洛尔、甲氨蝶呤、保泰松、万古霉素、巴比妥类盐、环孢多肽等
10、羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA,即他汀类)药理作用与机制竞争性抑制HMG-CoA还原酶,阻碍内源性胆固醇的合成降低冠心病发病率和死亡率体内过程洛伐他汀、辛伐他汀为闭环结构,口服被水解成为开环羟基洐生物而抑制HMG-CoA还原酶氟伐他汀、普伐他汀为开环结构洛伐他汀药理作用
1.调血脂作用↓HMG-CoA还原酶→↓TC;肝脏LDL受体表达↑,LDL↑,血TC、LDL-C↓;
2.对血管平滑肌细胞的作用抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少胶原纤维合成临床应用适用胆固醇升高为主的高脂蛋白血症,尤其伴LDL升高者不良反应
1.常见胃肠道反应、皮疹、头痛、失眠等
2.少见而严重的不良反应有横纹肌溶解症表现肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等症状、肝炎及血管神经性水肿等
3.合并用药与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重
11、主要降低TG和VLDL的药物烟酸类常用药物烟酸VitPP又称VitB
5、烟酸肌醇酯、烟酸生育酚酯、烟酸戊四醇酯、尼可莫尔等机制1抑制脂肪酶,使脂肪组织中游离脂肪酸减少TG合成原料不足;2增加HDL-2,促进胆固醇的逆行转运,长期应用减少冠心病的发作,并减少死亡率烟酸类药物在体内分解成烟酸发挥作用不良反应1常见皮肤潮红、瘙痒和胃肠道反应与阿斯匹林合用,能减轻上述症状因为阿斯匹林不解烟酸所致皮肤扩张、尿酸增高,延长其半衰期2大剂量可致高血糖、高尿酸、肝功异常和消化性溃疡
12、阿昔莫司作用特点烟酸的异构体口服不易导致高血糖和高尿酸可用于治疗伴有II型糖尿病或伴有痛风的高脂血症患者以原形经肾脏排泄
13、烟酸为维生素B族之一药理作用
1.↓肝脏合成VLDL、LDL;(↓脂肪细胞释出FFA)
2.↑HDL-C、apoAⅠ;
3.↓TXA
2、↑PGI2合成临床应用广谱,除Ⅰ型外的高脂血症均有效不良反应:面部潮红、瘙痒等;胃肠刺激;大剂量致血糖、血尿酸升高
14、苯氧芳酸类fibricacid贝特类常用药物非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特机制
(1)增强脂蛋白酯酶LPL的活性,促进VLDL的代谢;
(2)激活过氧化体增殖物激活受体PPARαperoxisomeproliferatoractivatedreceptorα,减少VLDL和TG的合成
(3)↓某些凝血因子活性,↓纤溶酶原激活物抑制物PAI-1产生不良反应胃肠道反应、便秘、腹泻、消化不良,也见皮肤瘙痒、荨麻疹,肾功不良者可致横纹肌溶解症引起肌红蛋白尿症和肾功衰竭禁与他汀类药物合用
15、普罗布考为脂溶性抗氧化剂,不仅能阻止动粥病变的发生和发展,且能使动粥病变消退降低冠心病的发病率其他药物VitE、VitC、ß胡萝卜素、CoQ
1016、多不饱和脂肪酸PUFAs根据不饱和键分为n-3型二十碳五烯酸EPA,22碳六烯酸DHA和a亚麻酸和n-6型亚油酸、r亚麻酸和花生四烯酸n-3型能防止动粥形成并使斑块消退,机制1n-3PUFA能抑制肝脏TG和apoB的合成促进VLDL向LDL转化和LPL活化等2抗血小板和扩张血管3抗血管平滑肌细胞移植抗血小板而抑制血小板生长因子PDGF的释放和PDGF促进血管平滑肌细胞向内膜转移增殖4改善血液流变学,降低血液粘滞度,增强红细胞的可塑性,改善微循环
17、动脉内皮保护药保护动脉内皮的药物有肝素、硫酸软骨素、硫酸普聚糖
18、其他类抗肾素血管紧张素的药物卡托普利、洛沙坦;钙拮抗药氨氯地平;NO供体类药人参皂苷、激活内皮细胞NOS;内皮素受体拮抗药Ro46-2005为口服非选择性ETa、b拮抗药
二、急性冠脉综合症
1、急性冠脉综合征(AcuteCoronarySyndrome,ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂(rupture)或糜烂(crosion),继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征ACS主要包括不稳定性心绞痛(unstableanginaUA),ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)
20、不稳定型心绞痛临床表现胸痛的部位、性质与稳定型心绞痛相似,但具有以下特点之一
1.原为稳定型,在一个月内疼痛发作的频率增加,程度加重、时限延长、诱发因素变化,硝酸类药物难以缓解
2.一个月之内新发生的心绞痛,较轻的负荷诱发
3.休息或轻微活动即可诱发,发作时ST段抬高
2、急性心肌梗死:临床表现:先兆以新发生心绞痛,或原有心绞痛加重为最突出症状:
1.疼痛:程度重、时间长、休息或含化硝酸甘油无效
2.全身症状:发热、心动过速
3.胃肠道症状:恶心、呕吐、上腹胀痛
4.心律失常:最多见,尤其室性早搏;房室传导阻滞
5.低血压和休克:在疼痛期间未必是休克休克约20%主要为心肌广泛坏死40%,心排血量急剧下降所致
6.心力衰竭:主要是急性左心衰竭32%~48%严重者可发生肺水肿体征:心脏体征:心界轻至中度增大、心率多增快,少数可减慢;第一心音减弱;可出现第四心音奔马律;心包摩擦音;收缩期杂音血压:一般都降低,且可能不再恢复其他:可有与心律失常、休克或心力衰竭有关的其他体征心电图表现:有Q波心肌梗死者
1.病理性Q波
2.ST段抬高呈弓背向上型
3.T波倒置;无Q波心肌梗死者:
1.无病理性Q波
2.相应导联ST段压低≥
0.1mV实验室检查:一般化验检查白细胞、血沉;血清心肌酶含量增高,CK/CK-MB肌酸激酶/同功酶AST/GOT天门冬酸氨基转移酶LDH乳酸脱氢酶血清肌钙蛋白I/T(TnI/TnT)增高CK-MB、TnI/TnT——血清心肌坏死标记物
3、抗凝药物普通肝素;低分子肝素;华法令;Xa因子抑制剂;凝血酶直接抑制剂(DTI)
4、抗血小板药物的分类根据其作用机制将其分为
(1)抑制血小板花生四烯酸代谢的药物,包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂,TP(TXA2/PGH2)受体拮抗剂等;
(2)阻碍ADP介导血小板活化的药物;
(3)血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂;
(4)凝血酶抑制剂;
(5)其他
5、血栓素A2抑制剂
1.乙酰水杨酸ASA抑制血小板的第二相聚集抑制环氧酶,阻碍AA衍变为TXA2;抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶;抑制内源性ADP、5-HT等释放用法阿斯匹林50mg-300mg
6、磷酸二酯酶抑制剂
1、双嘧达黄(Dipyridamoll)潘生丁抑制血小板磷酸二脂酶AC活性,增高血小板内环核苷酸含量(CAMP),增强内源性PGI2而起作用;抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集高浓度时(50mg/ml)可抑制血小板释放反应用法25-100gTid
2、西洛他唑,抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升,抑制血小板二相聚集,对一相聚集也有抑制作用;对血小板聚集块有解离作用;使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升,使血管扩张;增加末梢动脉的血流量用法50mgBid
7、ADP-受体拮抗剂(噻吩吡啶类药)
1、主要通过与血小板的ADP受体(P2Y1和P2Y12受体)特异性结合,抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性
2、能够减弱其他激活剂(胶原和凝血酶等)通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集
3、抑制由切变应力引起的血小板聚集,对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用由于血小板功能被不可逆地抑制,其抗血小板作用强而持久,通常停药后仍持续7-10天代表药物噻氯匹定;氯吡格雷新型ADP受体拮抗剂,其化学结构与TCPD十分相似,与其不同的是口服后起效快,副作用明显低于前者,不需要查血象,现已成为TCPD的替代药
8、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合,有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集,防止血栓形成,从而达到抗血栓的目的单克隆抗体阿昔单抗肽类KGD环肽依替非巴肽非肽类衍生物替罗非班
9、抗缺血治疗ß-受体阻滞剂硝酸酯类钙拮抗剂血管转换酶抑制剂其他
10、ACC/AHA抗缺血治疗的建议I类静息性胸痛正在发作的患者,床旁连续ECG监测,以发现缺血和心律失常(证据级别C)舌下含服或喷用硝酸甘油后静脉滴注,以迅速缓解缺血及相关症状(证据级别C)有紫绀或呼吸困难的患者吸氧维持动脉血氧饱和度大于90%缺氧时需持续吸氧(证据级别C)硝酸甘油不能即刻缓解症状或出现急性肺水肿时,静脉注射吗啡(证据级别C)如果有进行性胸痛并且没有禁忌症,先静脉给首剂ß-受体阻滞剂,然后改为口服(证据级别B)频发心肌缺血并ß-受体阻滞剂为禁忌时,在没有严重左心功能受损或其他禁忌症时,可以开始非二氢吡啶类拮抗剂治疗(证据级别B)ACEI用于左心收缩功能障碍或充血性心力衰竭使用硝酸甘油和ß-受体阻滞剂治疗后的高血压患者,以及合并糖尿病的ACS患者(证据级别B)IIa类没有禁忌症并且ß-受体阻滞剂和硝酸甘油已经使用全量的复发性缺血患者,口服长效钙拮抗剂(证据级别C)所有ACS患者使用ACEI(证据级别B)药物加强治疗后仍频发或持续缺血者,或冠脉造影之前或之后血流动力学不稳定者,使用IABP(证据级别C)IIb类非二氢吡啶类钙拮抗剂的控释制剂替代ß-受体阻滞剂(证据级别B)二氢吡啶类钙拮抗剂短效制剂与ß-受体阻滞剂合用(证据级别B)III类使用西地那非24小时内使用硝酸甘油或其他硝酸酯类药物(证据级别C)没有ß-受体阻滞剂时使用短效二氢吡啶类钙拮抗剂(证据级别A)
11、β肾上腺素能受体阻滞剂定义β阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体,竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用机制β阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者一是通过降低心肌收缩力、心率和血压,使心肌耗氧量减少;同时延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注,从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作,提高生活质量二是可缩小梗死范围,减少致命性心律失常,降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率三是长期应用可改善患者的远期预后,提高生存率,即有益于冠心病的二级预防临床应用
1.适应证ST段抬高AMI急性期口服β阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者(I类推荐,证据水平A)[50]静脉应用β阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压,且其他处理未能缓解的患者(I类推荐,证据水平B)[51-52]所有的患者急性期后仍应长期口服β阻滞剂(I类推荐,证据水平A);早期因禁忌未能使用者,出院前应进行再评估,以便应用β阻滞剂进行二级预防(I类推荐,证据水平C)2.应用方法
(1)口服从小剂量开始,逐渐递增,可达到下列剂量并维持应用美托洛尔平片25~50mg每日2次,或缓释片50~100mg每日1次;比索洛尔5~10mg每日1次;阿替洛尔25~50mg每日2次;普萘洛尔10~80mg每日2~3次
(2)静脉给药美托洛尔首剂
2.5mg缓慢静注(5~10min),如需要,30min后可重复1次其他静脉制剂亦可应用,但经验较少艾司洛尔首剂
0.25mg/kg缓慢静注(5~10min),必要时以
0.025~
0.15mg•kg-1•min-1维持;拉贝洛尔5~10mg静注(3~5min),必要时以1~3mg/min维持静脉给药后均应口服β阻滞剂维持3.注意事项2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果,对此前颁布的ST段抬高的MI指南作了修改,首先强调了应用β阻滞剂的禁忌证,具有禁忌证的患者不得静脉应用β阻滞剂β阻滞剂的禁忌证β阻滞剂的禁忌证为有HF临床表现(如Killip≥Ⅱ级)、伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良、伴较高的心原性休克风险(包括年龄>70岁、基础收缩压110mmHg、心率>110次/min等),以及
二、三度房室传导阻滞对于伴严重的COPD或哮喘、基础心率60次/min的患者,β阻滞剂亦须慎用ST段抬高的MI应用β阻滞剂对患者有益,也有风险,但显然利大于弊应用的基本原则是既积极又慎重积极指的是无禁忌证的患者均可应用;慎重所指一是主要应用口服制剂,只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂;二是应用前必须评估是否有上述禁忌证,β阻滞剂不得应用于有禁忌证的患者,应用静脉制剂尤其须从严掌握适应证和禁忌证
12、硝酸酯类药物在ACS的急性期,对无禁忌症的进行性缺血患者,可立即舌下含服
0.4mgNTG,之后可每隔5分钟追加给药,最多3次,同时评估静脉应用硝酸甘油的必要性在最初48小时内,对缺血持续存在、高血压和肺水肿的患者可考虑使用静脉滴注NTG,起始剂量为5-10mg/min(非吸附性输液器),每3-5分钟递增剂量一次,5-20mg/min/次,剂量上限一般不超过200mg/min剂量的调整主要依据患者缺血症状/体征改善与否,以及是否达到血压效应若患者的缺血症状或体征减轻,无须为达到血压效应而继续增加剂量倘若缺血症状或体征没有减轻,则逐渐增加剂量直至出现血压效应既往血压正常者,NTG递增剂量时不应将收缩压(SBP)降至110mmHg,基础为高血压者,平均动脉压(MBP)的下降不应超过25%硝酸酯禁用于SBP90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg或以上者,而HR50bpm或100bpm,以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯连续静脉滴注NTG24小时,即产生耐药,因而,临床若需连续用药24小时以上,应采取小剂量间断给药方式,以达到血药浓度的偏心分布临床上在应用硝酸酯之前,对男性患者还应仔细询问是否服用治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶抑制剂,如西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)等,因为两者合用可导致难以纠正的、严重的和持续的低血压反应,心肌梗死,甚至死亡因此发病前24小时或48小时服用过此类药物的ACS患者禁用硝酸酯硝酸酯最常见的不良反应为头痛,呈剂量依赖性和时间依赖性,降低初始剂量和随着使用时间的延长,大部分头痛可以消失,阿司匹林可以有效缓解硝酸酯引起的头痛反应头痛的消失并不意味着抗心绞痛和抗心肌缺血效应的减弱或缺失硝酸酯亦常引起低血压,可伴随出现头晕,恶心,心悸等在容量不足或下壁合并右室梗死时,由于心室低充盈状态可刺激血管迷走反射(Bezold-Jarischreflex),出现心动过缓,低血压,甚至晕厥舌下含服NTG可能导致口臭长期大剂量使用硝酸酯可能引发罕见而严重的高铁血红蛋白血症,系血红蛋白被氧化为高铁血红蛋白所致,一旦出现应予静脉注射亚甲蓝(1-2mg/kg)纠正禁忌症;
1.急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌症,其降低右心室充盈压,可使业已下降的心输出量进一步恶化
2.硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主动脉瓣狭窄的患者硝酸酯降低心脏前后负荷,当左室流出道存在严重的固定梗阻时,可出现致命性的低血压
3.硝酸酯也应慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二尖瓣狭窄的患者,因其扩张容量血管床,减少回心血量,使已经下降的舒张期灌注压进一步降低,导致心输出量更加低下
4.由于可造成难以纠正的低血压等严重情况,硝酸酯禁止与磷酸二酯酶抑制剂(西地那非等)合用
5.既往曾认为硝酸酯禁用于青光眼患者,但并无明确证据显示其可增加眼内压,因此青光眼并非禁忌
13、钙拮抗剂对心肌的作用;负性肌力作用负性频率和负性传导作用心肌缺血时的保护作用;对血管的作用;对其他平滑肌的作用;改善组织血流的作用注意事项:对于硝酸酯和β阻断剂不能耐受或疗效不佳时可选用钙拮抗剂;可以在硝酸酯和β阻断剂基础上加用钙拮抗剂;具有降低心率作用的钙拮抗剂(合心爽、异搏定)可用于β阻断剂禁忌者;短效二氢吡啶类药物心痛定应避免使用;对有心功能不全如需应用钙拮抗剂可选用氨氯地平;其他优先适应证包括左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女和黑人高血压患者;长效钙拮抗剂不能治疗心力衰竭,不能用于急性心梗患者
14、血管紧张素转换酶抑制剂ACEI是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物临床应用ACEI用于AMI患者的建议Ⅰ类适应证
(1)AMI最初24h内的高危患者(心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死)(证据水平A) ;
(2)AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者(证据水平A) ;
(3)AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者(证据水平A) ;
(4)所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用(证据水平A);Ⅱa类适应证 AMI最初24h内的所有患者(证据水平A)
15、溶栓药物及分类非特异性纤溶酶原激活剂(链激酶和尿激酶);特异性纤溶酶原激活剂rt-PA,阿替普酶适应症首先,患者应明确诊断为STEIMI,并符合下列情况1STEMI症状出现12h内,心电图相邻两个胸前导联ST段抬高
0.2mV或肢体导联ST段抬高
0.1cm或新出现的或可能新出现的左束枝传导阻滞的患者;
(2)STEMI症状出现12—24小时内,仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛,溶栓治疗不但无益,可能有害年龄75岁的患者,建议首选PCI,如选择溶栓治疗,应慎重选择剂量并密切注意出血并发症溶栓治疗--绝对禁忌证
(1)出血性卒中或原因不明的卒中;
(2)6个月内的缺血性卒中
(3)中枢神经系统创伤或肿瘤;
(4)近期(3周内)的严重创伤、手术、头部损伤;
(5)近期(1个月)胃肠道出血;
(6)主动脉夹层;
(7)出血性疾病;
(8)难以压迫的穿刺(内脏活检、腔室穿刺)溶栓治疗--相对禁忌证
(1)6个月内的短暂性脑缺血发作TIA;
(2)口服抗凝药物;
(3)血压控制不良[收缩压≥180mmHg(1mmHg=
0.133kPa)或者舒张压≥110mmHg];
(4)感染性心内膜炎;
(5)活动性肝肾疾病;
(6)心肺复苏无效
三、高血压
1、定义高血压是一个由多种病因引起的处于不断进展状态的心血管综合症,可导致心脏和血管功能与结构的改变诊断血压值;危险因素(年龄、性别、血脂、体重指数、吸烟、心血管病家族史)、早期高血压标志(运动或压力引起血压反应增大、微量蛋白尿、糖耐量降低)、器官损伤心、动脉、肾、眼等
2、高血压的药物治疗主要解决三个方面问题一是药物疗效,包括降压、稳定血压和保护靶器官;二是患者的依从性,包括使用方便,不良反应少,不影响患者的生活质量;三是经济问题,要求降压治疗能为患者和社会接受
3、理想的降压药应当是有效、长期、平稳地降压,延缓或逆转高血压导致的靶器官损伤,全面降低心血管病的发病率和死亡率,改善患者生活质量,减轻患者和社会的负担
4、药物的治疗目标目标血压≤140/90mmHg;合并糖尿病或肾脏疾病患者≤130/80mmHg
5、目前临床一线用药包括β受体阻断剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素ⅡAngⅡ受体阻断剂、a1受体阻断药
6、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)经基础研究和多项大规模临床研究已证明ACEI治疗原发性高血压和充血性心力衰竭疗效显著短期治疗血管扩张AV,心脏前后负荷降低长期治疗在降压的同时还能
①有效的逆转高血压患者已有的小动脉重构和左心室肥厚、心肌纤维化,改善动脉的顺应性,对高血压靶器官损伤有保护作用降低心血管事件(如心肌梗死、脑卒中等)的发生率及死亡率;
②改善患者糖、脂质代谢,增加对胰岛素的敏感性,提高患者生活质量
7、ACEI及ARB)优点
1.降压时不伴有反射性心率加快
2.对心排出量无明显影响与钙拮抗剂比
3.能增加肾血流量,保护肾脏多数药无;
4.改善胰岛素抵抗与利尿剂比;
5.不引起电解质紊乱和脂质代谢改变与利尿剂比;
6.可阻止和逆转心脏及血管构型重建,心血管总体事件的发生率及死亡率明显降低尤其长期治疗后,其临床转归的改善更为明显多数药无;
7.长期用药无耐受性、停药反跳现象、首过效应(硝酸酯类、β-R阻断剂)
8、ACEI的缺点
1.ACEI抑制缓激肽、P物质的降解,引起咳嗽、水肿等不良反应.
2.长期应用ACEI后AngⅡ水平间歇性恢复或接近正常激活AngⅡ合成的非ACE途径
9、AT1受体阻断药洛沙坦对原发性高血压患者的收缩压和舒张压均有降低作用,50mg时的谷峰比(T/P)为60%,100mg时为72%;可逆转血管紧张素Ⅱ引起的心肌肥厚与卡托普利相比,洛沙坦可使心衰患者的死亡率或住院的危险性下降32%,心源性猝死的危险性下降64%.与阿替洛尔和氢氯噻嗪类比较,洛沙坦组致死性和非致死性脑卒中减少25%(P=
0.001);Ⅱ型糖尿病发生率减少25%(P=
0.001);左心肥厚消退比阿替洛尔更明显;长期治疗不良反应发生率及各种原因导致的治疗中止率均显著低于阿替洛尔组;洛沙坦与噻嗪类合用明显降低心血管并发症90%以上研究表明,洛沙坦降压效果与阿替洛尔相似而心血管保护作用更好,且病人耐受性更好SCOPE老年人识别功能和预后研究:AT1受体阻断剂抗高血压治疗时还可降低和改善老年性痴呆的发生如坎地沙坦(candesartan8-16mg/日)长期服用可以改善老年高血压病人的认知功能并降低心血管死亡率缬沙坦对于致死性恶性高血压有预防作用.最近大规模临床研究证明,AT1受体阻断药对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接保护作用,该作用非血压依赖性(不引起降压时即可产生).
10、AT1受体阻断剂与ACEI比较具有选择性强、作用时间长、平稳降压、无咳嗽和水肿等不良反应的特点
11、AT1/AT2受体平衡拮抗剂与AT1和AT2受体亚型均有较强的亲和力,能同时竞争性阻断AngⅡ与两种受体亚型的结合有研究发现,一些AT1/AT2平衡拮抗剂与AT1受体专一拮抗剂相比具有亲和力及降压作用更强的特点
12、中性内肽酶-血管紧张素转换酶(NEP-ACE)双重抑制剂中性内肽酶neutralendopeptidaseNEP NEP与ACE的活性基团结构相似.功能代谢心房利尿钠肽(ANP,心房肽)肾上腺髓质素(AM)抑制该酶可增强ANP和AM的作用ANP:可舒张血管AV,促进心脏舒张,降低心脏前后负荷;抑制儿茶酚胺释放和交感神经冲动的传出,从而降低交感神经活性;利尿利钠,抑制醛固酮、肾素和加压素的释放,有利于高血压和心力衰竭的治疗.AM:为舒血管物质(通过释放NOPGCGRPAC等)
13、抑制血管紧张素转换酶(ACE)→AngⅡ生成减少缓激肽水平升高;抑制NEP→使ANP和AM水平增高
14、奥马曲拉特点与ACEI比较
1.对多种高血压动物模型有效
2.减少血管重构、保护内皮功能、减缓2型糖尿病的肾功能衰竭进展较ACEI更明显.血管肽酶抑制药通过其既增强利钠多肽活性又抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不同作用机制产生作用.具有强效、长效的降压作用和口服生物利用度高的特点.不良反应与ACEI相似咳嗽、高血钾、血管神经性水肿、低血压、头晕等
15、肾素抑制剂阻断RAAS的启动环节,降低AngⅡ水平,产生类似于ACEI和AT1受体阻断剂的降压作用
16、肽类肾素抑制剂(早期)口服生物利用度较低作用短暂依那克林(enalkiren)、雷米克林(remikilin)、达替克林(ditekiren)、
17、作用特点一是作用发生迅速,持续时间短,一般用药后5分钟内出现作用,30分钟内产生最大效应二是收缩压和舒张压均可降低,降低幅度取决于剂量及不同的肾素抑制剂三是降压时不伴有反射性心率加快.即使低血压也不会心率增快--所有RAAS拮抗药均有的特点
18、醛固酮受体拮抗剂醛固酮促进钠再吸收和钾的分泌排钾保钠保水,维持水电解质和内环境稳定;血管损伤的重要调节因子直接作用于心脏和血管,参与平滑肌细胞增殖、内皮细胞功能异常、心肌纤维化、肾损伤和蛋白尿等.醛固酮受体阻断剂排钠排水降低血压,对心脏血管损伤产生保护
19、螺内酯非选择性醛固酮受体阻断剂可用于醛固酮增多症引起的高血压能阻止Ⅰ、Ⅲ型胶原的生成,预防和逆转心肌间质纤维化和血管壁重构可同时影响其他甾体激素受体,如阻断雄激素、孕激素受体,引起男性乳腺发育、阳痿、女性月经紊乱等
20、依普利酮对醛固酮受体有高度选择性.动物实验使载脂蛋白E缺乏的小鼠收缩压和舒张压降低,血脂降低,脂质过氧化损伤减轻;临床研究可剂量依赖性降低患者血压,100mg可使收缩压和舒张压下降50%-70%,持续24h对血钾、其他甾体激素无明显影响与螺内酯比较-可单独应用或与其他药联合用于高血压治疗
21、咪唑啉受体兴奋剂脑内存在的一类新的受体—咪唑啉受体(imidazolinereceptor)I
1、I2两种可乐宁中枢降压药与激动脑内α2受体和I1咪唑啉受体有关莫索尼定(moxonidine)和利美尼定Rimenidine新一代中枢降压药机理与I1咪唑啉受体结合后,通过与G蛋白偶联,激活磷酯酰胆碱-磷脂酶C(PC-PLC)最终产生效应
22、内皮素抑制剂人体内最强的缩血管物质有ET1ET2ET3ETβ,人的EC只产生ET1,通过内皮素受体ETAETB产生生物效应在心血管疾病中起重要的病理生理作用在高血压、充血性心衰、急梗、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、肺动脉高压、心源性休克以及糖尿病、肾衰、哮喘等患者的血浆中ET1浓度显著升高
23、内皮素转化酶ECE抑制药选择性ECE抑制剂如磷酸阿米酮CGS-
35066、CGS-35339;
2.ECE和中性内肽酶(NEP)双重抑制剂如CGS-34043动物实验阶段
24、ET受体阻断剂:
1.肽类拮抗剂如BQ
123、BQ788和FR139317等虽然有较强的活性,但口服吸收差,易降解
2.非肽类拮抗剂:口服吸收好,包括选择性的ETA阻断剂和非选择性的ETA与ETB阻断剂
25、
①非选择性的ETA与ETB阻断剂波生坦(Bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、特措生坦(tezosentan)、SB209670;
②ETA受体阻断药达喏生坦(darusenfanLU135252)、噻嗒生坦(sitasentan,TBC-11251)、ABT
627、BQ-
123、阿曲生坦(atrasentanA-127722);
③ETB受体阻断药BQ788等波生坦:轻、中度高血压患者
26、钙通道阻滞剂L型钙通道阻滞剂:长效制剂,如氨氯地平(amlodipine)、贝尼地平(benidipine)、奥索地平(oxodipine)、马尼地平(manidipine)、脂溶性膜控型药拉西地平(lacidipine)和乐卡地平(lercanidipine)、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等长效制剂优点作用时间长,血药浓度波动小,血压控制相对平稳,有较高的降压效应,并且谷/峰比值呈非剂量依赖性,不改变血压变化的昼夜规律;可避免短效制剂引起的反射性交感神经兴奋,不良反应明显减少;长期用药的安全性明显提高适合于高血压的长期治疗(ALLHAT)T型钙通道阻滞剂:脉博地尔(mibefradil)选择性阻滞T型钙通道对血管的选择性高,可扩张冠脉和全身血管而降低血压、缓解心绞痛;降压时无负性肌力作用和反射性心动过速,并减慢心率但该药抑制肝脏细胞色素P450,影响其他药代谢兼具L和T通道阻滞作用的药物:依福地平(efonidipine)兼具对L和T型钙通道双重阻滞作用,有突出的肾脏保护作用;对心脏有明显的负性频率作用而无负性肌力作用;舒张血管作用明显钙通道阻滞剂的优点1对血脂、血糖、水电解质等代谢无明显影响2高钠摄入不影响其降压效果3长期高血压控制能力和服药依从性较好(推荐为一线药物)对老年患者有较好的疗效,尤其拉西地平,可作为老年高血压患者的首选药
27、钾通道开放剂克罗卡林cromakalin、吡那地尔pinacidil、尼可地尔nicorandil)、米诺地尔(minoxidil)、二氮嗪(diazoxid)作用于血管或心肌的ATP敏感性钾通道KATP很强的血管扩张剂;主要用于轻、中度高血压对组织的选择性不高,易出现一些心血管和心血管系统以外的副作用(25~50%患者水肿、反射性心动过速、心绞痛、嗜睡等)与利尿剂或β受体阻断剂合用即可提高降压疗效又可减少副作用
28、.抗哇巴因制剂内源性哇巴因(EndogenousOuabain,EO)是一种内源性钠泵抑制物(eudogenoussodiumpumpinhibitionESPI).EO基本作用在高血压的发生发展中起重要作用
1.VSM细胞膜Na+-K+-ATP酶钠泵活性被抑制→〔Na+〕→Na+-Ca2+交换↑→细胞内Ca2+↑→血管收缩;
2.神经细胞钠泵↓→N递质释放↑→中枢及外周交感N↑
3.肾脏钠泵↓→肾脏排钠功能↓→水钠潴留(多种高血压动物模型、高血压患者原发、继发血浆EO水平高于正常)抗哇巴因制剂主要有抗EO抗体和哇巴因受体阻断剂
1.抗EO抗体:地高辛抗体Fab片段(Digibind)能与ESPI或EO结合具有明显的降压作用(ESPI与地高辛有交叉免疫性)
29、腺苷受体激动剂腺苷受体两种亚型A1受体:与AC呈负性耦合→cAMP↓→心肌抑制(主要分布在心肌)A2受体:与AC呈正性耦合→cAMP↑→血管扩张、血压降低(主要分布在血管、内皮细胞、血小板、免疫细胞、CNS等)A1受体激动剂PD117519;SC32796:对高、低肾素型高血压大鼠均有效A2受体激动剂一系列腺苷衍生物如2-环烷基腺苷,能有效降低SHR大鼠血压,有的口服有效,并稳定血压)
30、CGMP磷酸二酯酶抑制剂cGMP与血管收缩调节有关ANP、EDRF/NO、硝酸甘油、硝普纳的扩张血管作用与激活GC、升高cGMP有关cGMP被cGMP磷酸二酯酶降解复合物9抑制磷酸二酯酶,升高cGMP静注可降低SHR的血压
31、5-HT受体拮抗剂酮色林ketanserin阻断血管及中枢的5-HT2A受体及轻度阻断α1受体降压作用温和,并降低血压波动性,尤其适用老年病人培兰色林(pelanserin)作用机制类似酮色林,半衰期较长,无反射性心动过速AHR-16303B5-HT2A受体拮抗剂及电压依赖性钙通道拮抗剂,后者作用较前者强10倍以上
32、前列环素合成促进剂西氯他宁(cicletanine):
1.增加PGI2合成,直接松弛血管平滑肌;对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注损伤有保护作用
2.阻断H1受体;
3.轻度利尿;
4.抑制血管平滑肌增殖;
5.防止心律失常的发生等——作用温和,不良反应少
33、心房肽调节剂心房肽(ANP)利尿、利钠、扩张血管及抑制肾素、醛固酮和加压素的释放心房肽调节剂抑制ANP降解,使内源性ANP含量升高而降血压(ANP的降解
①C-ANP
②内肽酶)
34、降低血压波动性的药物研究临床研究发现在血压水平基本相同的高血压患者中,血压波动性(bloodpressurevariabilityBPV)高者,其靶器官损伤(targetorgandamageTOD)发生率和严重性均较高单纯性BPV升高也可导致器官损伤,如心肌肥厚、血管重构、肾损伤等酮舍林(ketanserin)、腺苷降压同时,降低BPV减轻TOD肼屈嗪与尼群的平同样降压,但升高BPV因而加重TOD为了能平稳地降压,降低BPV,减少TOD,提倡临床应用长效抗高血压药,药物的降压谷/峰比值要大于50%
35、药物的治疗目标目标血压≤140/90mmHg;合并糖尿病或肾脏疾病患者≤130/80mmHg复习题
1.举例说明各类降压新药的作用靶点,重点是RAAS拮抗剂和内皮素抑制剂
2.与其它降压药相比,ACEI及AT1阻断剂的优点
四、心血管系统离子通道药理学
1、钠通道特点广泛分布于可兴奋细胞,至少5种亚型:在心房肌、心室肌和希浦系统中主要是rHI、hHI;内向INa产生快速去极化(APD的O相)特点激活、失活均很快(1~10ms)--快通道;激活阈值低弱去极化(~70mv)时被激活作用于钠通道药物
1.Na+通道阻断剂I类抗心律失常药IaIbIc类、河豚毒素、抗癫痫药,作用于开放状态,有频率依赖性:心率快时阻断作用强
2.Na+通道失活剂局麻药(有频率依赖性)对兴奋的N作用强于静息状态N
3.Na+通道激活剂乌头碱、箭蛙毒素等诱导心律失常)
2、钙通道特点分布更广.特点
1.激活慢(20~30ms)失活更慢(100~300ms)--慢通道
2.对离子选择性低(Ca2+、Mg2+、Na+)作用于钙通道药物钙激动剂促进钙内流及钙释放的药物钙拮抗剂阻滞Ca2+通道第一代二氢吡啶类;地尔硫卓类;维拉帕米类第二代二氢吡啶类;第三代二氢吡啶类amolodipinepraidipine等
3、二氢吡啶类扩张血管-强小A扩张,BP↓,抑制心脏-弱
2.维拉帕米类抑制心脏-强(自律性、传导性、收缩力↓)扩张血管-弱
3.地尔硫卓类介于二者之间
1.地尔硫卓类、维拉帕米类与L型通道细胞内侧膜孔蛋白结合→阻断开放状态通道(有频率依赖性或使用依赖性)
2.二氢吡啶类作用于L型通道细胞外侧→阻断关闭状态通道(有电压依赖性)
4、钙拮抗剂作用
1.抑制心脏负性肌力、负性频率、负性传导
2.松弛平滑肌:血管冠状A、脑A、外周小动脉扩张气管、胃肠、子宫、输尿管等
3.抑制AS形成
4.抑制血小板活化、保护红细胞膜
5.增加肾脏血流量、排钠利尿
5、钙拮抗剂用途
1.心绞痛(变异性硝;劳累型地、维)
2.心律失常(室上性)
3.高血压
4.脑血管病
5.外周血管病
6.其它哮喘、偏头痛等
6、电压依赖性钾通道延迟整流钾通道(Kv):延迟外向钾电流Ik电流名称分布广泛,尤其心肌(窦、结、浦、房、室肌)功能启动快速复极末期(不参与)特点激活时为电压依赖性和时间依赖性-50mv抑制Kv延迟复极化的启动,使APD及平台期延长生理性调节剂儿茶酚胺(促进开放)分类快激活延迟整流钾通道-KVRIkr激活快,有失活过程;受胞外K+浓度影响C外K+低则Ikr幅度小)小——Ⅲ类抗心律失常药慢激活延迟整流钾通道-KVSIks激活及失活均慢(无失活过程);受PKC、PKA调节超快激活延迟整流钾通道-KVURIkur激活更快;主要存在心房(心房复极)与心房心律失常密切相关
7、瞬间外向钾通道(A型通道,KA)-IA或Ito功能产生早期快速复极(主要复极化电流特点电压依赖性快速激活和灭活分型ItoIto1非钙依赖性Ito2钙依赖C内Ca2+超负荷时被激活APD缩短,间接缩短钙内流时间抑制IA剂4-氨基吡啶4-AP,Ba2+,咖啡因
8、内向整流钾通道(KIR)-IKI分布广泛功能参与终末快速复极(参与静息膜电位形成特点
①主要电压依赖性(也受时间影响;
②有内向整流特点膜电位负于静息电位时K+内流膜部分复极化时K+外流膜去极化时该通道关闭抑制KIR剂Ba2+
9、K2P通道的生理意义在许多细胞静息电位的维持中起主要作用,其产生的渗漏性电流通过使膜电位超极化从而抑制细胞兴奋性K2P通道将会成为未来开发麻醉药和神经保护剂的新靶点
10、钾通道阻断剂自然界中存在的K+-B蛇毒dendrotoxin抑制KA瞬间外向蝎毒charybdotoxin抑制BKCa高电导钙激活蜂毒多肽apamin抑制SKCa——用作研究钾通道的生物探针二人工合成的的K+-B4-AP4-氨基吡啶抑制KA作为研究工具TEA四乙胺抑制KATPKV延迟整流另外BaCs等无机离子(对通道亚型选择性低)
11、用于临床的K+通道阻断剂两大类:
1.磺酰脲类口服降糖药优降糖D860治疗量:胰岛β细胞KATP↓→Ca2+内流↑→胰岛素释放↑高剂量心肌、血管平滑肌KATP↓→心血管效应选择性心脏钾通道阻断剂-Ⅲ类抗心律失常药单纯型(阻断KVR快激活延迟整流钾通道选择性阻断KVS药KVS:慢激活延迟整流钾通道;复合型Ⅲ类抗心律失常药:1)单纯型纯Ⅲ类抗心律失常药:KVR↓IKR-高度选择性(快激活延迟整流钾通道,多非利特伊布利特D-索他洛尔利索利特司美利特等两大缺点逆向使用依赖性;致心律失常作用:APD过度↑→长Q-T综合症尖端扭转性室速Tdp2)选择性阻断KVS药L-768673chromanol-293BHMR-1556(KVSIKS:慢激活延迟整流钾通道)3)复合型Ⅲ类抗心律失常药多通道阻滞剂影响多种离子通道(K+通道、Na+、Ca2+通道
①阿奇利特、氮巴利特、AWD23-111IKRIKS双重阻断(抗心律失常作用强、无逆向使用依赖性、致心律失常的潜在危险小)
②胺碘酮氨米达隆决奈达隆:IKrIksIAIKIIKAChINaICa-L、β受体阻断(兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类的Ⅲ类药)(对室颤和室速更有效,致心律失常更少)
12、钾离子通道开放剂基本作用新型平滑肌松弛剂扩张血管降压,扩张支气管,保护缺血心肌和脑细胞代表药尼可地尔,吡那地尔均作用于KATPK+外流↑,克罗卡林
1.尼可地尔Nicorandil松弛血管平滑肌硝基激活鸟苷酸活化酶→细胞内cGMP↑→血管扩张吡啶直接激活KATP→血管扩张
2.吡那地尔Pinacidil KATP开放血管冠、肾、全身血管扩张→降压、冠脉↑、肾血量↑心脏弱APD↓ERP↓故大剂量易致心律失常
3.克罗卡林Cromakalim血管扩张(增加心脏、肾脏血流量)KATP开放气管、子宫平滑肌松弛心脏较弱:APD↓心力↓
4.其他尼鲁地平niludipine(左旋体)为K+-ch开放剂(右旋体)为K+-ch阻断剂长压定(minoxidil:KATP开放:扩张血管、BP↓二氮嗪(diazoxide:KATP开放:明显扩张血管
13、K+通道开放剂的药理作用及临床应用
1、抗高血压VSM的KATP开放→膜超极化→阻力血管扩张→BP↓
①对正常血压及高血压动物均降压>Ca2+↓药、哌唑嗪
②增加肾血流量吡那地尔可逆转高血压的血管重建——一类新型降压药2保护心肌作用在心肌缺血预处理和后处理的自身保护作用中起重要作用中介因子、终末效应器,尼可地尔,吡那地尔,克罗卡林
3.抗心绞痛及抗心肌梗塞作用扩张冠脉正常或病变冠脉→供氧↑,心脏前后负荷↓扩张小A小V→耗氧↓直接保护心肌应用稳定性心绞痛疗效﹥β-R↓药、Ca2+↓药;尼可地尔疗效最好(KATP↑+cGMP↑;吡那地尔、克罗卡林也有效;变异性心绞痛、心梗降低心梗面积,阻止梗死后FFACO2升高,ATP及氧供减少,减少因缺血引起的室颤,加上扩张冠脉作用,共同保护心肌
4.抗心律失常
①抗心律失常纠正APD过度延长所致早后除级、触发活动及其诱发的多型性心律失常(如尖端扭转型室速)(吡那地尔)
②诱发心律失常心肌KATP开放,APD及ERP缩短↓,易诱发心律失常(对折返性心律失常敏感的心肌
5.脑缺血性损伤的保护作用
6.治疗充血性心衰心脏前、后负荷↓,心输出量↑(尼可地尔)
7.哮喘K通道维持正常支气管SM张力重要作用膜超极化→支气管平滑肌松弛能对抗多种生物活性物质(PGE
2、5-HT、组胺等引起的支气管哮喘(吡那地尔、克罗卡林预防发作)
8.泌尿生殖系疾病:膀胱平滑肌张力↓→自发性收缩↓、病理性收缩↓用于膀胱肥大或异常活动引起的尿失禁(目前其他治疗均不够理想)
9.对CNS影响脑组织中含有高密度的钾通道减少遗传性癫痫大鼠的发作CNS内D
2、5HT、α
2、阿片受体激动时可改变K+的跨膜转运
10.治疗低氧性肺动脉高压HPH)对HPH及其肺血管重建具有一定的逆转作用
11.抑制胰岛素释放;KATP通道开放剂KCOs可使细胞膜超极化而抑制Ca2+内流、抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌
12.其他作用PCOs;子宫平滑肌松弛,可用于治疗痛经;降低骨骼肌、胃肠平滑肌兴奋性
14、K+通道开放剂的主要不良反应副作用较多,多由血管扩张引起反射性心动过速、水钠储留、水肿、头痛等钾通道药理学复习题
1.钾通道的基本生理功能是什么?
2.用于临床的钾通道阻断剂有几大类?其主要作用有那些
3.钾通道开放剂主要的药理作用是什么有可能治疗哪些疾病?
4.影响心血管系统离子通道的药物有那些?
五、抗心律失常药物的合理应用
1、心律失常的概念是心脏搏动频率和(或)节律的异常表现分类按发生原理分为冲动形成异常;冲动传导异常按心率的快慢分为快速性心律失常;缓慢性心律失常
2、窦性过速:R-R间期缩短,
一、心电图特点
1.P波在I、II、aVF导联直立,在aVR导联倒置
2.PR间期
0.12~
0.20s;
3.P波频率大于100次/分临床意义可见于正常人,亦可见于多种病理状态,主要处理原发病,可用β受体阻滞剂减慢心率窦性过缓:R-R间期延长,心电图特点
1.P波在I、II、aVF导联直立,在aVR导联倒置;
2.PR间期
0.12~
0.20s;
3.P波频率小于60次/分临床意义可见于正常人,亦可见于多种病理状态,无症状者无需处理房性早搏QRS波一般不变形,心电图特点
1.提前发生的P波,形态与窦性不同;
2.QRS形态与窦性时相同(无室内差异性传导时);
3.不完全性代偿间歇临床意义多半发生于病理状态,但一般无需特殊治疗室性早搏提前出现宽大畸形的QRS-T波群,
1.提前出现QRS,宽大畸形,ST-T与主波方向相反;
2.配对间期恒定;
3.代偿间歇完全;阵发性室上性心动过速QRS形态与窦性者相同
1.心率150~250bpm;
2.QRS形态正常;
3.P波逆行性,常埋藏于QRS中;
4.突发突止阵发性室性心动过速三个以上的室性早搏连续出现,QRS波群宽大畸形
1.3个或以上室早连续出现;QRS波群宽大畸形,ST-T与主波方向相反;心室率100~250bpm心室扑动和心室颤动:致命性心律失常临床表现:意识丧失、抽搐、呼吸停止甚至死亡心电图特点:
1.心室扑动:正弦图形波幅大而规整频率150~300BPM.
2.心室颤动:波形振幅与频率极不规则QRS波群ST段T波分辨不清.
3、抗心律失常药物的基本作用机制1降低自律性快反应细胞4相Na+内流或慢反应细胞4相Ca2+内流;促进K+外流而增大最大舒张电位;提高阈电位2减少后除极与触发活动早后除极Ca2+拮抗药、补K+;迟后除极Ca2+拮抗药、Na+通道阻滞药3改变膜反应性和传导性膜反应性改善传导K+外流膜电位传导消除单向阻滞苯妥英等;膜反应性而传导Na+内流传导单向阻滞变双向阻滞奎尼丁等4改变ERP及APD绝对延长ERP延长ERP(显著)、APD,相对延长ERP缩短APD(显著)、ERP
4、抗心律失常药物的分类Ⅰ类-钠通道阻滞药Ⅰa类适度阻滞钠通道,奎尼丁,普鲁卡因胺Ⅰb类轻度阻滞钠通道,利多卡因,苯妥英钠Ⅰc类重度阻滞钠通道,普罗帕酮Ⅱ类-β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔Ⅲ类-选择性延长复极过程的药物胺碘酮Ⅳ类-钙拮抗剂阻滞Ca2+内流,维拉帕米
5、Ⅰ类钠通道阻滞药Ⅰa类适度阻滞钠通道的药物奎尼丁;广谱抗心律失常药药理作用:中度抑制Na+通道,抑制K外流和Ca2+内流,具有膜稳定作用
1.降低自律性抑制Na+内流,使4位相扁平,自律性变小,降低浦氏纤维的自律性对窦房结和房室结影响轻微,因为对Ca2+影响小
2.延长有效不应期和动作电位时程
3.减慢传导速度
4、其他:负性肌力(较高浓度阻断钙通道)抗胆碱(对抗迷走神经对心脏的抑制作用,房室结传导↑)阻断受体(外周血管扩张)临床应用:虽属广谱抗心律失常药,主要用于心房纤颤和心房扑动,使之转复为窦性心律不良反应:
1、胃肠道反应,心收缩力↓,Bp↓
2、金鸡纳反应:耳鸣、听力丧失、视觉障碍、谵妄等
3、心内抗胆碱作用增加窦性频率,加快房室传导(治疗前控制心室率:应先用强心苷类、钙通道阻滞药或β受体阻滞药减慢房室传导,否则易产生室性心动过速)
4、心律失常室内传导阻滞、Q-T间期延长和尖端扭转性心动过速、甚至室颤普鲁卡因胺:特点(与奎尼丁比较)
1、与奎尼丁相似、而弱
2、无α-R阻断和抗胆碱作用
3、主要用于室性心律失常
4、静脉注射可抢救危重病例
5、久用→SLE
6、Ⅰb类轻度阻滞钠通道利多卡因抗室性心律失常药药理作用轻度抑制Na+通道,促K+外流,明显缩短APD而相对延长ERP
1、降低自律性,对正常心肌影响小
2、传导性抑制Na+内流—减慢浦氏纤维传导—单向阻滞变为双向—折返↓;心肌缺血时,减慢传导,可防止AMI后室颤
3、相对延长不应期临床应用各种室性心律失常室性早搏、室颤、急性心肌梗塞、强心苷中毒所致室性心律失常室性早搏、室颤、急性心肌梗塞、强心苷中毒所致室性心律失常苯妥英钠作用、用途似利多卡因
2、对强心苷中毒所致的室性心律失常疗效好——首选机制竞争Na+-K+-ATP酶,抑制强心苷中毒所致的迟后除极美西律治疗室性心律失常特别是AMI后,急性室性心律失常常用于维持利多卡因的疗效
7、Ic类;普罗帕酮:
1.兼有β-阻滞、Ca2+、K+通道阻滞作用阻Na+内流开放态、失活态均有效
2.肝代谢产物5-羟普罗帕酮亦有活性
3.适用于室上性、室性心律失常的治疗,但增加心律失常患者病死率,仅限于危及生命的心律失常.
4.有消化道、心血管系统不良反应,不宜与其他抗心律失常药合用
8、Ⅱ类药β-肾上腺素受体阻断药竞争性拮抗β受体对心脏的作用降低窦房结自律性;使房室结传导减慢,ERP延长;高浓度时的膜稳定作用抑制Na+内流,降低浦氏纤维自律性、传导性
9、普萘洛尔临床用途室上性心律失常:窦性心动过速(尤其对交感神经兴奋过高引起的疗效好)心梗心梗病人血中儿茶酚胺含量增高,使用普萘洛尔,可减少心律失常的发生;且由于心肌缺氧减轻而使梗死范围缩小,从而降低死亡率室性心律失常:由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常
10、Ⅲ类药延长动作电位时程药胺碘酮(Amiodarone)[药理作用]
1.阻滞钾通道,延长APD及ERP
2.阻滞钠通道、钙通道
3.非竞争性地阻断α、β受体扩管、扩冠,减少心肌耗氧量[临床应用]—真正广谱广谱抗心律失常药,对各种室上性及室性心律失常都有效不良反应
1、泪腺排泄角膜褐色微粒沉着
2、甲状腺机能紊乱长期使用
3、间质性肺炎可形成肺纤维化
4、心脏抑制窦缓,房室传导阻滞等,偶见尖端扭转性心动过速
11、IV类钙拮抗药维拉帕米药理作用抑制激活态和失活态L-型钙通道,抑制IKr钾通道,主要作用于慢反应细胞,
1、自律性↓
2、抑制后除极,减少触发活动
3、传导↓
4、延长ERP【临床应用】室上性心律失常阵发性室上性心动过速——首选;
12、其他类腺苷
1、激动腺苷受体,激活KAch→细胞膜超极化,降低自律性
2、抑制ICaL→延长房室结ERP,抑制交感神经兴奋所致迟后除极
3、iv(快速)用于阵发性室上性心律失常
4、治疗量胸闷、呼吸困难,静注过快可致短暂心脏停搏13心律失常治疗五种武器抗心律失常药物(AAD)、电复律、食道调搏术、经导管射频消融术、心脏起搏器
14、致心律失常作用的定义致心律失常作用”,即是指抗心律失常药物引起的新的心律失常发生或原有心律失常加重
15、心律失常抑制试验(CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,CAST)是循证医学的典型范例,其结果具有深刻的启示
16、
1、心衰+心律失常患者,应用β阻滞剂好,可使病死率降低
2、心衰+心律失常患者,应用β阻滞剂+ACEI,可改善预后
3、无心衰的心律失常患者,应用β阻滞剂,疗效差
4、β1受体选择性强的阻滞剂(氨酰心安、美托洛尔等),抗心律失常疗效差
5、非选择性且无内在活性的β阻滞剂(卡维地洛、布兴洛尔、心得安等)抗心律失常疗效好
17、III类药物越来越多地用于预防房扑或房颤的发生
2、III类药物用于心脏手术后室上性心动过速的发生具有重要的作用
3、静注胺碘酮治疗不稳定性室性心律失常有疗效
18、Ⅳ类药物应用的现状终止房室结折返性心动过速,减慢房颤的心室率,也能终止维拉帕米敏感的室速,由于负性肌力作用较强,心功能不全时不宜选用
19、胺碘酮是多通道阻滞剂,可表现出I-IV类所有抗心律失常药物的药理作用包括:
①轻度阻滞钠通道,但没有I类抗心律失常药物所特有的促心律失常作用
②阻滞钾通道,延长动作电位时程,但基本不诱发尖端扭转性室速Tdp.
③阻滞L型钙通道,抑制早期后除极EAD和延迟后除极DAD.
④非竞争性阻断α受体和β受体,扩张冠状动脉,增加血流量,减少心肌耗氧量,扩张外周动脉,降低外周阻力所以,在静脉注射过快时,可明显地降低血压抗心律失常作用强而广谱促心律失常发生率最低均匀延长复极时间,即使QT显著延长,几乎不发生TdP,可不监测QT间期负性肌力作用最小-受体和钙通道阻滞作用较弱,可用于心衰对死亡率无影响
20、胺碘酮在房颤复律中的地位;I类推荐氟卡尼、多非利特、普罗帕酮、依布利特用于药物转复IIa类推荐1胺碘酮(AM)2普罗帕酮、氟卡尼单剂口服用于下列院外病人是安全的SNA、AVN正常者无BBBQT间期正常Brugada综合症心脏无结构异常用前给BBs或CCBs3并不需要快速转律的阵发性、持续性AF,可选AMIIb类推荐奎尼丁或普酰胺可用于转复AF,但其有益作用未能确定III类推荐1地高辛用作AF转复药可能是有害的,不推荐2奎尼丁、普酰胺、丙吡胺、多非利特不能在院外应用转复AF胺碘酮与安慰剂和Ic类药物比较转复房颤-Meta分析-6项与安慰剂对照的研究(595例患者)-7项与Ic对照研究(579例患者)胺碘酮急症转复率在6-8h及24h优于安慰剂急性转律,与IC类药物氟卡尼、普罗帕酮比较-早期转复率1h内、8h内,IC类药物高于胺碘酮-24h的转复率胺碘酮与IC类药物相似,有略优趋势
21、胺碘酮治疗时的优势转复率高应用胺碘酮进行房颤转复的成功率45%-95%,平均成功率高达80%胺碘酮治疗房颤的机理是延长心房不应期、抑制房早发生、延长房室结的有效不应期,其各种电生理作用完备,不需要或能够避免联合应用地高辛、β受体阻滞剂或钙拮抗剂;突破了房颤转复的传统界限传统认为,当房颤患者左房直径45mm,或房颤持续超过一年者不再适宜房颤的转复治疗,但是绝大多数的这类患者使用胺碘酮后能成功地转复,并能维持窦性心律器质性心脏病患者房颤转复时,胺碘酮可作为首选提高电转复的成功率第一次电转复之前就口服胺碘酮,也能增加电转复的成功率并减少术后房颤的复发
22、2-胺碘酮在控制心室率中的地位Ⅰ类推荐无旁路的房颤患者,心衰时静脉注射地高辛或胺碘酮Ⅱa推荐其他方法不成功或有禁忌症时,静脉注射胺碘酮能有效控制心室率Ⅱb推荐当单独或联合应用β受体阻滞剂、钙拮抗剂和洋地黄不能很好控制静息和运动状态下心室率时,可口服胺碘酮
23、胺碘酮应用时的优势A.70%的房颤患者合并器质性心脏病,甚至心衰,其使患者心血管死亡的危险性增加4倍胺碘酮的负性肌力作用弱,兼有抗心肌缺血作用用药后在有效控制心室率的同时,可使总死亡率明显下降,故在最新指南中被作为Ⅰ类推荐B.指南中静脉注射地高辛也被作为I类推荐,但地高辛仅能控制心室率,无转复房颤的功能,而胺碘酮二者兼有,故优于地高辛因此,心衰伴房颤需要控制心室率时,应当首选胺碘酮C.房颤时的心室率取决于房室结本身特性及植物神经的影响,胺碘酮兼有β受体阻滞和钙通道阻滞的作用,不仅减慢房室结传导又可抑制交感神经的兴奋性,故对心室率的控制作用更为明显
24、目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物国内研究亦显示胺碘酮维持窦性心律1年有效率在
67.5-
71.8%在促心律失常方面,胺碘酮少于I类抗心律失常药物胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状的患者的窦律维持如果房颤仅有偶尔的发作,发作时频率不快,持续时间不长,不应视为失败,可以继续用原剂量维持
25、胺碘酮与-受体阻滞剂联合在房颤中的应用胺碘酮与-受体阻滞剂合用,心脏死亡、心律失常及猝死相对危险均有可能较单用其一降低用药后心率减慢程度一般不因合用-受体阻滞剂而更明显,但需要进行监测已有其他指征使用-受体阻滞剂的患者,发生房颤需要加用胺碘酮,一般无需停用-受体阻滞剂
26、胺碘酮应用时的优势同时治标又治本,治疗各种室速及室颤的总有效率高胺碘酮对室速或室颤的一级和二级预防都有明显的疗效
27、胺碘酮在快速室性心律失常的应用急性治疗胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS心动过速中应作为首选,在合并严重心功能受损或缺血的患者,胺碘酮优于其他抗心律失常药,疗效较好,促心律失常作用低
28、胺碘酮在快速室性心律失常的应用心脏骤停,在室颤造成心脏骤停时,经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者,在持续进行心肺复苏的情况下应首选静脉胺碘酮,然后再次电复律胺碘酮可以改善电除颤效果,改善入院存活率,胺碘酮的此种作用好于利多卡因但现在还没有改善出院存活率的证据
29、胺碘酮合用β-受体阻滞剂是治疗电风暴最有效的方法
30、室上性心动过速首选射频消融;药物治疗不合并器质性心脏病者可考虑Ic类药物,无效可使用胺碘酮有器质性心脏病患者应使用胺碘。