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丹阳市人民医院疾病诊治指南(2012版)干燥综合征诊断及治疗指南风湿科1概述干燥综合征SjÖgren’ssyndrome,SS是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞,故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外,尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白本病分为原发性和继发性两类,前者指不具另一诊断明确的结缔组织病CTD的SS后者是指发生于另一诊断明确的CTD,如系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA等的SS本指南主要叙述原发性干燥综合征pSSpSS属全球性疾病,用不同的诊断标准在我国人群的患病率为
0.29%~
0.77%在老年人群中患病率为3%~4%本病女性多见,男女比为l:9~1:20发病年龄多在40~50岁也见于儿童2临床表现本病起病多隐匿大多数患者很难说出明确的起病时间,临床表现多样,病情轻重差异较大
2.1局部表现
2.
1.1口干燥症因涎腺病变,使涎液黏蛋白缺少而引起下述常见症状
①有70%~80%患者诉有口干.但不一定都是首症或主诉,严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水,进固体食物时必需伴水或流食送下,有时夜间需起床饮水等
②猖獗性龋齿是本病的特征之一约50%的患者出现多个难以控制发展的龋齿,表现为牙齿逐渐变黑,继而小片脱落,最终只留残根
③腮腺炎,50%患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛,累及单侧或双侧大部分在10d左右可以自行消退,但有时持续性肿大少数有颌下腺肿大,舌下腺肿大较少有的伴有发热对部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的可能
④舌部表现为舌痛舌面干、裂,舌乳头萎缩而光滑
⑤口腔黏膜出现溃疡或继发感染
2.
1.2干燥性角结膜炎因泪腺分泌的黏蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状,严重者痛哭无泪部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等
2.
1.3其他浅表部位如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累,使其分泌较少而出现相应症状
2.2系统表现除口眼干燥表现外,患者还可出现全身症状如乏力、发热等约有2/3患者出现系统损害
2.
2.1皮肤皮肤病变的病理基础为局部血管炎有下列表现
①过敏性紫癜样皮疹多见于下肢,为米粒大小边界清楚的红丘疹,压之不褪色,分批出现每批持续时间约为10d,可自行消退而遗有褐色色素沉着
②结节红斑较为少见
③雷诺现象多不严重,不引起指端溃疡或相应组织萎缩
2.
2.2骨骼肌肉关节痛较为常见仅小部分表现有关节肿胀,但多不严重,且呈一过性关节结构的破坏非本病的特点肌炎见于约5%的患者
2.
2.3肾国内报道约有30%~50%患者有肾损害,主要累及远端肾小管,表现为因I型肾小管酸中毒而引起的低血钾性肌肉麻痹,严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病表现为多饮、多尿的肾性尿崩亦常出现于肾小管酸中毒患者通过氯化铵负荷试验可以看到约50%患者有亚临床型肾小管酸中毒近端肾小管损害较少见对肾小管酸中毒的患者在有条件的情况下最好做肾脏病理检查,以了解肾脏病变.包括肾小管和肾小球受损的程度,是以细胞浸润为主还是纤维化硬化为主,通过对病理的了解可以正确地指导治疗在这些患者中小部分出现较明显的肾小球损害,临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全
2.
2.4肺大部分患者无呼吸道症状轻度受累者出现干咳,重者出现气短肺部的主要病理为间质性病变,部分出现弥漫性肺间质纤维化少数人可因此导致呼吸功能衰竭而死亡早期肺间质病变在肺X线片上并不明显,只有高分辨率肺CT方能发现另有小部分患者出现肺动脉高压有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳
2.
2.5消化系统胃肠道可以因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状约20%患者有肝脏损害,特别是部分患者合并自身免疫性肝炎或原发性胆汁性肝硬化慢性胰腺炎亦非罕见
2.
2.6神经系统累及神经系统的发生率约为5%以周围神经损害为多见,不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关
2.
2.7血液系统本病可出现白细胞减少或和血小板减少,血小板低下严重者可伴出血现象本病淋巴肿瘤的发生率约为健康人群的44倍国内已有pSS患者出现血管免疫母细胞性淋巴结病伴巨球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等报道3诊断要点
3.1症状及体征
3.
1.1口腔症状
①持续3个月以上每日感到水、半夜起床饮水等;
②成人期后有腮腺反复或持续性肿大;
③吞咽干性食物有困难,必须用水辅助;
④有猖獗性龋齿,舌干裂,口腔往往继发有霉菌感染
3.
1.2眼部症状
①持续3个月以上的每日不能忍受的眼干;
②感到反复的“砂子”吹进眼内的感觉或磨砂感;
③每日需用人工泪液3次或3次以上;
④其他有阴道千涩、皮肤干痒、临床或亚临床型肾小管酸中毒或上述其他系统症状
3.2辅助检查
3.
2.1眼部
①Schirmer滤纸试验+即≤5mm/5min健康人为5mm/5min;
②角膜染色+双眼各自的染点10个;
③泪膜破碎时间+即≤10s健康人10s
3.
2.2口腔
①涎液流率+即15min内收集到自然流出涎液≤
1.5ml健康人
1.5m1;
②腮腺造影+即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影;
③涎腺核素检查+即涎腺吸收、浓聚、排出核素功能差;
④唇腺活检组织学检查+即在4mm²组织内有50个淋巴细胞聚集则称为1个灶,凡示有淋巴细胞灶≥l者为+
3.
2.3尿尿pH多次6则有必要进一步检查肾小管酸中毒相关指标
3.
2.4周围血检测可以发现血小板低下,或偶有的溶血性贫血
3.
2.5血清免疫学检查
①抗SSA抗体是本病中最常见的自身抗体,约见于70%的患者;
②抗SSB抗体有称是本病的标记抗体,约见于45%的患者;
③类风湿因子约见于70%~80%的患者,且滴度较高常伴有高球蛋白血症;
④高免疫球蛋白血症,均为多克隆性,约见于90%患者
3.
2.6其他如肺影像学,肝肾功能测定可以发现有相应系统损害的患者
3.3诊断标准2002年干燥综合征国际分类诊断标准见表l,2·表l干燥综合征分类标准的项目I.口腔症状3项中有l项或1项以上1.每日感口干持续3个月以上;2.成年后腮腺反复或持续肿大;3.吞咽干性食物时需用水帮助Ⅱ.眼部症状3项中有l项或l项以上1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上;2.有反复的砂子进眼或砂磨感觉;3.每日需用人工泪液3次或3次以上Ⅲ.眼部体征下述检查有l项或l项以上阳性1.SchirmerI试验+《5mm/5min;2.角膜染色+---4vanBijsterveld计分法Ⅳ.组织学检查下唇腺病理示淋巴细胞灶≥l指4illnl2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1灶V.涎腺受损下述检查有l项或1项以上阳性1.涎液流率+≤1.5ml/15rain;2.腮腺造影+;3.涎腺同位索检查+Ⅵ.自身抗体抗SSA抗体或抗SSB抗体+双扩散法表2分类标准项目的具体分类1.原发性干燥综合征无任何潜在疾病的情况下,有下述2条则可诊断a.符合表l中4条或4条以上,但必须含有条目Ⅳ组织学检查和或条目Ⅵ自身抗体;b.条目Ⅲ、Ⅳ、V、Vl4条中任3条阳性2.继发性干燥综合征患者有潜在的疾病如任一结缔组织病,而符合表1的l和Ⅱ中任l条,同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、V中任2条3.必须除外颈头面部放疗史,丙型肝炎病毒感染.艾滋病.淋巴瘤.结节病.格雷夫斯病,抗乙酰胆碱药的应用如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等
3.4鉴别诊断
3.
4.1SLE pSS多见于中老年妇女,发热,尤其是高热的不多见,无颧部皮疹,口眼干明显,肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损害,高球蛋白血症明显,低补体血症少见.预后良好
3.
4.2RA pSS的关节炎症状远不如RA明显和严重,极少有关节骨破坏、畸形和功能受限RA者很少出现抗SSA抗体和抗SSB抗体
3.
4.3非自身免疫病的口干如老年性外分泌腺体功能下降、糖尿病性或药物性口干则有赖于病史及各个病的自身特点以鉴别4治疗方案目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状阻止疾病的发展和延长患者的生存期.尚无可以根治疾病的方法对pSS的理想治疗不但是要缓解患者口、眼干燥的症状,更重要的是终止或抑制患者体内发生的异常免疫反应,保护患者脏器功能,并减少淋巴瘤的发生pSS的治疗包括3个层次
①涎液和泪液的替代治疗以改善症状;
②增强pSS外分泌腺的残余功能,刺激涎液和泪液分泌;
③系统用药改变pSS的免疫病理过程,最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能
4.1对症治疗
4.
1.1口干燥症减轻口干较为困难,人工涎液的效果很不理想,实用的措施是保持口腔清洁,勤漱口,减少龋齿和口腔继发感染的可能,并且停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等人工涎液有多种制剂,含羧甲基纤维素、黏液素mucin、聚丙烯酸polyaerylieacid、黄胶原xanthan或亚麻仁聚多糖1inseedpolysaechride等成分人工涎液作用时间短,口感较差,oralbalance是胶状物,作用时间较长一般在夜间使用另外患者还可以使用含氟的漱口液漱口,以减少龋齿的发生
4.
1.2干燥性角结膜炎予人工泪液滴眼可以减轻眼干症状,预防角膜损伤,减少眼部并发症人工泪液,有多种非处方制剂黏度不同,有的含有透明质酸况使用,最大限度地缓解症状另外在夜间患者还可以使用含甲基纤维素的润滑眼膏,以保护角、结膜国外有人以自体的血清经处理后滴眼含有皮质激素的眼药水对眼干疗效不佳且能引起角结膜上皮细胞的变性和穿孔,故不宜应用某些药物如利尿剂、抗高血压药、雷公藤可以加重口、眼干燥,应尽量避免使用
4.
1.3肾小管酸中毒合并低钾血症钾盐的代替疗法用于肾小管酸中毒合并有低钾血症者,有低血钾性瘫痪者宜静脉补充氯化钾,缓解期可口服枸橼酸钾或缓释钾片,大部分患者需终身服用多数患者低血钾纠正后尚可正常生活和工作
4.
1.4肌肉、关节痛可用非甾体抗炎镇痛药,如布洛芬、吲哚美辛等治疗,由于侵蚀性关节病变罕见,所以没有必要常规使用改善疾病的抗风湿药物,但羟氯喹6~7mg/kg/d,每天最大剂量400mg,可用于缓解pSS患者的疲劳、关节痛和肌痛等症状,在少见的情况下,可能需要短程使用小剂量糖皮质激素例如泼尼松5~10mg/d以缓解关节剧痛等症状
4.2改善外分泌腺体功能的治疗当使用涎液或泪液替代治疗效果不满意时,可使用毒蕈碱胆碱能受体mnscarinicreceptors激动剂刺激外分泌腺分泌目前常用的药物有毛果芸香碱匹罗卡品,pilocarpine和cevimeline目前尚无中文名称毛果芸香碱是乙酰胆碱类似物,可刺激胆碱能受体,对M3受体作用较强毛果芸香碱5mg,每日3次每日剂量10~20mg可以增加涎液流率不良反应包括出汗、频繁排尿、肠激惹,对消化道溃疡、哮喘和闭角性青光眼的患者禁用在临床使用的剂量范围内,患者的不良反应并不多,耐受性良好Cevimeline较毛果芸香碱更特异地作用于外分泌腺体中的M3受体Cevimeline20~30mg,每日3次,治疗SS的口、眼干燥症效果良好,不良反应与毛果芸香碱相似此外,环戊硫酮片正瑞、溴己新片必嗽平和盐酸氨溴索片沐舒坦等也可以增加外分泌腺的分泌功能
4.3免疫抑制和免疫调节治疗系统损害者应根据受损器官及严重程度进行相应治疗对于有重要脏器受累的患者,应使用糖皮质激素治疗,对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗pSS疾病早期以B细胞增生为主,因此高免疫球蛋白血症是pSS免疫学异常的一个重要特点,pSS中高免疫球蛋白血症常提示疾病可能处在活动进展期,所以很多医师认为对于高免疫球蛋白血症,而无系统损伤的患者同样应给予全身积极的免疫抑制治疗,包括糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗,以免疾病进展出现系统受损但是血清免疫球蛋白达到什么样的水平才给予治疗无法达成一致
4.
3.1糖皮质激素对合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素治疗,糖皮质激素剂量应根据病情轻重决定剂量与其他结缔组织病治疗用法相同肾小管酸中毒的患者主要是替代疗法,但是如果是新发病例,或者是肾脏病理显示为小管及其周围以炎性病变为主的,也可以考虑激素疗法或加免疫抑制剂的治疗,以泼尼松为例剂量
0.5~1mg/kg/d
4.
3.2羟氯喹羟氯喹200~400mg/d6~7mg/kg/d,可以降低SS患者免疫球蛋白水平在一些研究中也可以改善涎腺功能根据目前的临床资料,当患者除口眼干的症状外,还出现关节肌肉疼痛、乏力以及低热等全身症状时,羟氯喹是一个合理的治疗选择
4.
3.3其他免疫抑制剂和免疫调节剂对合并有重要脏器损害者,宜在应用糖皮质激素的同时加用免疫抑制剂,常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤
0.2~
0.3mg/kg/周,硫唑嘌呤l~2mg/kg/·d,环孢素
2.5~5mg/kg/d,环磷酰胺l~2mg/kg/d,其中环磷酰胺最常用对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可静脉用大剂量免疫球蛋白IVIG
0.4g/kg/d,连用3~5d,需要时可以重复使用如果出现由pSS导致的中枢神经系统病变,应该采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗,同时应用环磷酰胺对于合并原发性胆汁性肝硬化的患者应使用熊去氧胆酸治疗除上述治疗外,局部用环孢素乳化剂滴眼和口腔含服小剂量干扰素,口干和眼干症状均有缓解,而没有出现明显的不良反应,目前国内尚未得到应用,需要进一步研究
4.4生物制剂自身反应性B细胞的异常激活是SS发病的重要因素之一目前有越来越多的临床试验表明,使用抗CD20和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗可以改善SS病情利妥昔单抗rituximab,美罗华,抗CD20单克隆抗体最早被用于B细胞淋巴瘤的治疗,后在自身免疫病治疗中也取得了一定的疗效它对pSS常规治疗效果不佳的患者,且有严重的关节炎、严重的血细胞减少、周围神经病变以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效研究报道,利妥昔单抗375mg/m2,每周1次治疗SS患者,12周后患者主观症状显著缓解,涎腺有残余功能的患者涎液流率也有明显增加SS患者使用利妥昔单抗发生血清病样不良反应的概率较高,同时使用较大剂量的糖皮质激素有可能减少这种不良反应的发生利妥昔单抗能否最终改变SS病程,消除SS外分泌腺体中的异常免疫反应,还需要更长时间、更大样本的观察根据SS发病机制有针对性地采用新的生物制剂、免疫治疗以及基因治疗,将为SS的治疗带来希望5预后本病预后较好,有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解,但停止治疗又可复发内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差,其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解,甚至恢复日常生活和工作类风湿关节炎诊断及治疗指南风湿科1概述类风湿关节炎rheumatoidarthritis,RA是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病本病以女性多发男女患病比例约1:3RA可发生于任何年龄,以30~50岁为发病的高峰我国大陆地区的RA患病率约为0.2%-0.4%本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成,并出现关节的软骨和骨破坏,最终可导致关节畸形和功能丧失此外,患者尚可有发热及疲乏等全身表现血清中可出现类风湿因子RF及抗环瓜氨酸多肽CCP抗体等多种自身抗体2临床表现2.1症状和体征RA的主要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛,常伴有晨僵受累关节以近端指间关节,掌指关节,腕、肘和足趾关节最为多见;同时,颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形,关节强直和掌指关节半脱位,表现掌指关节向尺侧偏斜除关节症状外,还可出现皮下结节,称为类风湿结节;心、肺和神经系统等受累2.2实验室检查RA患者可有轻至中度贫血,红细胞沉降率ESR增快、C反应蛋白CRP和血清IgG、IgM、IgA升高,多数患者血清中可出现RF、抗CCP抗体、抗修饰型瓜氨酸化波形蛋白MCV抗体、抗P68抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原ACF抗体、抗角蛋白抗体AKA或抗核周因子APF等多种自身抗体这些实验室检查对RA的诊断和预后评估有重要意义2.3影像学检查2.3.1X线检查双手、腕关节以及其他受累关节的X线片对本病的诊断有重要意义早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松;随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位根据关节破坏程度可将x线改变分为4期表
1.表1RAX分期Ⅰ期(早期)X线检查无骨质破坏性改变可见骨质疏松Ⅱ期(中期)X线显示骨质疏松,可有轻度的软骨破坏,伴或不伴有轻度的软骨下骨质破坏可有关节活动受限,但无关节畸形关节临近肌肉萎缩有关节外软组织病变,如结节或腱鞘炎Ⅲ期(严重期)X线显示骨质疏松,伴软骨破坏或骨质破坏关节畸形,如半脱位,尺侧偏斜或过伸,无纤维性或骨性强直广泛的肌萎缩有关节外软组织病变,如结节或腱鞘炎Ⅳ期(终末期)纤维性或骨性强直Ⅲ期标准内各条2.3.2磁共振成像MRI MRI在显示关节病变方面优于X线,近年已越来越多地应用到RA的诊断中MRI可以显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀,有益于RA的早期诊断2.3.3超声检查高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等,彩色多普勒血流显像CDFI和彩色多普勒能量图CDE能直观地检测关节组织内血流的分布,反映滑膜增生的情况,并具有很高的敏感性超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离,用以指导关节穿刺及治疗3诊断要点3.1诊断标准RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查典型病例按1987年美国风湿病学会ACR的分类标准表2诊断并不困难,但对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊对这些患者,除RF和抗CCP抗体等检查外,还可考虑MRI及超声检查,以利于早期诊断对可疑RA的患者要定期复查和随访表21987年美国风湿病学会的RA分类标准条件定义1晨僵关节及周围僵硬感至少持续1h2≥3个以上关节区的关节炎医生观察到下列14个关节区(两侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及趾趾关节)中至少3个有软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起)3手关节炎腕、掌指或近端指间关节区中,至少有一个关节区肿胀4对称性关节炎左右两侧关节同时受累(两侧近端指间关节、掌指关节及趾趾关节受累时,不一定绝对对称)5类风湿结节医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节6RF阳性任何方法检测证明血清中RF含量升高(该方法在健康人群中的阳性率5%)7影像学改变在手和腕的后前位相有典型的RA影像学改变;必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙注以上7条满足4条以上并排除其他关节炎可诊断RA条件1~4必须持续至少6周2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟EULAR提出了新的RA分类标准和评分系统,即至少1个关节肿痛,并有滑膜炎的证据临床或超声或MRI;同时排除了其他疾病引起的关节炎,并有典型的常规放射学RA骨破坏的改变,可诊断为RA另外,该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分,总得分6分以上也可诊断RA表3表3ACR/EULAR2009年RA分类标准和评分关节受累情况受累关节情况受累关节数得分(0~5分)中大关节102~101小关节1~324~103至少1个为小关节105血清学得分(0~3)RF或CCP抗体均阴性0RF或CCP抗体至少1项低滴度阳性2RF或CCP抗体至少一项高滴度(正常上限3倍)阳性3滑膜炎持续时间得分(0~1)6周06周1急性时相反应物得分(0~1分)CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高13.2病情的判断判断RA活动性的指标包括疲劳的程度、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标如ESR、CRP等临床上可采用DAS28等标准判断病情活动程度此外,RA患者就诊时应对影响其预后的因素进行分析这些因素包括病程、躯体功能障碍如HAQ评分、关节外表现、血清中自身抗体和HLA-DRl/DR4是否阳性,以及早期出现X线提示的骨破坏等3.3缓解标准判断RA的缓解标准有多种表4列出了ACR提出的RA临床缓解的标准,但有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的体质量下降或发热,则不能认为临床缓解表4RA临床缓解标准符合以下6项中5项或5项以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解1晨僵时间低于15min2无疲劳感3无关节疼痛4无关节压痛或活动时无关节痛5无关节或腱鞘肿胀6ESR魏氏法女性30mm/1h,男性20mm/1h注引自ArthritisRheum,1981,241308~13153.4鉴别诊断在RA的诊断中应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、血清阴性脊柱关节病uSpA、系统性红斑狼疮SLE、干燥综合征SS及硬皮病等其他结缔组织病所致的关节炎鉴别
3.
4.1骨关节炎该病在中老年人多发,主要累及膝、髋等负重关节活动时关节痛加重,可有关节肿胀和积液部分患者的远端指间关节出现特征性赫伯登Heberden结节,而在近端指关节可出现布夏尔Bouchard结节骨关节炎患者很少出现对称性近端指问关节、腕关节受累,无类风湿结节,晨僵时间短或无晨僵此外,骨关节炎患者的ESR多为轻度增快,而RF阴性X线显示关节边缘增生或骨赘形成,晚期町由于软骨破坏出现关节间隙狭窄
3.
4.2痛风性关节炎该病多见于中年男性,常表现为关节炎反复急性发作好发部位为第一跖趾关节或跗关节,也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节本病患者血清自身抗体阴性,而血尿酸水平大多增高慢性重症者可在关节周围和耳廓等部位出现痛风石
3.
4.3银屑病关节炎该病以手指或足趾远端关节受累更为常见,发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变,可有关节畸形,但对称性指间关节炎较少,RF阴性
3.
4.4强直性脊柱炎AS本病以青年男性多发,主要侵犯骶髂关节及脊柱,部分患者可出现以膝、踝、髋关节为主的非对称性下肢大关节肿痛该病常伴有肌腱端炎,HLA-B27阳性而RF阴性骶髂关节炎及脊柱的X线改变对诊断有重要意义
3.
4.5其他疾病所致的关节炎SS及SLE等其他风湿病均可有关节受累但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体,一般无骨侵蚀不典型的RA还需要与感染性关节炎、反应性关节炎和风湿热等鉴别4治疗RA治疗的目的在于控制病情,改善关节功能和预后应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等
4.1一般治疗强调患者教育及整体和规范治疗的理念适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用4.2药物治疗
4.
2.1非甾体抗炎药NSAIDs这类药物主要通过抑制环氧化酶COX活性,减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用,是临床最常用的RA治疗药物NSAIDs对缓解患者的关节肿痛,改善全身症状有重要作用其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件根据现有的循证医学证据和专家共识,NSAIDs使用中应注意以下几点
①注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化;
②尽可能用最低有效量、短疗程;
③一般先选用一种NSAID应用数日至1周无明显疗效时应加到足量如仍然无效则再换用另一种制剂,避免同时服用2种或2种以上NSAIDs;
④对有消化性溃疡病史者,宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂;
⑤老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAID;
⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAID,如需使用,建议选用对乙酰氨基酚或萘普生;
⑦肾功能不全者应慎用NSAIDs;
⑧注意血常规和肝肾功能的定期监测NSAIDs的外用制剂如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用,不良反应较少,应提倡在临床上使用
4.
2.2改善病情抗风湿药DMARDs该类药物较NSAIDs发挥作用慢,大约需1~6个月,故又称慢作用抗风湿药SAARDs这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用,但可延缓或控制病情的进展常用于治疗RA的DMARDs见表6表6治疗RA的主要DMARDs药物起效时间(月)常用剂量(mg给药途径甲氨蝶呤1~
27.5~20mg/周口服、肌肉注射静脉注射胃肠道反应、口腔炎、皮疹及肝损害,少数出现骨髓抑制偶见肺间质病变柳氮磺吡啶1~2500~1000mgtid口服皮疹、胃肠道反应,偶有骨髓抑制,对磺胺过敏者慎用来氟米特1~210~20mgqd口服腹泻、瘙痒、肝酶增高、皮疹、脱发氯喹2~4250mgqd口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害,禁用于窦房结功能不全、传导阻滞者羟氯喹2~4200mgbid口服偶有皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿金诺芬4~63mgbid口服口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿硫唑嘌呤2~350~100mg口服胃肠道症状、肝功能异常、骨髓抑制青霉胺3~6250~750mg口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿环孢素A2~41~3mgkg-1d-1口服胃肠道反应、高血压、肝肾功能损害、齿龈增生及多毛等环磷酰胺1~21~2mg-1kg-1400mg/2~4周口服静脉注射恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功能损害、脱发、性腺抑制等
4.
2.
2.1甲氨蝶呤methotrexate,MTX口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效,每周给药1次必要时可与其他DMARDs联用常用剂量为
7.5~20mg/周常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害,少数出现骨髓抑制偶见肺间质病变是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论服药期间应适当补充叶酸,定期查血常规和肝功能
4.
2.
2.2柳氮磺吡啶salicylazosulfapyriding,SASP可单用于病程较短及轻症RA,或与其他DMARDs联合治疗病程较长和中度及重症患者一般服用4~8周后起效从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应可每次口服250~500mg开始,每日3次,之后渐增至750mg,每日3次如疗效不明显可增至每日3g主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高,偶有白细胞、血小板减少,对磺胺过敏者慎用服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能
4.
2.
2.3来氟米特1eftunomideLEF剂量为10~20mg/d,口服主要用于病程较长、病情重及有预后不良因素的患者主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等因有致畸作用,故孕妇禁服服药期间应定期查血常规和肝功能
4.
2.
2.4抗疟药antimalarials包括羟氯喹和氯喹两种可单用于病程较短、病情较轻的患者对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用该类药起效缓慢,服用后2~3个月见效用法为羟氯喹200mg每天2次氯喹250mg,每天1次前者的不良反应较少,但用药前和治疗期间应每年检查1次眼底,以监测该药可能导致的视网膜损害氯喹的价格便宜,但眼损害和心脏相关的不良反应如传导阻滞较羟氯喹常见,应予注意
4.
2.
2.5青霉胺D-penicillamine,D-pen250~500mg/d,口服一般用于病情较轻的患者,或与其他DMARDs联合应用于重症RA不良反应有恶心、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉减退和肝肾损害等治疗期间应定期查血、尿常规和肝和肾功能
4.
2.
2.6金诺芬auranofin为口服金制剂,初始剂量为3mg/d,2周后增至6mg/d维持治疗可用于不同病情程度的RA,对于重症患者应与其他DMARDs联合使用常见的不良反应有腹泻、瘙痒、口腔炎、肝和肾损伤、白细胞减少,偶见外周神经炎和脑病应定期查血、尿常规及肝肾功能
4.
2.
2.7硫唑嘌呤azathioprine,AZA常用剂量为l~2mg·kg/d,一般100~150mg/d主要用于病情较重的RA患者不良反应有恶心、呕吐、脱发,皮疹、肝损害、骨髓抑制,可能对生殖系统有一定损伤,偶有致畸服药期间应定期查血常规和肝功能
4.
2.
2.8环孢素AcyclosporinA,CysA与其他免疫抑制剂相比,CysA的主要优点为很少有骨髓抑制,可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者常用剂量1~3mg/kg/d主要不良反应有高血压、肝肾毒性、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等不良反应的严重程度、持续时间与剂量和血药浓度有关服药期间应查血常规、血肌酐和血压等
4.
2.
2.9环磷酰胺cyclophosphamide,CYC较少用于RA对于重症患者,在多种药物治疗难以缓解时可酌情试用主要的不良反应有胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、肝损害、出血性膀胱炎、性腺抑制等临床上对于RA患者应强调早期应用DMARDs病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上DMARDs的联合应用主要联合用药方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2种或3种联合,亦可考虑环孢素A、青霉胺等与上述药物联合使用但应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法
4.
2.3生物制剂可治疗RA的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子TNF吨拮抗剂、白细胞介素IL-l和IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等
4.
2.
3.1TNF-α拮抗剂该类制剂主要包括依那西普(etanercept、英夫利西单抗infliximab和阿达木单抗adalimumab与传统DMARDs相比,TNF-a拮抗剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好依那西普的推荐剂量和用法是25mg/次,皮下注射,每周2次或50mg/次,每周1次英夫利西单抗治疗RA的推荐剂量为3mg/kg/次,第
0、
2、6周各1次,之后每4~8周1次阿达木单抗治疗RA的剂量是40mg/次,皮下注射,每2周1次这类制剂可有注射部位反应或输液反应,可能有增加感染和肿瘤的风险,偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等用药前应进行结核筛查,除外活动性感染和肿瘤
4.
2.
3.2IL-6拮抗剂tocilizumab主要用于中重度RA,对TNF-a拮抗剂反应欠佳的患者可能有效推荐的用法是4~10mg/kg,静脉输注,每4周给药1次常见的不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等
4.
2.
3.3IL-l拮抗剂阿那白滞素anakinra是目前唯一被批准用于治疗RA的IL-1拮抗剂推荐剂量为100mg/d,皮下注射其主要不良反应是与剂量相关的注射部位反应及可能增加感染概率等
4.
2.
3.4抗CD20单抗利妥昔单抗rituxiaIIIb的推荐剂量和用法是第一疗程可先予静脉输注500.1000mg,2周后重复1次根据病情可在6—12个月后接受第2个疗程每次注射利妥昔单抗之前的半小时内先静脉给予适量甲泼尼龙利妥昔单抗主要用于TNF-a拮抗剂疗效欠佳的活动性RA常见的不良反应是输液反应,静脉给予糖皮质激素可将输液反应的发生率和严重度降低其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等,可能增加感染概率
4.
2.
3.5CTLA4-Ig阿巴西普abatacept用于治疗病情较重或TNF-a拮抗剂反应欠佳的患者根据患者体质量不同,推荐剂量分别是500mg60kg、750mg60~100kg、1000mg100kg,分别在第
0、
2、4周经静脉给药,每4周注射1次主要的不良反应是头痛、恶心,可能增加感染和肿瘤的发生率
4.
2.4糖皮质激素糖皮质激素简称激素能迅速改善关节肿痛和全身症状在重症RA伴有心、肺或神经系统等受累的患者,可给予短效激素,其剂量依病情严重程度而定针对关节病变,如需使用,通常为小剂量激素泼尼松≤
7.5mg/d仅适用于少数RA患者激素可用于以下几种情况
①伴有血管炎等关节外表现的重症RA
②不能耐受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗
③其他治疗方法效果不佳的RA患者
④伴局部激素治疗指征如关节腔内注射激素治疗RA的原则是小剂量、短疗程使用激素必须同时应用DMARDs在激素治疗过程中,应补充钙剂和维生素D关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状,但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险,并可发生类固醇晶体性关节炎
42.5植物药制剂
4.
2.
5.1雷公藤对缓解关节肿痛有效,是否减缓关节破坏尚乏研究一般给予雷公藤多苷30~60mg/d,分3次饭后服用主要不良反应是性腺抑制,导致男性不育和女性闭经一般不用于生育期患者其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等
4.
2.
5.2白芍总苷常用剂量为600mg,每日2~3次对减轻关节肿痛有效其不良反应较少,主要有腹痛、腹泻、纳差等
4.
2.
5.3青藤碱每次20~60mg,饭前口服,每日3次,可减轻关节肿痛主要不良反应有皮肤瘙痒、皮疹和白细胞减少等
4.3外科治疗RA患者经过积极内科正规治疗,病情仍不能控制,为纠正畸形,改善生活质量可考虑手术治疗但手术并不能根治RA,故术后仍需药物治疗常用的手术主要有滑膜切除术、人工关节置换术、关节融合术以及软组织修复术
4.
3.1滑膜切除术对于经积极正规的内科治疗仍有明显关节肿胀及滑膜增厚,X线显示关节间隙未消失或无明显狭窄者,为防止关节软骨进一步破坏可考虑滑膜切除术,但术后仍需正规的内科治疗
4.
3.2人工关节置换术对于关节畸形明显影响功能,经内科治疗无效,x线显示关节间隙消失或明显狭窄者,可考虑人工关节置换术该手术可改善患者的日常生活能力,但术前、术后均应有规范的药物治疗以避免复发
4.
3.3关节融合术随着人工关节置换术的成功应用,近年来,关节融合术已很少使用,但对于晚期关节炎患者、关节破坏严重、关节不稳者可行关节融合术此外,关节融合术还可作为关节置换术失败的挽救手术
4.
3.4软组织手术RA患者除关节畸形外,关节囊和周围的肌肉、肌腱的萎缩也是造成关节畸形的原因因此.可通过关节囊剥离术、关节囊切开术、肌腱松解或延长术等改善关节功能腕管综合征可采用腕横韧带切开减压术肩、髋关节等处的滑囊炎,如经保守治疗无效,需手术切除胭窝囊肿偶需手术治疗类风湿结节较大,有疼痛症状,影响生活时可考虑手术切除4.4其他治疗除前述的治疗方法外对于少数经规范用药疗效欠佳,血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑免疫净化,如血浆置换或免疫吸附等治疗但临床上应强调严格掌握适应证以及联用DMARDs等治疗原则此外自体干细胞移植、T细胞疫苗以及问充质干细胞治疗对RA的缓解可能有效,但仅适用于少数患者,仍需进一步的临床研究
5.预后RA患者的预后与病程长短、病情程度及治疗有关对具有多关节受累、关节外表现重、血清中有高滴度自身抗体和HLA-DR1/DR4阳性,以及早期出现骨破坏的患者应给予积极的治疗大多数RA患者经规范内科治疗可以临床缓解强直性脊柱炎诊断及治疗指南风湿科1概述强直性脊柱炎ankylosingspondylitis,AS是一种慢性炎症性疾病,主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节,并可伴发关节外表现,严重者可发生脊柱畸形和强直AS的患病率在各国报道不一,日本本土人为
0.05%~
0.2%,我国患病率初步调查为0.3%左右本病男女之比约为2~31,女性发病较缓慢且病情较轻发病年龄通常在13~31岁,高峰为20~30岁.40岁以后及8岁以前发病者少见AS的病因未明从流行病学调查发现.遗传和环境因素在本病的发病中发挥作用已证实,AS的发病和人类白细胞抗原HLA-B27密切相关并有明显家族聚集倾向健康人群的HLA-B27阳性率因种族和地区不同差别很大,如欧洲的白种人为4%~13%,我国为2%~7%,可是AS患者的HLA—B27的阳性率在我国患者高达90%左右AS的病理性标志和早期表现之一为骶髂关节炎脊柱受累晚期的典型表现为“竹节样改变”外周关节的滑膜炎在组织学上与类风湿关节炎RA难以区别肌腱端病为本病的特征之一2临床表现本病发病隐袭患者逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和或晨僵,半夜痛醒翻身困难,晨起或久坐后起立时腰部晨僵明显,但活动后减轻部分患者有臀部钝痛或骶髂部剧痛偶尔向周边放射咳嗽、打喷嚏、突然扭动腰部疼痛可加重疾病早期臀部疼痛多为一侧呈间断性或交替性疼痛.数月后疼痛多为双侧呈持续性多数患者随病情进展由腰椎向胸、颈部脊椎发展,则出现相应部位疼痛、活动受限或脊柱畸形24%~75%的AS患者在病初或病程中出现髋关节和外周关节病变,其中膝、踝和肩关节居多,肘及手、足小关节偶有受累外周关节病变多为非对称性,常只累及少数关节或单关节,下肢大关节的关节炎为本病外周关节炎的特征之一髋关节和膝以及其他关节的关节炎或关节痛多出现在发病早期,较少或几乎不引起关节破坏和残疾髋关节受累占38%~66%,表现为局部疼痛、活动受限、屈曲挛缩及关节强直,其中大多数为双侧,而且94%的髋部症状起于发病后前5年内发病年龄较小及以外周关节起病者易发生髋关节病变1/4的患者在病程中发生眼色素膜炎,单侧或双侧交替,可反复发作甚至可致视力障碍本病的全身表现轻微,少数重症者有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累跖底筋膜炎、跟腱炎和其他部位的肌腱端病在本病常见神经系统症状来自压迫性脊神经炎或坐骨神经痛、椎骨骨折或不全脱位以及马尾综合征,后者可引起阳萎、夜间尿失禁、膀胱和直肠感觉迟钝、踝反射消失极少数患者出现肺上叶纤维化,有时伴有空洞形成而被误认为结核,也可因并发霉菌感染而使病情加剧主动脉瓣闭锁不全及传导障碍见于
3.5%~10%的患者AS可并发IgA肾病和淀粉样变性3诊断要点
3.1临床诊断线索对本病诊断的主要线索基于患者的症状、体征、关节外表现和家族史AS最常见的和特征性的早期主诉为下腰背晨僵和疼痛由于腰背痛是普通人群中极为常见的一种症状,但大多数为机械性非炎性背痛,而本病则为炎性疼痛2009年国际AS评估工作组ASAS炎性背痛专家推荐诊断炎性背痛标准为以下5项中至少满足4项
①发病年龄40岁;
②隐匿起病;
③症状活动后好转;
④休息时加重;
⑤夜间痛起床后好转符合上述5项指标中的4项,诊断AS炎性背痛其敏感性为
79.6%,特异性为
72.4%
3.2体格检查骶髂关节和椎旁肌肉压痛为本病早期的阳性体征随病情进展可见腰椎前凸变平脊柱各个方向活动受限,胸廓扩展范围缩小,颈椎后突以下几种方法可用于检查骶髂关节压痛或脊柱病变进展情况
①枕壁试验健康人在立正姿势双足跟紧贴墙根时,后枕部应贴近墙壁而无间隙而颈将僵直和或胸椎段畸形后凸者该间隙增大至几厘米以上,致使枕部不能贴壁
②胸廓扩展在第4肋间隙水平测量深吸气和深呼气时胸廓扩展范围,两者之差的正常值不小于
2.5cm,而有肋骨和脊椎广泛受累者则胸廓扩展减少
③Schober试验于双髂后上棘连线中点上方垂直距离l0cm处作出标记,然后嘱患者弯腰保持双膝直立位测量脊柱最大前屈度,正常移动增加距离在5cm以上,脊柱受累者则增加距离4cm
④骨盆按压患者侧卧,从另一侧按压骨盆可引起骶髂关节疼痛
⑤Patrick试验下肢“4”字试验患者仰卧,一侧膝屈曲并将足跟放置到对侧伸直的膝上检查者用一只手下压屈曲的膝此时髋关节在屈曲、外展和外旋位,并用另一只手压对侧骨盆,可引出对侧骶髂关节疼痛则视为阳性有膝或髋关节病变者也不能完成“4”字试验
3.3影像学检查X线变化具有确定诊断意义AS最早的变化发生在骶髂关节X线片显示骶髂关节软骨下骨缘模糊,骨质糜烂,关节间隙模糊,骨密度增高及关节融合通常按X线片骶髂关节炎的病变程度分为5级0级正常;I级可疑;Ⅱ级有轻度骶髂关节炎;Ⅲ级有中度骶髂关节炎;IV级关节融合强直脊柱的X线片表现有椎体骨质疏松和方形变,椎小关节模糊,椎旁韧带钙化以及骨桥形成晚期广泛而严重的骨化性骨桥表现称为“竹节样脊柱”耻骨联合、坐骨结节和肌腱附着点如跟骨的骨质糜烂,伴邻近骨质的反应性硬化及绒毛状改变,可出现新骨形成对于临床早期或可疑病例.可选择CT或磁共振成像MRI检查,由于CT的辐射较普通X线大,应仅作为诊断使用,不应反复检查
3.4实验室检查活动期患者可见红细胞沉降率ESR增快,C反应蛋白CRP增高轻度贫血和免疫球蛋白轻度升高类风湿因子RF多为阴性,但RF阳性并不排除AS的诊断虽然AS患者HLA-B27阳性率达90%左右,但无诊断特异性因为健康人也有阳性HLA-B27阴性患者只要临床表现和影像学检查符合诊断标准,也不能排除AS可能4诊断标准近年来较多用1984年修订的AS纽约标准对一些暂时不符合上述标准者,可参考有关脊柱关节病SpA的诊断标准,主要包括Amor、欧洲脊柱关节病研究组ESSG和2009年ASAS推荐的中轴型SpA的分类标准,后两者分述如下
4.11984年修订的AS纽约标准
①下腰背痈持续至少3个月,疼痛随活动改善,但休息不减轻;
②腰椎在前后和侧屈方向活动受限;
③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值;
④双侧骶髂关节炎Ⅱ~Ⅳ级,或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级如患者具备
④并分别附加
①~
③条中的任何1条可确诊为AS
4.2ESSG诊断标准炎性脊柱痛或非对称性以下肢关节为主的滑膜炎,并附加以下任何l项,即
①阳性家族史;
②银屑病;
③炎性肠病;
④关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻;
⑤双侧臀部交替疼痛;
⑥肌腱端病;
⑦骶髂关节炎符合者可列入此类进行诊断和治疗,并随访观察
4.32009年ASAS推荐的中轴型SpA的分类标准起病年龄45岁和腰背痛≥3个月的患者,加上符合下述中1种标准
①影像学提示骶髂关节炎加上≥1个下述的SpA特征;
②HLA-B27阳性加上≥2个下述的其他SpA特征其中影像学提示骶髂关节炎指的是
①MRI提示骶髂关节活动性急性炎症,高度提示与SpA相关的骶髂关节炎或
②明确的骶髂关节炎影像学改变根据1984年修订的纽约标准SpA特征包括
①炎性背痛;
②关节炎;
③起止点炎跟腱;
④眼葡萄膜炎;
⑤指趾炎;
⑥银屑病;
⑦克罗恩病/溃疡性结肠炎;
⑧对非甾体抗炎药NSAIDs反应良好;
⑨SpA家族史;
①HLA-B27阳性;⑩CRP升高5鉴别诊断
5.1椎间盘突出是引起腰背痛的常见原因之一该病限于脊柱,无疲劳感、消瘦、发热等全身表现,多为急性发病,多只限于腰部疼痛活动后加重,休息缓解;站立时常有侧曲触诊在脊柱骨突有l~2个触痛扳机点所有实验室检查均正常它和AS的主要区别可通过CT、MRI或椎管造影检查得到确诊腰部X线椎间隙狭窄或前窄后宽或前后等宽;椎体缘后上或下角屑样增生或有游离小骨块;CT可证实
5.2弥漫性特发性骨肥厚DISH综合征发病多在50岁以上男性,也有脊椎痛、僵硬感以及逐渐加重的脊柱运动受限其临床表现和X线所见常与AS相似但是,该病X线可见韧带钙化常累及颈椎和低位胸椎,经常可见连接至少4节椎体前外侧的流注形钙化与骨化,而骶髂关节和脊椎骨突关节无侵蚀,晨起僵硬感不加重,ESR正常及HLA-B27阴性
5.3髂骨致密性骨炎多见于中、青年女性,尤其是有多次怀孕、分娩史或从事长期站立职业的女性主要表现为慢性腰骶部疼痛.劳累后加重,有自限性临床检查除腰部肌肉紧张外无其他异常诊断主要依靠前后位X线片.典型表现为在髂骨沿骶髂关节之中下2/3部位有明显的骨硬化区,呈三角形者尖端向上,密度均匀,不侵犯骶髂关节面,无关节狭窄或糜烂,界限清楚,骶骨侧骨质及关节间隙正常
5.4其他AS是SpA的原型,在诊断时必须与骶髂关节炎相关的其他SpA如银屑病关节炎、肠病性关节炎或赖特综合征等相鉴别此外,脊柱骨关节炎、RA和结核累及骶髂关节或脊柱时,需进一步根据相关的其他临床特征加以鉴别6治疗目标、方案及原则
6.1AS患者治疗目标
①缓解症状和体征消除或尽可能最大程度地减轻症状,如背痛、晨僵和疲劳
②恢复功能最大程度地恢复患者身体功能如脊柱活动度、社会活动能力和工作能力
③防止关节损伤要防止累及髋、肩、中轴和外周关节的患者的新骨形成、骨质破坏、骨性强直和脊柱变形
④提高患者生活质量包括社会经济学因素、工作、病退、退休等
⑤防止脊柱疾病的并发症防止脊柱骨折、屈曲性挛缩,特别是颈椎
6.2治疗方案及原则AS尚无根治方法但是患者如能及时诊断及合理治疗,可以达到控制症状并改善预后应通过非药物、药物和手术等综合治疗,缓解疼痛和僵硬,控制或减轻炎症,保持良好的姿势,防止脊柱或关节变形,必要时矫正畸形关节,以达到改善和提高患者生活质量的目的
6.
2.1非药物治疗
①对患者及其家属进行疾病知识的教育是整个治疗计划中不可缺少的一部分,有助于患者主动参与治疗并与医师的合作长期计划还应包括患者的社会心理和康复的需要
②劝导患者要合理和坚持进行体育锻炼,以取得和维持脊柱关节的最好位置,增强椎旁肌肉和增加肺活量,游泳是很好的有效辅助治疗方法之一
③站立时应尽量保持挺胸、收腹和双眼平视前方的姿势坐位也应保持胸部直立应睡硬板床,多取仰卧位,避免促进屈曲畸形的体位枕头要矮,一旦出现上胸或颈椎受累应停用枕头
④对疼痛或炎性关节或软组织给予必要的物理治疗
⑤建议吸烟者戒烟,患者吸烟是功能预后不良危险因素之一
6.
2.2药物治疗
6.
2.
2.1…NSAIDs可迅速改善患者腰背部疼痛和晨僵,减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围,对早期或晚期AS患者的症状治疗都是首选的其种类繁多对AS的疗效大致相当NSAIDs不良反应中较多见的是胃肠不适,少数可引起溃疡;其他较少见的有心血管疾病如高血压等,可伴有头痛、头晕,肝、肾损伤,血细胞减少、水肿及过敏反应等医师应针对每例患者的具体情况选用一种NSAIDs药物同时使用≥2种的NSAIDs不仅不会增加疗效,反而会增加药物不良反应.甚至带来严重后果不管使用何种NSAIDs,不仅为了达到改善症状的目的,同时希望延缓或控制病情进展,通常建议较长时间持续在相应的药物治疗剂量下使用要评估某个特定NSAIDs是否有效,应持续规则使用同样剂量至少2周如1种药物治疗2-4周疗效不明显,应改用其他不同类别的NSAIDs在用药过程中应监测药物不良反应并及时调整
6.
2.
2.2生物制剂抗肿瘤坏死因子TNF-a拮抗剂包括依那西普etanercept、英夫利西单抗infliximab和阿达木单抗adalimumab其治疗AS已经过多项随机双盲安慰剂对照试验评估,总有效率达50%~75%应用方法参照“RA诊断及治疗指南”,但英夫利西单抗的剂量通常比治疗RA用量大TNF-a拮抗剂治疗6~12周有效者建议可继续使用1种TNF-a拈抗剂疗效不满意或不能耐受的患者可能对另1种制剂有较好的疗效但其长期疗效及对AS中轴关节x线病变的影响,尚待继续研究研究提示最初的反应好的患者似乎可持续至少2年疗效使用TNF-a拮抗剂也可以减少葡萄膜炎的复发频率虽然建议TNF-a拮抗剂仅应用于按照分类标准“诊断明确”的AS患者,有研究提示对于临床缺乏放射学典型改变,符合AS分类标准中“可能”或SpA标准的患者,下列情况下也可选用已应用NSAIDs治疗,但仍有中重度的活动性脊柱病变;尽管使用NSAIDs和1种其他病情控制药仍有中重度的活动性外周关节炎TNF-a拮抗剂最主要的不良反应为输液反应或注射点反应,从恶心、头痛、瘙痒、眩晕到低血压、呼吸困难、胸痛均可见其他的不良反应有感染机会增加,包括常见的呼吸道感染和机会感染如结核,但与安慰剂对比差异无统计学意义治疗前筛查结核可明显减少TNF-a拮抗剂治疗相关的结核发病率,现已成为常规脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心力衰竭的加重也有报道,但发生率很低用药期间要定期复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能等
6.
2.
2.3柳氮磺吡啶可改善AS的关节疼痛、肿胀和发僵,并可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标,特别适用于改善AS者的外周关节炎至今,本品对AS的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据通常推荐用量为每日2.0g,分2-3次口服剂量增至
3.0g/d,疗效虽可增加,但不良反应也明显增多本品起效较慢,通常在用药后4~6周为了增加患者的耐受性一般以0.25g,每日3次开始,以后每周递增0.25g直至
1.0g,每日2次,也可根据病情或患者对治疗的反应调整剂量和疗程,维持l~3年为了弥补柳氮磺吡啶起效较慢及抗炎作用欠强的缺点,通常选用1种起效快的NSAIDs与其并用本品的不良反应包括消化系统症状、皮疹、血细胞减少、头痛、头晕以及男性精子减少及形态异常停药可恢复磺胺过敏者禁用
6.
2.
2.4糖皮质激素一般不主张口服或静脉全身应用皮质激素治疗AS因其不良反应大,且不能阻止AS的病程顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎可能对局部皮质激素治疗反应好眼前色素膜炎可以通过扩瞳和激素点眼得到较好控制对难治性虹膜炎可能需要全身用激素或免疫抑制剂治疗对全身用药效果不好的顽固性外周关节炎如膝积液可行关节腔内注射糖皮质激素治疗,重复注射应间隔3-4周,一般不超过2~3次/年同样,对顽固性的骶髂关节痛患者,可选择CT引导下的骶髂关节内注射糖皮质激素类似足跟痛样的肌腱端病也可局部注射糖皮质激素来进行治疗
6.
2.
2.5其他药物部分男性难治性AS患者应用沙利度胺thalidomide后,临床症状、ESR及CRP均明显改善初始剂量50mg/晚,每10~14d递增50mg,至150~200mg/晚维持,国外有用300mg/d维持用量不足则疗效不佳,停药后症状易迅速复发本品的不良反应有嗜睡、口渴、血细胞下降、肝酶增高、镜下血尿及指端麻刺感等因此在用药初期应定期查血常规、尿常规和肝功能、肾功能对长期用药者应定期做神经系统检查,以便及时发现可能出现的外周神经炎对上9述治疗缺乏疗效的患者,AS外周关节受累者可使用甲氨蝶呤和抗风湿植物药参见RA诊断及治疗指南等,但它们对中轴关节病变的疗效不确定,还需进一步研究
6.
2.3外科治疗髋关节受累引起的关节间隙狭窄、强直和畸形是本病致残的主要原因人工全髋关节置换术是最佳选择,置换术后绝大多数患者的关节痛得到控制,部分患者的功能恢复正常或接近正常,置入关节的寿命90%达10年以上7病程和预后应强调指出的是,本病在临床上表现的轻重程度差异较大,有的患者病情反复持续进展,有的长期处于相对稳定状态仅局部受累的轻度AS患者可以保持几乎全部的功能和就业能力然而,部分患者会发展成严重的骨骼活动受限或危及生命的肌肉骨骼外并发症疾病活动度通常存在个体差异症状通常持续几十年少数可出现疾病活动的“平息burn—out”期,并随后达到长期缓解一项由美国、加拿大和欧洲10个国家AS患者参与的问卷调查评价了AS活动性与妊娠的关系,没有发现疾病活动性对生育、妊娠结局或新生儿有不利影响AS罹患淋巴瘤的风险似乎没有显著增加研究证明有多个指标对判断AS的预后有参考价值,包括髋关节炎;腊肠样指或趾;NSAIDs疗效差;ESR升高30mm/1h;腰椎活动度受限;寡关节炎和发病年龄16岁其他一些因素也可能与AS患者预后不良相关,如吸烟、进行性加重的放射学改变、活动性病变由疾病活动指数评定、功能障碍自我报告评估、受教育程度较低、存在其他与SpA相关的疾病例如银屑病、炎症性肠病、男性、有葡萄膜炎病史和各种涉及动柔度能够快速、反复弯曲,扭转和伸展或身体震动的职业活动如驾驶卡车或操作重型设备另外诊断延迟、治疗不及时和不合理,以及不坚持长期功能锻炼者预后差应强调应在专科医师指导下长期随诊系统性红斑狼疮诊断及治疗指南风湿科
1.概述系统性红斑狼疮systemiclupuserythematosus,SLE是自身免疫介导的,以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征对于SLE的诊断和治疗应包括如下内容
①明确诊断;
②评估SLE疾病严重程度和活动性;
③拟订SLE常规治疗方案;
④处理难控制的病例;
⑤抢救SLE危重症;
⑥处理或防治药物不良反应;
⑦处理SLE患者面对的特殊情况,如妊娠、手术等其中前3项为诊疗常规,后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作
2.临床表现SLE好发于生育年龄女性,多见于15.45岁年龄段,女男为7~91在美国多地区的流行病学调查报告,SLE的患病率为14.6.122/10万人;我国大样本的一次性调查3万人显示SLE的患病率为70/10万人,妇女中则高达113/10万人SLE临床表现复杂多样多数呈隐匿起病,开始仅累及1~2个系统,表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等,部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮,部分患者可由轻型突然变为重症狼疮,更多的则由轻型逐渐出现多系统损害;也有一些患者起病时就累及多个系统,甚至表现为狼疮危象SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓交替
2.1SLE常见临床表现鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变;SLE的皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等SLE口或鼻黏膜溃疡常见对称性多关节疼痛、肿胀,通常不引起骨质破坏发热、疲乏是SLE常见的全身症状
2.2SLE重要脏器累及的表现
2.
2.1狼疮肾炎LN50%~70%的SLE患者病程中会出现临床肾脏受累,肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变LN对SLE预后影响甚大,肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一世界卫生组织WHO将LN病理分为6型l型为正常或微小病变;Ⅱ型为系膜增殖性;Ⅲ型为局灶节段增殖性;1V型为弥漫增殖性;V型为膜性;Ⅵ型为肾小球硬化性病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义,通常I型和Ⅱ型预后较好,Ⅳ型和Ⅵ型预后较差肾脏病理还可提供LN活动性的指标,如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润,肾小管间质的炎症等均提示LN活动;而肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩和问质纤维化则是LN慢性指标
2.
2.2神经精神狼疮轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍;重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等在除外感染、药物等继发因素的情况下,结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮以弥漫性的高级皮层功能障碍为表现的神经精神狼疮,多与抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白RibsomalP抗体相关;有局灶性神经定位体征的神经精神狼疮,又可进一步分为2种情况一种伴有抗磷脂抗体阳性;另一种常有全身血管炎表现和明显病情活动,在治疗上应有所侧重横贯性脊髓炎在SLE不多见,表现为下肢瘫痪或无力伴有病理征阳性脊髓的磁共振检查有助明确诊断
2.
2.3血液系统表现贫血和或白细胞减少和或血小板减少常见贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致,多有网织红细胞升高,Coomb’s试验阳性SLE可出现白细胞减少,但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少,需要鉴别血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和或脾肿大
2.
2.4心脏、肺部表现SLE常出现心包炎,表现为心包积液,但心包填塞少见可有心肌炎、心律失常,重症SLE可伴有心功能不全,提示预后不良SLE可出现疣状心内膜炎Libman—Sack心内膜炎,目前临床少见可有冠状动脉受累,表现为心绞痛和心电图ST-T改变,甚至出现急性心肌梗死除冠状动脉炎可能参与了发病外,长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成,可能是冠状动脉病变的另2个主要原因肺脏方面常出现胸膜炎,如合并胸腔积液其性质多为渗出液狼疮性肺炎的放射学特征是阴影分布较广、易变;SLE所引起的肺脏间质性病变主要是处于急性和亚急性期的肺间质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化,表现为活动后气促、干咳、低氧血症,肺功能检查常显示弥散功能下降肺动脉高压和弥漫性出血性肺泡炎是SLE重症表现
2.
2.5消化系统表现SLE可出现肠系膜血管炎、急性胰腺炎、蛋白丢失性肠炎、肝脏损害等
2.
2.6其他表现还包括眼部受累,如结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等SLE常伴有继发性干燥综合征,有外分泌腺受累,表现为口干、眼干,常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性
2.3免疫学异常主要体现在抗核抗体谱ANAs方面免疫荧光抗核抗体IFANA是SLE的筛选检查,对SLE的诊断敏感性为95%,特异性为65%除SLE之外,其他结缔组织病的血清中也常存在ANA,一些慢性感染和健康人群也可出现低滴度的ANAANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体其中,SLE抗双链DNAdsDNA抗体的特异性95%,敏感性为70%,它与疾病活动性有关;抗Sm抗体的特异性高达99%,但敏感性仅25%,该抗体的存在与疾病活动性无明显关系;抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗组蛋白、抗ulRNP、抗SSA抗体和抗SSB抗体等也可出现于SLE的血清中其他自身抗体还有与抗磷脂抗体综合征有关的抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、抗S GPI抗体和狼疮抗凝物;与溶血性贫血有关的抗红细胞抗体;与血小板减少有关的抗血小板抗体等另外,SLE患者还常出现血清类风湿因子RF阳性,高.v球蛋白血症和低补体血症SLE的免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验,表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白IgG和补体沉积,对SLE具有一定的特异性LN肾脏免疫荧光多呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积,称为“满堂亮”3诊断要点
3.1有多系统受累表现和有自身免疫的证据,应警惕狼疮早期不典型SLE可表现为原因不明的反复发热,抗炎退热治疗往往无效;多发和反复发作的关节痛和关节炎,往往持续多年而不产生畸形;持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎;抗生素或抗结核治疗不能治愈的肺炎;不能用其他原因解释的皮疹、网状青紫、雷诺现象;肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿;血小板减少性紫癜或溶血性贫血;不明原因的肝炎;反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等对这些可能为早期不典型SLE的表现,需要提高警惕,避免诊断和治疗的延误
3.2诊断标准目前普遍采用美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准表1表l美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准1.颊部红斑固定红斑,扁平或高起,在两颧突出部位2.盘状红斑片状高起于皮肤的红斑,粘膜有角质脱屑和毛囊栓;陈旧病变可发生萎缩性疤痕3.光过敏对日光有明显的反应,引起皮疹,从病史中得知或医生观察到4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡,一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎,累及2个或更多的外周关节,有压痛、肿胀或积液7.肾脏病变尿蛋白定量(24h)
0.5g或+++,或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型)8.神经病变癫痫发作或精神病,除外药物或已知的代谢紊乱9.血液学疾病溶血性贫血,或白细胞减少,或淋巴细胞减少,或血小板减少lO.免疫学异常抗dsDNA抗体阳性,或抗Sm抗体阳性,或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)11.抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下,抗核抗体滴度异常该分类标准的11项中,符合4项或4项以上者,在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后,可诊断SLE其敏感性和特异性分别为95%和85%需强凋的是,患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条,随着病情的进展方出现其他项目的表现11条分类标准中,免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义一旦患者免疫学异常,即使临床诊断不够条件,也应密切随访.以便尽早作出诊断和及时治疗
3.3SLE病情活动性和病情轻重程度的评估
3.
3.1活动性表现各种SLE的临床症状,尤其是新近出现的症状,均可能提示疾病的活动与SLE相关的多数实验室指标,也与疾病的活动有关提示SLE活动的主要表现有中枢神经系统受累可表现为癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外等,但需排除中枢神经系统感染,肾脏受累包括管型尿、血尿、蛋白尿、白细胞尿,血管炎,关节炎,肌炎发热,皮肤黏膜表现如新发红斑、脱发、黏膜溃疡,胸膜炎,心包炎,低补体血症,抗双链DNAdsDNA抗体滴度增高.血三系减少需除外药物所致的骨髓抑制,红细胞沉降率ESR增快等国际上通用的几个SLE活动性判断标准包括英国狼疮评估小组B1LAG、SLE疾病活动指数SLEDAI、系统性狼疮活动程度检测SLAM等,其中以BILAG和SLEDAI最为常用
3.
3.2病情轻重程度的评估轻型SLE指诊断明确或高度怀疑者,但临床稳定且无明显内脏损害所有系统BILAG评分为C或D类,SLEDAI积分10分中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者,BILAG评分B类≤2系统,或SLEDAI积分在10~14分重型SLE是指狼疮累及重要脏器,任何系统BILAG评分至少1个系统为A类和或2系统达到B类者,或SLEDAI≥15分具体而言包括
①心脏冠状动脉血管受累、Libman-Sacks心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压;
②肺脏肺动脉高压、肺出血、肺炎、肺梗死、肺萎缩、肺间质纤维化;
③消化系统肠系膜血管炎、急性胰腺炎;
④血液系统溶血性贫血、粒细胞减少白细胞1×109/L,血小板减少50×109/L、血栓性血小板减少性紫癜、动静脉血栓形成;
⑤肾脏肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾病综合征;
⑥神经系统抽搐、急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征;
⑦其他包括皮肤血管炎,弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱,肌炎,非感染性高热有衰竭表现等狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE如急进性LN、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等4治疗
4.1一般治疗
4.
1.1患者宣教正确认识疾病,消除恐惧心理,明白规律用药的意义,学会自我认识疾病活动的征象,配合治疗,遵从医嘱.定期随诊,懂得长期随访的必要性;避免过多的紫外光暴露,使用防紫外线用品,避免过度疲劳
4.
1.2对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素如注意控制高血压,防治各种感染
4.2药物治疗目前还没有根治的办法,但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情缓解强调早期诊断和早期治疗,以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害SLE是一种高度异质性的疾病,临床医生应根据病情的轻重程度.掌握好治疗的风险与效益之比既要清楚药物的不良反应,又要明白药物给患者带来的生机
4.
2.1轻型SLE的药物治疗患者虽有疾病活动,但症状轻微,仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎,而无明显内脏损害药物治疗包括
①非甾体抗炎药NSAIDs可用于控制关节炎应注意消化道溃疡、出血,肾和肝功能等方面的不良反应
②抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感,常用氯喹
0.25g,每日1次,或羟氯喹
0.2~
0.4g/d主要不良反应是眼底病变用药超过6个月者,应每半年检查眼底有心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药
③沙利度胺对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择,常用量50~100mg/d,1年内有生育意向的患者忌用
④可短期局部应用激索治疗皮疹,但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药,一旦使用.不应超过l周
⑤小剂量激素泼尼松≤10mg/d有助于控制病情
⑥权衡利弊,必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重,甚至进入狼疮危象
4.
2.2对中度活动型SLE的治疗个体化糖皮质激素治疗是必要的,通常泼尼松剂量
0.5~1mg·kg-1d-1需要联用其他免疫抑制剂,如
①甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶拮抗剂,通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用剂量
7.5~15mg.每周1次主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE其不良反应有胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制,偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化
②硫唑嘌呤为嘌呤类似物,可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用用法1~
2.5mg·kg-1d-1,常用剂量50~100mg/d不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象,引起严重粒细胞和血小板缺乏症,轻者停药后血象多在2~3周内恢复正常,重者则需按粒细胞缺乏或急性再生障碍性贫血处理,以后不宜再用
4.
2.3重型SLE的治疗治疗主要分2个阶段,即诱导缓解和巩同治疗诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解,但应注意过分免疫抑制诱发的并发症,尤其是感染常用药物包括
①糖皮质激素通常重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg/kg,每日1次,病情稳定后2周或疗程8周内,开始以每l~2周减10%的速度缓慢减量.减至泼尼松0.5rng·kg-1d-1后,减药速度按病情适当调慢;如果病情允许,泼尼松维持治疗的剂量尽量10mg在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等,联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效并避免长期使用较大剂量激素导致的严重不良反应SLE的激素疗程较漫长,应注意保护下丘脑一垂体一肾上腺轴,避免使用对该轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素激素的不良反应除感染外,还包括高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体质量增加、水钠潴留等治疗开始应记录血压、血糖、血钾、血脂、骨密度,胸部X线片等作为评估基线,并定期随访
②环磷酰胺是主要作用于S期的细胞周期非特异性烷化剂,通过影响DNA合成发挥细胞毒作用其对体液免疫的抑制作用较强能抑制B细胞增殖和抗体生成,且抑制作用较持久,是治疗重症SLE的有效的药物之一,尤其是在LN和血管炎的患者中,环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解,阻止和逆转病变的发展,改善远期预后目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是
0.5~
1..0g/m2体表面积,加入生理盐水250ml中静脉滴注,每3~4周1次多数患者6~12个月后病情缓解,而在巩固治疗阶段,常需要继续环磷酰胺冲击治疗,延长用药间歇期至约3个月1次维持l~2年由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异.年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别,所以治疗时应根据患者的具体情况掌握好剂量、冲击间隔期和疗程,既要达到疗效,又要避免不良反应白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义,治疗中应注意避免导致白细胞过低,一般要求白细胞低谷≥3.0x109/1.环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律,1次大刺量环磷酰胺进入体内,第3天左右白细胞开始下降,7,14d至低谷,之后白细胞逐渐上升,至21d左右恢复正常对于间隔期少于3周者,应更密切注意血象监测大剂量冲击前需查血常规除白细胞减少和诱发感染外,环磷酰胺冲击治疗的不良反应包括性腺抑制尤其是女性的卵巢功能衰竭、胃肠道反应、脱发肝功能损害,少见远期致癌作用主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤,出血性膀胱炎、膀胱纤维化和长期口服而导致的膀胱癌
③霉酚酸酯MMF为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制嘌呤从头合成途径,从而抑制淋巴细胞活化治疗LN有效,能够有效地控制Ⅳ型LN活动;其不良反应总体低于环磷酰胺.但尚不能替代环磷酰胺其常用剂量为1~2g/d,分2次口服值得注意的是随着MMF剂量的增加,感染风险也随之增加
④环孢素可特异性抑制T淋巴细胞产生白细胞介素IL一2,发挥选择性的细胞免疫抑制作用,是一种非细胞毒免疫抑制剂对LN特别是V型LN有效,环孢素剂量3-5mg·kg-1d-1.1,分2次口服用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等,有条件者应测血药浓度,调整剂量,血肌酐较用药前升高30%,需要减药或停药环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法,对血液系统累及的治疗有其优势实例
①LN的治疗除了前述美国国立卫生院建立的经典的激素联合环磷酰胺方案外,还有欧洲抗风湿病联盟推出的环磷酰胺小剂量、短程
0.5g,2周1次,共7次诱导方案;另外,激素联合MMF也成为常用的诱导方案之一LN诱导缓解的标志为在治疗后6个月内尿蛋白定量24hlg和肌酐水平下降;并可预示较好的预后如诱导治疗效果不理想应及时凋整方案在维持治疗阶段,有证据显示,由环磷酰胺转换为MMF或硫唑嘌呤的序贯治疗方案,在保证巩固疗效的基础上安全性更好值得推荐
②SLE合并血小板减少性紫癜的治疗血小板50×109/L通常是判定轻重的临界线,50×109/L也成为可以接受的治疗目标;临床不宜过分追求血小板的完全正常化皿小板20×109/L,有自发出血倾向,需要积极治疗常用激素剂量1~2mg·kg-1d-1静脉输注大剂量人静脉用免疫球蛋白IVIG对重症血小板减少性紫癜有效,可按0.4g·kg-1d-1,静脉滴注.连续3~5d为1个疗程值得一提的是,IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用,另~方面具有非特异性的抗感染作用,可以对大剂量免疫抑制所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用,成为重症狼疮治疗的重要组成部分还可静脉滴注长春新碱VCR1-2mg/周,总量一般不超过6mg环孢素由于无明显骨髓抑制作用,是常用的联合治疗药物无骨髓增生低下者,还可试用环磷酰胺、硫唑嘌呤等其他免疫抑制剂内科保守治疗无效.可考虑脾切除
③SLE合并肺动脉高压发生率为5%~14%,是SLE严重的并发症应根据心脏彩色多普勒超声和或右心导管肺动脉测压,并结合心功能分级参照纽约心脏协会的心功能评定标准和6min步行距离进行评估肺动脉高压的定义为平均肺动脉压静息状态25mmHg1mmHg=
0.133kPa或运动状态30mmlHg,重度肺动脉高压压力70mmHg如合并有明确的其他引起肺动脉高压疾病,应给予相应处理改善左心功能、瓣膜手术、氧疗、抗凝、抗感染对SLE引起的肺动脉高压,除了前述的激素、环磷酰胺等基础治疗外,还可选择使用钙通道阻滞剂、前列环素类似物、内皮素受体阻滞剂、5-磷酸二酯酶抑制剂治疗
4.
2.4狼疮危象的治疗治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症通常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗,针对受累脏器的对症治疗和支持治疗,以帮助患者度过危象后继的治疗可按照重型SLE的原则,继续诱导缓解和维持巩固治疗大剂量甲泼尼龙冲击治疗通常是指甲泼尼龙500~1000mg,每天1次加入5%葡萄糖250ml缓慢静脉滴注1~2h,连续3d为1个疗程,疗程间隔期5~30d,间隔期和冲击后需给予泼尼松0.5~1mg·kg-1d-1,疗程和间隔期长短视具体病情而定甲浚尼龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果,疗程多少和间隔期长短应视病情而异甲泼尼龙冲击疗法只能解决急性期的症状,疗效不能持久.必须与其他免疫抑制剂,如环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复需强调的是,在大剂量冲击治疗前、治疗中、治疗后应密切观察有无感染发生
①急进性肾小球肾炎表现为急性进行性少尿、浮肿、蛋白尿或血尿、低蛋白血症、贫血、肾功能进行性下降、血压增高、高血钾、代谢性酸中毒等B超肾脏体积常增大,肾脏病理往往呈新月体肾炎治疗包括纠正水电解质、酸碱平衡紊乱,低蛋白血症,防治感染,纠正高血压,心力衰竭等并发症,保护重要脏器,必要时需要透析支持治疗在评估SLE活动性和全身情况及有无治疗反应指征的同时,应抓住时机行肾脏穿刺,判断病理类型和急慢性指标.制定治疗方案对明显活动、非肾脏纤维化或硬化等不可逆病变为主的患者,应积极使用激素泼尼松≥1mg·kg-1d-1,或使用大剂量甲泼尼龙冲击疗法,同时用环磷酰胺冲击治疗
②神经精神狼疮必须除外化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗,包括抗精神病药物;癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗,注意加强护理抗心磷脂抗体相关神经精神狼疮,应加用抗凝、抗血小板聚集药物有全身血管炎表现的明显活动证据,应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内,可试用地塞米松10mg或联用甲氨蝶呤10mg鞘内注射,每周1次,共2~3次4.3其他治疗国内有临床试验提示来氟米特对增生性LN有效;国内外的研究进展提示利妥昔抗CD20单克隆抗体对部分难治性重症SLE有效,并可塑成为新的SLE诱导缓解药物;血浆置换、自体千细胞移植不宜列入SLE诊疗常规应视患者具体情况选择应用4.4妊娠生育妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌证而今大多数SLE患者在疾病控制后,可以安全地妊娠生育~般来说.在无重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上,细胞毒免疫抑制剂环磷酰胺、甲氨蝶呤等停药半年.激素仅用小剂量维持时≤10mg,d方可怀孕非缓解期的SLE妊娠生育、存在流产、早产、死胎和诱发母体病情恶化的危险因此病情不稳定时不应怀孕SLE患者妊娠后.需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治出现病情活动时,还可以根据病情需要加大激素剂量,泼尼松龙经过胎盘时被灭活,但是地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障,影响胎儿,故不宜选用;但在妊娠后期促胎肺成熟时可选用地塞米松妊娠前3个月至妊娠期应用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂,可影响胎儿生长发育导致畸胎对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇,主张口服低剂量阿司匹林50~100mg/d和或小剂量低分子肝素抗凝防止流产或死胎.5预后SLE的预后与过去相比已有显著提高,1年存活率96%,5年存活率90%,10年存活率已超过80%急性期患者的死亡原因主要是SLE的多脏器严重损害和感染,尤其是伴有严重神经精神狼疮和急进性LN者;慢性肾功能不全和药物尤其是长期使用大剂量激素的不良反应,包括冠心病等,是SLE远期死亡的主要原因24。