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阐述生物材料学科和生物材料研究的特(热)点答由于生物医用材料是材料科学与工程的重要分支,其最大特点是学科交叉广泛,研究覆盖面广,应用潜力巨大包含医学生理学,解剖学药学,材料学生物化学,工程学,物理学,信号处理等等,并且是新兴的领域,发展迅速,高附加值
1.生物相容性——生物医学材料的核心材料的生物相容性表征材料引起适当的机体反应的能力,是生物医学材料区别于其它高技术材料的最重要的特征早期生物相容性的研究,着重于材料的生物安全性,即材料不致引起对机体的毒副作用在分子水平上深入认识材料与机体相互作用,充分了解和表征材料表面/界面的组成、结构,植入体形态、构型、多孔结构等生物力学因素,影响组织重建和功能的体内生物化学信号(蛋白、生长因子、酶等),以及它们的相互作用和规律,在分子水平上揭示材料生物相容性的本质,指导生物学反应可控的材料设计,探索评价材料长期生物相容性和可靠性的分子标记,是当代生物材料科学的核心和基础
2.表面及表面改性技术——现阶段改进常规医学材料的主要技术材料表面和表面改性,成为现阶段改进和提高常规材料的主要途径,也是发展新一代生物医学材料的基础其研究热点主要集中于
(1)清洁表面,即阻碍蛋白和细胞吸附/粘附的表面改性这对用于心血管系统修复材料特别重要,可使其不吸附血液中的蛋白而获得抗凝血性能
(2)特异性表面的设计与改性,即可以选择性吸附/粘附蛋白和细胞的表面改性,称可控制生物学反应的表面通过在材料表面固定有特定结合区结构的生物分子和蛋白质层,可实现材料对特定细胞的选择性粘附研究材料表面组成、结构和性质与体内蛋白分子的相互作用,及其对蛋白和细胞特异性吸附/粘附的影响,是生物医学材料科学的基本问题之一
3.纳米生物材料——生物材料的前沿和热点纳米生物材料的结构和特点更为类似于天然组织,具有优良的生物学和物理化学性能因此越来越被重视主要集中于
(1)纳米结构的生物医学材料,即具有纳米结构的材料,如由小于100nm纳米晶构成的纳米生物陶瓷,纳米颗粒增强高分子复合材料等研究发现,纳米磷酸钙生物陶瓷的生物学活性,随晶粒度减小而增强,且多孔陶瓷还具有骨诱导性;纳米磷酸钙增强高分子复合材料的结构更接近于可视为羟基磷灰石增强胶原的自然骨;原位聚合纳米磷酸钙与胶原、乳酸或尼龙的复合材料,其生物力学相容性和生物活性更接近于自然骨,可望成为优良的组织工程支架材料
(2)纳米结构的半透膜和层层自组装复合纳米器件利用脂类和寡肽分子自识别特性装配的二维结构,其纳米尺度孔隙呈有序周期性排列,可用作药物、基因和细胞的控释载体或包囊层层自组装是利用聚电解质和纳米粒子,在生理环境下,构建纳米薄膜、纳米微囊和其它多种纳米材料的重要途径
(3)纳米尺度的生物医学材料纳米颗粒可穿透细胞膜进入细胞,从而在基因控释中具有重要应用装载基因的纳米壳聚糖颗粒已在基因治疗中得到应用,纳米级的聚酯、短肽等基因控释载体和系统正在被广泛的研究虽然纳米生物材料的生物学效应还远未被认识,但是现有研究表明纳米生物医学材料的纳米效应可增进材料的生物学性能,还有可能表现出尚未发现的优良生物学性能但是,纳米生物材料亦可导致生物学风险,这是纳米生物材料研究有待且必须解决问题具有纳米结构的自然组织不但未表现出纳米效应的风险,且其性能十分优良纳米生物材料和软纳米技术已成为当代生物材料科学和工程的十分活跃的新领域1生物材料领域国际前沿热点及进展情况1.1生物医用材料生物医用材料早已实现产业化,其制品己占到全球医疗器械市场份额的一半医用生物材料的国际前沿热点主要集中在组织工程应用,主要是由于大量的病人需要器官移植,而能够提供的器官数目却远不能满足大量病人的要求比如2000年在美国就有72000人由于器官功能的丧失在等待进行器官移植,而可移植器官只能允许进行23000个移植手术由此催生了迅速发展的组织工程,其概念是让细胞在合适的条件下在三维生物材料上生长成为生物组织,作为器官替代之用组织工程最关键的是用生物材料制造有特定表面化学、特定结构、一定降解速度、能促进细胞附着、移动、生长和分化的三位支架在组织工程领域,多年来的研究一直集中在下面几种高分子材料(表1)而其中研究得最多最为成熟的组织工程材料是生物可降解和生物可相容的聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、 乳酸和羟基乙酸共聚物(PLGA),而且这些材料也获得美国食品和医药管理局的批准,可以用于临床这方面国际上己经产生了大量的专利技术1.2聚羟基脂肪酸酯(PHA)近20多年迅速发展起来的生物高分子材料——聚羟基脂肪酸酯(PHA,是很多微生物合成的一种细胞内聚酯,是一种天然的高分子生物材料,与PLA、PGA和PLGA等生物材料相比,PHA结构多元化,组成结构多样性带来的性能多样化使其在应用中具有明显的优势因为PHA兼具有良好的生物相容性能,生物可降解性和塑料的热加工性能,因此同时可作为生物医用材料和生物可降解包袋材料,己经成为近年来生物材料领域最为活跃的研究热点更重要的是,PHA研究所带来的信息证明,生物合成新材料的能力几乎是无限的,随着研究的不断深入,还会有更多的PHA会被合成出来,从而带动相应的生物材料特别是生物医学材料的研究图1描述了从菌种筛选到大规模生产PHA的流程首先,在自然界中进行菌种的筛选,得到能合成所需PHA的菌株(见细胞内白色的颗粒)如果该微生物合成PHA的能力强而且合成的PHA具有所需的性能,则对菌株进行工艺开发和放大的工作如果菌株合成PHA不能满足要求,则可通过对其分子生物学进行研究,确定其合成基因和代谢路径,通过基因工程得到台成能力强、所需PHA结构合理的重组微生物进一步筛选后得到生产菌,再进行工艺开发和放大,为大规模生产做准备图
1.多学科合作研究生物新材料PHA的过程PHA还具有非线性光学活性、压电性、气体相隔性等许多高附加值性能正因为PHA汇集了这些优良的性能,使其除了在医用生物材料领域之外,可以在包装材料、粘合材料、喷涂材料和衣料、器具类材料、电子产品、耐用消费品、农业产品、自动化产品、化学介质和溶剂等广泛的领域得到应用图2描述了从PHA提取到应用开发的流程通过大规模发酵和后续的提取纯化工作,就可以对所得到的PHA新材料进行应用开发这包括一次性使用的包装材料、医用植入材料、农用药物或生长促进剂的缓释材料以及电子工业用材料等1.3可持续发展的环境友好高分子材料当代生物材料尤以用可再生资源为原料生产生物材料的领域发展最快速近年来,世界范围的石油供应短缺,加上不可降解的用石油为原料化学合成的塑料造成的白色污染,促使来源于可再生资源的,可持续发展的生物合成材料走向市场步伐大大加快了国外由美国CargillDow公司首先建立图
2.从PHA提取到应用开发流程了一套生产能力为14万t聚乳酸PLA的工厂,日本的Toyota、三井化学集团和Toshiba等大型跨国公司己经开始把PLA应用于新产品的开发图3描述了聚乳酸的生产流程与应用开发其他跨国公司如美国宝洁(PG、美国罗门哈斯(RohmandHaas)、美国杜邦(DuPont)、美国ADM(联手Metabolix公司)、德国BASF、日本Kaneka、Mtsuibishi化学公司、加拿大EPI和韩国LG都投入大量的资金,研究如聚羟基脂肪酸酯PHA,聚乳酸和大豆蛋白、淀粉等及其他可持续发展的环境友好材料的产业化工作,并己经有不少产品上市聚乳酸PLA为最先实现产业化的可持续发展的环保材料,值得特别介绍PLA是由生物发酵生产的乳酸经化学合成而得的聚合物,但仍保持着良好的生物相容性和生物可降解性,具有与聚酯相似的防渗透性,同时具有与聚苯乙烯相似的光泽度、清晰度和加工性因此聚乳酸可以被加工成各种包装用材料,农业、建筑业用的塑料型材、薄膜,以及化工产品纺织业用的无纺布、聚酯纤维等除作为包装材料,PLA还成为这些年药物包裹材料、组织工程材料中的研究热点之一PLA可制成无毒并可进行细胞附着生长的组织工程支架材料,其支架内部可形成供细胞生长和运输营养的多孔结构,还可为支持和指导细胞生长提供合适的机械强度和几何形状其缺点是缺乏与细胞选择性作用的能力PLA在生物医用材料中的应用是广泛的,可用于医用缝合线(无须拆线入),药物控释载体(减少给药次数和给药量),骨科固定材料(避免了二次手术),组织工程支架等图
3.公司生产和开发聚乳酸(PLA)的过程和应用领域越来越多新型的高分子材料用生物的方法被合成出来(绿色合成),同时,用化学与生物结合的方法也合成出越来越多的绿色高分子材料因此,国际高分子权威期刊“Macromolecules”为了适应这种快速的发展,从“Macromolecules”中衍生了“Biomacromolecules”和“MacromolecularBiosciences”,分别发表有关生物高分子材料和高分子材料的生物(绿色)合成方面的文章“Biomacromolecules”在2001年创刊时影响因子只有
0.9,2004年己经达到
2.9以上表明该领域的学术研究十分活跃,发展的速度很快根据国内外生物材料市场需求和产业化发展的现状,谈谈你对生物材料发展前景的认识(get)答2010年世界医疗器械产业由27000个医疗器械公司构成,其中90%以上为中小企业发达国家的中小企业主要从事新产品、新技术研发,通过向大公司转让技术或被大公司兼并维持生存大规模产品生产及市场运作基本上由大公司进行不同于我国医疗器械企业“多、小、散”,发达国家医疗器械产业已形成“寡头”统治的局面,全球市场也呈现类似的格局行业集中度或垄断度不断提高是生物医用材料产业发展的一个重要趋势一些重要的生物材料被国外大公司垄断,国内的生物材料的发展空间很大我国国内生物材料研究存在的主要问题有
(1)、产业规模小、技术装备落后、规模化生产企业尚未形成、缺乏市场竞争力
(2)、科技成果转化能力低,产业技术创新能力不强,产品技术结构落后,技术高端产品70%以上依靠进口
(3)、完整的产业链尚未形成
(4)、缺乏产业化接轨机制,风险投资出口狭窄,融资渠道不畅通,缺乏成果产业化及企业技术改造资金
(5)、管理部门缺乏协调机制,未能形成统一的一盘棋的全面规划和管理机制,重复立项,多头管理常有所见生物材料的开发和研究已逐步转向复合型,杂化型,功能型,智能型当前国内外生物材料开发研究的主要趋势,是致力于提高材料的生物相容性,致力于开发生物相容性好,更能适应人体生理需要的新材料由于生物材料的有着很大的市场需求,并且由于生物材料的研究有着很大的发展空间,因此生物材料有着广阔的发展前景
二、国外生物医用材料产业和技术现状及发展趋势
1、产业现状、规模、竞争优势及发展趋势随着人口老龄化、中、青年创伤的增加,高技术的注入,以及人类对自身健康的关注度随经济发展提高,生物医用材料产业高速发展2000-2010年全球市场复合增长率CAGR高达22%以上,2010年全球市场达US$1520亿元,预计2009-2020年市场CAGR可保持15%左右,2015年世界市场可达US$3050余亿元,2020年达US$6140余亿元,与此同时带动相关产业不含医疗新增产值约3倍,2015年和2020年直接和间接销售总额分别可达4×US$3050亿元≈US$12200余亿元,和US$24560余亿元与2010年相比,2015和2020可新增工作岗位分别达200余万个和600余万个按美国医疗器械产业每新增1个岗位,将另增
1.5个配套产业岗位,2010年全球工作岗位≈250万个计图1同时,它亦是世界贸易中最活跃的领域,年贸易额复合增长率达25%,正在成长为世界经济的一个支柱性产业全球最大的医疗器械生产和消费国家是美国,2010年它占全球市场的40%左右,消费全球产品的37%,年增长率约8%;由于经济发达,社会医疗保障体系健全,欧盟成为全球第二大医疗器械市场,占有全球市场份额的29%;亚太地区是全球第三大市场,占有18%的市场份额,其中日本是亚-太地区医疗技术最先进且发展最快速的国家,是世界第三大医疗器械消费国,我国和印度则最具备成长潜力与空间,因拥有最多的人口,且其医疗保健系统正在发展当中尚未成熟,东南亚国家的医疗保健系统也还有很大的改善空间,因此市场也将持续成长;拉丁美洲是另一个成长最迅速的区域,墨西哥、巴西、阿根廷和智利等国家都逐步向工业化国家发展,预估未来对医疗器械的需求也将会保持较大速度增长Thevalueofmedicaltechnologycompaniesinacompetitiesenvironmentconnections
2011.
07.03生物医用材料及植入器械产业是学科交叉最多、知识密集的高技术产业,其发展需要上、下游知识、技术和相关环境的支撑,多数聚集在经济、技术、人才较集中或临床资源较丰富的地区,产业高度集聚是发达国家医用生物医用材料产业的重要特点如美国集聚于技术资源丰富的硅谷、128号公路科技园、北卡罗来纳研究三角园,以及临床资源丰富的明尼阿波利斯及克利夫兰医学中心等;德国聚集于巴州艾尔格兰、图林根州等地区;日本聚集于筑波、神奈川、九州科技园等产业高度集中垄断,产品多样或多角化是生物医用材料产业发展的又一特点和趋势2010年世界医疗器械产业由27000个医疗器械公司构成,其中90%以上为中小企业发达国家的中小企业主要从事新产品、新技术研发,通过向大公司转让技术或被大公司兼并维持生存大规模产品生产及市场运作基本上由大公司进行不同于我国医疗器械企业“多、小、散”,发达国家医疗器械产业已形成“寡头”统治的局面,全球市场也呈现类似的格局2009年,排名前50位的跨国大公司占有全球医疗器械市场的88%,其中排名前25位的公司占有75%;2008年6家美、英公司DePuy,Zimmer,Stryker,Biomet,Medtronic,SynthesMathys和SmithNephew占有全球骨科材料和器械市场的≈75%,其中前4家美国公司和英国SmithNephew公司占有人工关节市场的90%;6家大公司JohnsonJohnson,Abbott,BostonScientific,Medtronic,CRBard美国,Terumo日本公司占有心脑血管系统修复材料及植介入器械市场的80-90%;5家大公司BaxterInternational美国,Fresenius德国,Gambro瑞典,Terumo和AsahiMedia日本占有血液净化及体外循环系统材料和装置市场的80%;牙种植体和牙科材料市场基本上为Straumann瑞士,DentsplyInternational美国,NobelBiocare德国和Osstem韩国等大公司所垄断为提高市场竞争力,保持优势,世界医疗器械行业的兼并和整合一直在进行,仅1998-2009期间,美国行业年均兼并收购达200起,行业集中度或垄断度不断提高是生物医用材料产业发展的一个重要趋势生物医用材料产业不同于家电或通讯行业,单一产品的市场容量不大,绝大部分单一产品销售额小于US$100亿元为提升企业市场竞争力,回避风险,发展壮大企业,国外跨国公司已从最初的较单一产品生产,通过企业内部技术创新和并购其它企业,不断进行产品生产线延伸和扩大,实现多品种生产例如,2004-2009年美国GE公司相关并购次数达59次;再如成立于1949年的国际第四大医疗器械生产企业美敦力公司,已从最初的心脏起搏器生产发展成为多品类产品生产,产品覆盖了心律失常、心衰、血管疾病、人工心瓣膜、体外心脏支持系统、微创心脏手术、恶性及非恶性疼痛、运动失调、糖尿病、胃肠疾病、脊柱病、神经系统疾病及五官科手术治疗等多个领域疾病治疗的产品,公司年销售额从1968年的US$1200万元增长到2010年的US$159亿元,收入复合增长率已达11%,利润复合增长率达10%,近几年来公司大部分收入均来自新产品销售,大约2/3的销售额来自过去三年研制和发展的新产品,研发经费投入达销售额的10%,1999-2011年公司并购支出总金额达US$153亿元表1生产和销售国际化是生物医用材料发展的突出趋势几乎所有生物医用材料的大型企业均是跨国公司,其销售额的相当部分来自国际市场,如2010年美国强生公司,销售额的40%US$132亿元,BostonScientific销售额的46%US$
35.9亿元,2011年美敦力销售额的43%US$
68.37亿元,均来自境外市场为开拓国际市场,跨国公司通过向境外技术和资金输出,在国外建立子公司和研发中心,就地生产和研发同时,为适应国际贸易的发展,国际标准化组织ISO不断制定和发布生物医用材料和制品的国际标准
2、重点产品、核心技术及其发展趋势生物医用材料产业的发展强烈依靠相关领域先进技术的支持及经济实力美国医疗器械的高速发展及其在国际上的领先地位得力于其航天技术,生物技术,微电子技术,精密加工技术,软件开发等领域为医疗器械产业发展提供的支撑,以及良好的政策环境目前发达国家依靠其顶尖的科技创新和经济实力,主要生产技术含量高的生物材料和植入器械,劳动密集型、资源消耗型企业已逐渐向海外转移,因此其技术装备非常先进各种高档的加工中心、专用机床、激光微加工及涂层等设备已装备于生物材料企业;自动化、信息化技术已在生产中广泛应用;最先进的检验设备在大公司中随处可见先进的技术装备确保了其产品的先进性及市场的垄断地位生物医用材料产业是一个新兴的产业,其产品和技术更新换代周期短,通常仅10年左右,为保持技术的先进性和产品的市场竞争力,技术创新和升级是其生存和进一步发展的基础为此,发达国家企业在研究与开发方面的投入不断增大,仅次于新药研发,高达其销售额的11%-13%,且持续增长图2生物医学材料的应用虽已取得极大成功,但是,长期临床应用亦暴露出不少的问题,突出表现在功能性、免疫性、服役寿命等不能很好地满足临床应用的要求如人心瓣膜植入12年后死亡率达58%,血管支架植入后血管再狭窄率达≈10%,人工关节有效期老年组为12-15年,中青年组仅≈5年等,根本原因是材料或植入体基本上以异物存在体内当代医学对于组织及器官的修复,已向再生和重建人体组织或器官、或恢复和增进其生物功能,个性化和微创伤治疗等方向发展,传统的生物医学材料已难于满足临床要求赋予材料生物结构和生物功能,充分调动人体自我康复的能力,再生和重建被损坏的人体组织或器官,或恢复和增进其生物功能,实现被损坏的组织或器官的永久康复,已成为当代生物医学材料的发展方向主要前沿领域集中于可诱导被损坏的组织或器官再生的材料和植入器械包括组织工程化产品;以及用于治疗难治愈疾病、恢复和增进组织或器官生物功能的药物和生物活性物质疫苗、蛋白、基因等靶向控释载体和系统等生物医学材料及植入器械的前沿研究正在不断取得重大进展,美国FDA已批准7个组织工程化产品上市,中国SFDA已批准可诱导骨再生的骨诱导人工骨及组织工程化皮肤上市,并颁布了七个组织工程化产品标准,一大批可再生组织的植入器械正在国内外临床试验中前沿研究已面临实现重大突破的边缘—设计和制造有生命的人体组织,进一步整个人体器官其发展和应用已催生一个新的学科—再生医学,预计再生医学的发展将萌生一个再生医学产品的新产业,未来20年内其市场销售额将突破US$5000亿元再生医学产品主要由干细胞、以生物材料为支架的组织工程化组织和器官、以及可供移植的生物组织和器官所构成,生物医用材料是其发展的基础虽然前沿研究正在取得重大进展,但是由于技术及其他原因,传统材料至少仍将是未来20-30年内生物医学工程产业的基础和临床应用的重要材料传统生物医学材料生物学性能的改进和提高,亦是当代生物医用材料发展的另一个重点生物医用材料植入体内与机体的反应首先发生于植入材料的表面/界面,即材料表面/界面对体内蛋白/细胞的吸附/黏附传统材料的主要问题是对蛋白/细胞的随机吸附/黏附,包括蜕变蛋白的吸附,从而导致炎症、异体反应、植入失效控制材料表面/界面对蛋白的吸附、进而细胞行为,是控制和引导其生物学反应、避免异体反应的关键因此,深入研究生物材料的表面/界面,发展表面改性技术及表面改性植入器械,是现阶段改进和提高传统材料的主要途径,也是发展新一代生物医用材料的基础可以预料,在未来20~30年内,生物医用材料和植入器械科学和产业将发生革命性变化一个为再生医学提供可诱导组织或器官再生或重建的生物医用材料和植入器械新产业将成为生物医用材料产业的主体;表面改性的常规材料和植入器械作为其重要的补充保守估计,2030年左右两者可能导致世界高技术生物材料市场增长至≈US$
1.5万余亿元,与此相应,带动相关产业新增间接经济效益可达US$
4.5万余亿元在生物医用材料产业现状、规模、竞争优势及其发展趋势引导下,当代生物医用材料重点发展的产品和核心技术包括
(1)、组织诱导性生物医用材料,以及赋予材料诱导组织再生的设计和工程化制备技术所谓组织诱导性生物材料是指可通过材料自身优化设计,而不是外加生长因子或活体细胞,刺激细胞沿特定组织细胞系分化,形成特定组织的材料这是在中国科学家原创性理论基础上发展出的新一代生物医用材料目前诱导骨形成的人工骨已在中国取证上市,美国等正在新建企业投入生产进一步的发展集中于软骨、皮肤、肌腱、神经等非骨组织诱导性材料的设计及其制备工艺,预计5-10年内后者将陆续上市
(2)、组织工程化制品美国FDA已批准组织工程化皮肤及软骨等7个产品上市,中国SFDA亦批准了组织工程皮肤上市,产业已开始形成当前最有希望突破的是骨、软骨、肌腱、角膜、神经等组织工程化制品及组织工程化人工肝和肾优选支架材料并优化其制备工艺,干细胞和成体细胞的提取和体外传代、增殖、模拟生物环境的体外细胞培养,以及生长因子的提取及生物衍生材料免疫原性消除和防钙化技术是其发展的关键核心技术预计未来10年内,组织工程产业将初步形成,并萌生一个US$500亿元的市场
(3)、材料表面改性以及表面改性植入器械的设计和制备的工程化技术,包括增进骨、牙等植入器械表面生物活性的表面生物活化技术;增进血液接触材料和器械的表面抗凝血及防组织增生改性技术;赋予表面抗菌、抗磨损、选择性固定生物分子等的表面功能化技术等,以及植入器械形态结构设计系统及软件开发等
(4)、用于微创或无创治疗的介/植入治疗器械和辅助器械,如血管支架、介/植入治疗辅助器械等虽然用于心血管系统的血管支架及辅助器械已产业化并用于临床,但其性能还需不断改进和提高例如前几年盛行的药物洗脱支架,国外用量正在减少,可降解支架的研发可能导致血管支架的更新换代关键技术是植入器械的精密和微加工,以及表面抗凝血和防组织增生的改性等技术同时,新的应用领域还有待进一步开拓,其发展有着很大的空间和市场
(5)、生物衍生材料和生物人工器官材料和植入器械的组成和结构越是接近于人体组织越能为人体所接受,最好的生物材料就是人体自身的组织因此,生物仿生是发展具有生物结构和生物功能的生物材料的最佳途径来自动物的动物组织及其衍生的材料和生物人工器官是当代生物材料产业的一个重点医用胶原、透明质酸钠、几丁糖、丝素蛋白和制品、生物人工瓣膜、异体及异种组织修复片已在临床广泛应用并已产业化生产,但是质量和品种有待进一步提高和扩大,核心技术是动物组织及其衍生材料免疫原性消除和防钙化等的工程化技术
(6)、纳米生物医用材料、植入器械和软纳米技术,包括纳米涂层等从材料学观点人体组织可视为纳米复合材料纳米生物医用材料制备技术及其生物学效应,包括生物学风险试验和评价,是研究和发展的重点人体自身形成的具有纳米结构的组织并未表现出生物学风险,因此模拟生理条件下人体组织形成的纳米生物材料装配和合成技术,即软纳米技术,是发展纳米生物医用材料的关键技术纳米羟基磷灰石—聚合物复合人工骨已在我国取证上市未来10年左右,纳米生物医用材料和器件,包括纳米药物控释载体和系统产业会有一个大的发展
(7)、与信息和电子学技术相结合的有源植入或部分植入器械如生物芯片、人工耳蜗、神经调节与刺激装置、可植入的生物传感器、心脏起搏器等这类器械既可用于离体和在体细胞及细胞内蛋白和基因的实时、动态检测,早期发现重大疾病,又可用于中枢神经系统功能恢复、治疗(如帕金森等中枢神经系统病的治疗)、心律管理和调节等,国际上正在大力发展并已用于临床,中国基本上属起步阶段这类器械的发展将为生物材料产业开拓新的市场和空间关键核心技术是精密微加工,包括表面微图案加工、高灵敏度弱电信号检测、生理环境响应传感器的设计和制备、以及长寿命微电池的研发和制备等技术
(8)、通用基础生物医用材料的原材料的开发和质量控制技术迄今的生物医用材料基本上是移用其它高技术材料,生物学基础研究薄弱,是导致临床应用出现问题的主要原因提高材料的生物相容性和质量稳定性、研发新的原材料,如可降解医用镁合金、丝素蛋白等,对生物材料的发展有很大意义
(9)、计算机辅助仿生设计及快速成型的生物制造及设备,包括精密加工及自动化生产技术、个性化植入器械的制备技术、组织工程化仿生活体器械的快速成型和制备技术等其发展可为临床提供一批生物制造设备,如口腔临床椅旁计算机设计及假牙快速成型设备,还可提高同类产品的技术附加值
(10)、除上述产品外,生物医用材料和植入器械的封装、灭菌、消毒和储存技术,可生物降解和吸收医用高分子设计和合成技术等亦是正在发展的关键技术之
一三、国内产业、技术现状和发展趋势
1、国内生物医用材料发展概况及特点经过近十年的发展,我国现代生物医用材料产业已具雏形,并进入高速发展阶段,其概况及主要特点如下
(1)、产业高速发展2008-2010年我国生物医用材料的复合增长率高达30%,远高于国际市场的22%,2010年市场已近US$100亿元,保守估计2015年和2020年年销售额可分别达到US$370亿元和US$1355亿元,所占世界市场份额可从
6.5%快速提升至12%和22%,10年内成长为世界第二大生物医用材料市场(图4)驱动我国生物医用材料产业高速发展的主要因素是
①人口老龄化我国60岁以上的老龄人口持续攀升,2010年已占总人口的
13.26%;2015年将攀升至15%,达2亿人体组织和器官均具有一定的寿命人口老龄化将导致对生物医用材料的需求增加
②由于交通、体育等事业发展导致的中、青年创伤增加2010年我国创伤住院人数已达总住院人数的第四位,交通事故造成的死亡人数已达创伤死亡总人数的第一位
③经济持续增长,人民生活水平提高、健康意识增强,以及生活方式及疾病变化,特别是医改政策的实施,表2为我国城镇和农村家庭医疗费用支出情况,表3为我国糖尿病人数增加情况
④行业技术创新能力和技术层次提升,促进产业向价值链上游转移例如我国冠脉支架的国产率已从2001年的10%提高至2010年的76%,骨创伤器械65%实现国产化等
(2)、国际市场地位不断提高2010年我国医疗器械进出口总额已从2006年的US$
105.52亿元增长到2010年的US$
226.56亿元,年复合增长率高达
21.05%,其中进口额从US$
36.81亿元增长至US$
79.57亿元,出口额从US$
68.71亿元增长至US$
146.99亿元,进、出口年复合增长率分别达
16.53%和
16.67%,出口额已占医疗器械总销售额的大约58%,出口国家和地区达217个,出口的低值医用耗材已占全球医用耗材市场份额的60-70%(图5)
(3)、科学、技术创新能力和产业技术层次快速提升作为生物医用材料产业基础的“中国生物材料科学与工程”极为成功地登上了世界舞台,显著标志是四年一次的世界生物材料大会第九次大会于2012年6月在我国成都举行近十年来我国已初步形成以国家工程(技术)研究中心、企业创新中心、省部级工程中心和重点实验室为核心的、包括200余个单位的生物医用材料科技创新体系;研发工作已从分散、重复逐步集中于学科和产业发展的方向和前沿,从跟踪、仿制开始进入原始创新据统计,1999-2008年在44种SCI收录的生物医学工程期刊上,我国学者发表的第一作者论文已居11个国家排名的第三位,年复合增长量名列16个国家和地区的第一;2010年在“Biomaterials”、“J.BiomedicalMaterialsResearch”(美、日、澳学会联合会刊)、“MaterialsScience:MaterialsinMedicine”(欧洲学会会刊)、“Interface”(英皇家学会期刊)上发表的论文数均名列第一;2003-2007年在世界15个国家和地区医疗器械专利优先权获得量排名第五与此相应,一批国际生物医用材料前沿产品,如组织诱导性骨和软骨、组织工程制品、植入性生物芯片、脑刺激电极、生物人工肝等几乎与国际研发同步或领先作出了样品,为进一步实施产业化、发展新的产业奠定了基础一些原为进口品垄断市场的中高端产品近年来逐步实现了国产替代(表4)
(4)、区位优势形成我国已经形成了长三角、珠三角和京津环渤海湾等三大医疗器械产业聚集区其中珠三角以研发生产综合性高技术医疗器械为主,包括有源植入性微电子器械、动物源生物材料和人工器官等;长三角主要生产开发以出口为导向的中小型医疗器械,特别是骨科器械和牙科器械等;环渤海湾地区主要从事高技术数字化医疗器械的研发生产,在医用高分子耗材、医用金属及植入器械等方面具有优势三个集聚区已分别占全行业企业总数的
21.02%,销售额的80%以上(中国经济信息网,2010中国行业年度报告系列之医疗器械)此外成都-重庆地区是新形的产业集聚区,在组织诱导性材料、表面改性植入器械、以及采血、储血(液)和输血器械方面具有优势
(5)、多元(品种)化生产的龙头企业已开始萌生2009年我国医疗器械行业由16000余家企业构成,其中90%以上均为中小企业,年销售额1亿元的企业占企业总数不到1%,国内排名前10位的医疗器械企业所占行业市场份额仅
18.45%,而国际排名前25位的公司占有全球市场份额的75%,行业集中度差,但与2005年国内排名前10位的公司仅占市场份额
8.5%相比,情况正在逐步好转通过拓宽和延伸产品生产线、兼并其他企业和扩展海外市场,国内一些有实力的公司已开始实施多元化,即多品种生产,公司销售额复合增长率大大提高,近十家生物医用材料生产企业已在证劵市场上市,一批年销售额逾或近10亿元的企业正在涌现(表5)
(6)、管理日趋规范和完善生物医用材料的使用直接关系到人的生命安全,生物安全性和可靠性,是其临床应用关注的首要问题我国政府十分重视医疗器械和生物医用材料产品的质量,国务院已于2000年颁布了《医疗器械监督管理条例》,国家食品药品监督局制定了一系列规章和规范性文件,努力完善产品标准,市场准入及上市后监督管理规范,并尽量使之与国际接轨,促进行业的国际化和实现医疗器械国际贸易的真正平等为完善生物医用材料产品标准确保产品质量,国家已相继建立了13个与生物医用材料相关的技术标准化委员会,负责标准的制订和修订,已制订和颁布医疗器械行业标准629个、国家标准157个,特别是在组织工程化产品质量控制方面,我国已发布8个标准,和国际处于同一水平我国早于20世纪80年代就是国际标准化组织(ISO)成员,享有直接参与对口国际标准草案投票的权力,国际标准取标率已近80%,促进了医疗器械产品标准的国际化医疗器械检验机构是行政管理的技术支撑目前经国家药监局认可的医疗器械检测机构已达到50家,基本满足了我国医疗器械检测和监督管理的需要为确保产品质量的安全性和可靠性,从2008年起,国家食品药品监督管理局对生物医学材料和植入器械的第三类医疗器械强制要求建立和执行GMP质量管理体系,使产品标准和生产的质量管理符合国际规范,确保产品的质量和安全有效通过一系列措施的颁布和执行,我国生物医用材料的监督管理日趋完善,并正在加速与国际接轨
2、存在的主要问题
(1)、产业规模小、技术装备落后、规模化生产企业尚未形成、缺乏市场竞争力我国人口占全球总人口的23%,但2010年我国生物医用材料的市场仅占全球市场大约
6.5%,人均医疗器械年耗仅6美元,低于美国人均年耗309美元,瑞士人年耗519美元,远不能满足众多人口的需求企业规模小、经济实力不强、相当部分的技术装备停留于上世纪80年代水平,不仅产品质量不能保证,且难于形成规模化生产2010年我国从事生物医用材料生产的企业约2400家,年平均销售额约US$120万元/家,不足2007年美国同类企业平均年销售额的14%,年销售额逾10亿元的企业仅寥寥数家,上亿元的企业仅30家左右,销售额排名前5位企业销售额总和所占国内生物医用材料总销售额仅≈
10.2%,而国际上达37%,规模化生产尚未形成,市场竞争力低下
(2)、科技成果转化能力低,产业技术创新能力不强,产品技术结构落后,技术高端产品70%以上依靠进口我国生物材料科学与工程研究虽已进入国际先进水平,但成果工程化、产业化水平低,80-90%的成果仍保持在实验室;企业规模小、研发经费缺乏,2010年本土企业研发经费平均仅占企业销售收入的
1.77%2011年医疗器械对外贸易出口额虽已达US$167亿元,但外企占50%,三资企业占83%,且50%出自对外加工贸易国内整个医疗器械市场份额的65%被低、中端产品占有,其它35%高端医用设备和植入器械,国内企业介入不多国内企业仅为中、低端产品,高、中端产品的关键核心技术基本上为外商所控制,70%的高端产品依靠进口
(3)、完整的产业链尚未形成如前所述,我国已向全球提供60-70%的低值医用耗材,2011年占国内医疗器械出口额的24%≈US$35亿元,其中一次性无菌注射器是国际最大生产国,年产85亿套,出口35亿套但是迄今为止,我国一次性注射器及输液器所用的高分子材料仍主要为聚氯乙烯(PVC),其添加的增塑剂易从材料迁出进入人体,造成对肝脏、生殖系统、肾脏等多种器官的危害,我国食品行业早已禁用PVC作为食品包装,但却仍是医疗器械大宗使用的封装材料与此同时,为保护环境,蒙特利尔公约规定2015年前全球禁用环氧乙烷和溴甲烷,我国PVC器械的灭菌消毒均使用环氧乙烷,如果采用辐射灭菌会导致其颜色变黄,物理性能下降,迄今尚无有效措施解决这一重大问题,将对我国一次性注射器、输液器等的生产造成致命影响除此之外尚无医用级金属、高分子及其它高分子等的专门供应商,也无通用基础原材料的国家或行业标准,从源头上妨碍了产业链的形成,是产业链尚未完整形成的一个典型此外,生物医用材料和植入器械产业创新链,应当是政、产、学、研、医相结合,此种结合体制我国尚未有效形成
(4)、缺乏产业化接轨机制,风险投资出口狭窄,融资渠道不畅通,缺乏成果产业化及企业技术改造资金,特别是相当长时间内,产业发展资金主要来源于国有商业银行,其主要投资方向是国有大型企业,而不是以中小型企业为主的生物材料及植入器械企业,导致生物医用材料新产品、新技术产业化困难,企业技术改造资金缺乏,从而生产装备落后,产品质量不高且稳定性差,影响了国产品的市场声誉近年来,虽然风险投资渠道大有改善,但大宗来源于国外风险投资机构和大型跨国企业,结果是虽然引进了产品和技术,弥补了国内的不足,但发展稍好的民营企业如微创、蒙太因等陆续为外资兼并或控股,转变为外资企业,加之国外大企业及财团在中国大规模建厂实施就地生产,我国生物材料和植入器械产业外资化,已是十分需要关注的问题
(5)、管理部门缺乏协调机制,未能形成统一的一盘棋的全面规划和管理机制,重复立项,多头管理常有所见;政策法规不健全,产品注册时间长,处理效率低,一些政策规定和灰色的行规不利于中资企业的发展天然生物材料的特点和种类成分简单,由低原子系数的元素组成,如,H、O、C、N、Ca、P、S由几种基本化合物组成水,氨基酸,核苷酸,糖,无机物,生物大分子有蛋白质,多糖,核酸结构复杂,功能多样性由生命调控合成,生物体内自组装,分级结构通过非共价键作用在不同尺度上分级自组装具有生物活性和智能响应天然生物材料的种类天然纤维、生物体组织、结构蛋白和生物矿物等举例说明各种结构蛋白,结构多糖的结构和性能特点(get)结构蛋白有胶原蛋白,角蛋白,弹性蛋白,整联蛋白等胶原蛋白:结构胶原蛋白最普遍的结构特征是三螺旋结构其由3条a链多肽组成,每一条胶原链都是左手螺旋构型3条左手螺旋链叉相互缠绕成右手螺旋结构特点原大分子的螺旋结构和存在结晶区.使其具有一定的热稳定性; 胶原天然的紧密的纤维结构,使胶原材料显示出很强的韧性和强度在热处理过程中.随着水分和油脂的蒸发和熔化.胶原几乎与肉食的收缩率一致 由于胶原分子链上含有大量的亲水基因,所以与水结合的能力很强角蛋白结构大纤维上百根微纤维组成,200纳米,沿头发轴向排列微纤维电缆式,直径8纳米,包埋在含硫的基体中原纤维3根a螺旋线左缠绕,直径小于2纳米特点弹性高,轴向拉伸率达2倍弹性蛋白结构弹性蛋白由二种类型短肽段交替排列构成一种是疏水短肽赋予分子以弹性;另一种短肽为富丙氨酸及赖氨酸残基的α-螺旋,负责在相邻分子间形成交联特点橡皮样弹性的纤维,能被拉长数倍,并可恢复原样整联蛋白结构整联蛋白是一种跨膜的异质二聚体,它由两个非共价结合的跨膜亚基,即α和β亚基所组成细胞外球形结构域是一个露出脂双分子层约20nm的头部,头部可同细胞外基质蛋白结合,细胞内的尾部则与肌动蛋白相连特点因可介导细胞与细胞外基质的黏附,使细胞得以附着形成整体结构多糖分为均一多糖和不均一多糖均一多糖纤维素结构葡萄糖经由糖苷键连结的高分子化合物天然的纤维素属于纤维一型,再生纤维素属于纤维二型,后者结构更加稳定特点在常温下,它是比较稳定的,纤维素柔顺性很差,是刚性的壳聚糖结构壳聚糖是甲壳素去除部分乙酸基后的产物,甲壳素继续用浓碱乙酸基化则得到壳聚糖特点
1、杀虫,杀线虫土壤里施入几丁质后分泌几丁质酶的微生物种群增加,几丁质酶活力大幅度提高,真菌病害则受到抑制
2、天然阳离子交换树脂壳聚糖具有与纤维素类似的六元环醚的规整结构,并含有轻基、胺基,是一种天然阳离子交换树脂,可与很多金属离子形成配合物〔z$zs,将其与植物所需的微量元素络合后,可用于调治作物缺素症
3、溶液粘稠,易于成膜壳聚糖具有溶液粘稠、易于成膜的特性脱乙酰度越高,粘度越大导〔2A,壳聚糖与纤维素共混制成的膜,可大大增加膜的机械强度,利用壳聚糖易于成膜的特性,可用其作种子包衣材料4表面多孔吸水透氧壳聚糖具有表面多孔结构,可均匀地将化合物包埋其胶囊或颗粒中,具有缓慢释放功能壳聚糖还具有吸水透氧功能,壳聚糖是良好的药物缓释剂和保水剂
5、无毒可生物降解壳聚糖对人畜无毒,能够生物降解,在土壤中不板结土壤,可缓慢降解为小分子碳水化合物,对环境无公害不均一多糖透明质酸,肝素,蛋白聚糖结构蛋白可分为胶原,丝心蛋白,肌动蛋白,角蛋白,整联蛋白等有支持与运动的作用,如胶原蛋白、角蛋白,肌动蛋白和肌球蛋白结构蛋白的组成蛋白质的基本结构单位——氨基酸,存在于自然界的氨基酸300种,含不对称的α-碳原子,差别在于有不同的侧链基团RNH2RCαCOOHH根据R侧链基团结构及理化性质不同例如整联蛋白(整合素)种类存在于细胞膜,结构复杂整联蛋白作用细胞与外界响应细胞爬行,分化增值,免疫反应,炎症,与材料反应结构多糖分为均一多糖(淀粉、糖原)由一种单糖缩合而成的聚合物(淀粉、糖原、纤维素等由葡萄糖缩合具有机械性能的多糖由六碳糖(己糖)缩合不均一多糖由不同类型的单糖缩合而成如结缔组织中的透明质酸(葡萄糖与乙酰葡糖胺缩合)例如透明质酸是糖胺聚糖中结构最简单的一种,它的结构中含有重复的二糖结构单位分布哺乳动物体液尤其是滑液、关节液玻璃样体液中,疏松结缔组织、脐带、皮肤、动脉管壁心脏瓣膜、角膜功能在组织中吸水,保水,具有润滑剂的作用,与水络和发挥功能介绍胶原和明胶的制备方法和相关制品,并举例说明在生物医学方面的应用(get)答胶原的制备方法选材,预处理,胶原的提取,胶原的分离和纯化胶原广泛用于生物可降解缝线,人造皮肤,伤口敷料,人造腱和血管,止血剂,血液透析膜,各种眼科治疗装置,取代眼睛玻璃体及药物缓释载体等胶原应用一个例子胶原膜应用于组织感染的治疗如角膜组织感染和肝癌将高浓度抗生素类制成水溶性薄镜片或薄膜用于眼部治疗角膜感染镜片式给药可使局部获得最高血药浓度包含四环素的胶原膜移植入眼7d后仍可在血浆中检测到四环素明胶采用化学交联法来进行制备明胶广泛用于工业、制药业及生物医用如用于各种药物的微胶囊化及包衣,同时还可治被生物可降解水凝胶明胶还可被制成含生物活性分子如生长因子和抗体的柔软莫用于人造皮肤,防止伤口体液流出和感染明胶应用的一个例子有人将体外扩增的角质形成细胞2次接种于人工真皮结构物上,经过空气界面培养,可在体外构建具有模拟真皮和表皮双层结构的真皮替代物经过实验验证可说明将成纤维细胞在壳聚糖-明胶支架内培养一段时间后,形成细胞支架结构物,可作为人工真皮胶原在动物组织中提取和纯化,水解法和酶解法提取方法提取的流程是清洗→酶解(水解)→过滤→灌装→浓缩→喷雾干燥胶原制品及运用胶原膜胶原纤维无纺布,人工皮肤(与人体皮肤透过性相似,与创面黏着好、吸收渗出液,促进生长)止血剂、伤口敷料、诱导组织再生修复材料•胶原海绵外科手术,控制渗血组织工程支架(降解快)•手术缝线体内神经、血管等组织的缝合•胶原溶液、凝胶、粉末、中空纤维药物缓释、角膜、止血剂、人工肾透析膜、人工血管,美容、修补皮肤凹洞以及皱纹比较纤维素和壳聚糖的结构性能,以及在生物医学上的应用(get)纤维素葡萄糖经由糖苷键连结的高分子化合物天然的纤维素属于纤维一型,再生纤维素属于纤维二型,后者结构更加稳定纤维素在医学上的应用形式主要是制造各种医用膜硝酸纤维素膜用于血液透析和过滤粘胶纤维用于透析再生纤维素是目前人工肾使用较多的透析膜材料,对溶质的传递,纤维素膜起到筛网和微孔壁垒作用醋酸纤维素膜主要用于血透析系统全氟代酰基纤维素用于制造代膜式肺、人工心瓣膜、人工细胞膜层,各种导管、插管和分流管等壳聚糖是甲壳素去除部分乙酸基后的产物,甲壳素继续用浓碱乙酸基化则得到壳聚糖壳聚糖在医学中多用于可吸收性缝合线,用于消化道和整形外科人工皮,用于整形外科,皮肤外科,用于二三度烧伤,采皮伤和植皮伤等细胞培养,制备不同形状的微胶囊,培养高浓度细胞,如包封的是活细胞,则构成人工生物器官海绵,用于拔牙患,囊肿切除,齿科切除部分的保护材料眼科敷料,可生成较多的成胶原和成纤维细胞隐形眼镜膜,用于药物释放系统和组织引导再生材料固相酶载体纤维素(cellulose)是由葡萄糖组成的大分子多糖不溶于水及一般有机溶剂是植物细胞壁的主要成分纤维素是自然界中分布最广、含量最多的一种多糖,占植物界碳含量的50%以上棉花的纤维素含量接近100%,为天然的最纯纤维素来源一般木材中,纤维素占40~50%,还有10~30%的半纤维素和20~30%的木质素纤维素是植物细胞壁的主要结构成分,通常与半纤维素、果胶和木质素结合在一起,其结合方式和程度对植物源食品的质地影响很大而植物在成熟和后熟时质地的变化则有果胶物质发生变化引起的人体消化道内不存在纤维素酶,纤维素是一种重要的膳食纤维自然界中分布最广、含量最多的一种多糖壳聚糖chitosan是由自然界广泛存在的几丁质chitin经过脱乙酰作用得到的,化学名称为聚葡萄糖胺1-4-2-氨基-B-D葡萄糖,自1859年,法国人Rouget首先得到壳聚糖后,这种天然高分子的生物官能性和相容性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性能被各行各业广泛关注,在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展针对患者,壳聚糖降血脂、降血糖的作用已有研究报告纤维素由细胞内合成-分泌出来的细胞外分子,纤维素大约占生物圈中的有机物质的50%以上(储存量最大),纤维素中的葡萄糖残基是通过b(1®4)糖苷键连接的,而不是a(1®4)糖苷键(线性形貌)壳聚糖的主要作用构成细胞外基质在基质中蛋白聚糖和弹性蛋白、胶原蛋白以特殊方式连接,构成基质的特殊结构支持保护细胞和组织,参与细胞的粘附、迁移、增殖和分化等有关•其它功能•减少摩擦,提供润滑作用,抵抗冲击(软骨素)•参与细胞粘附,识别与分化(细胞表面的硫酸素)•促进伤口愈合参与组织纤维化式举例说明不均一多糖在人体内的作用和结构性能特点(get)答不均一多糖包括透明质酸,肝素,蛋白聚糖透明质酸在人体内的作用润滑关节,调节血管壁的通透性,调节蛋白质,水电解质扩散及运转,促进创伤愈合等透明质酸具有特殊的保水作用透明质酸结构由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-13-配糖键相连,双糖单位之间由β-14-配糖键相连透明质酸性能特点HA溶液具有高度粘弹性,溶液的粘度明显依赖于切变力,同一浓度的溶液在高、低切变力下,粘度可差数千倍HA的独特的流变学特性是其临床应用的基础之HA对人类及动物无抗原性肝素在人体内的作用
1、抗凝血
(1)增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力,加速凝血酶的失活;
(2)抑制血小板的粘附聚集;
(3)增强蛋白c的活性,刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质
2、抑制血小板,增加血管壁的通透性,并可调控血管新生
3、具有调血脂的作用
4、可作用于补体系统的多个环节,以抑制系统过度激活与此相关,肝素还具有抗炎、抗过敏的作用肝素结构肝素含有长短不一的酸性粘多糖主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成,是一分子量为5000~30000的混合物含有大量硫酸基和羧基,带大量阴电荷呈强酸性肝素性能特点功能特性包括溶解性、持水性、粘度、凝胶性、乳化性和起泡性等已有的研究结果表明蛋白聚糖的功能特性比单独的蛋白质和多糖都要好蛋白聚糖在人体内的作用关节腔内以及腔道器官粘膜表面的蛋白聚糖,有润滑及保护作用氨基聚糖有亲水性,不但占据很大的体积,而且可以缓冲机械力,减轻冲撞造成的损伤,并使组织具有抗压性在外界压力的作用下,氨基聚糖分子体积缩小,其中的多阴离子相互靠近,同种电荷间的排斥力产生膨胀压,以抗压缩;压力去除后又反弹回复原有的体积氨基聚糖及蛋白聚糖在细胞运动、增殖、分化、信息传递、细胞间的识别和粘合、细胞与细胞外基质的粘着以及胚胎发育中都具有重要作用蛋白聚糖结构由一条或多条糖胺聚糖和一个核心蛋白共价链接而成蛋白聚糖除含糖胺聚糖链外,尚有一些N—或(和)O—链接的寡糖链蛋白聚糖性能特点功能特性包括溶解性、持水性、粘度、凝胶性、乳化性和起泡性等已有的研究结果表明蛋白聚糖的功能特性比单独的蛋白质和多糖都要好举例说明生物矿物的结构特点和仿生合成在材料制备上的意义特点受控于细胞调制的生命过程----性能优于一般陶瓷(近乎完美)高强度,高断裂韧性,耐磨性,表面光滑与人工材料的最大区别生物大分子参与生物矿物的合成,作为结构支持的框架;控制无机物的成核与生长,形成纳米级各种尺度的复合精细结构(多级尺寸自组装)主要无机成分碳酸钙,磷酸钙,氧化硅,铁氧化合物例如贝壳珍珠层层状排列的碳酸钙(百万个纳米级碳酸钙盘),蛋白质与控制碳酸钙晶体生长形成多级自组装结构断裂韧性比单相碳酸钙高3000倍,硬度高500倍请比较生物材料与普通工程材料在成分,结构,性能,使用环境,应用等方面的特点和不同之处使用环境外部自然环境大气、水、光辐射、温度、压力体内环境体液、血液、蛋白质、酶、细胞、自由基请从宿主反应和材料反映两个方面解释生物相容性(get)答生物相容性是指材料在生理环境中,生物体对植入的生物材料的反应和产生有效作用的能力,用以表征材料在特定应用中与生物机体相互作用的生物学行为生物相容性受诸多因素的影响,主要表现为宿主反应和材料反应宿主反应是生物机体对植入材料的反应宿主反应的发生是由于生理环境的作用,导致构成材料的组分原子、分子以及颗粒碎片等代谢产物进入机体组织生物材料进入机体后,可产生以下宿主反应
(1)局部组织反应;
(2)全身毒性反应;
(3)过敏反应
(4)致癌,致畸,致突变反应
(5)适应性反应材料反应是材料对生物机体作用产生的反应,材料反应的结果可导致材料结构破坏和性质改变,主要包括
(1)生理腐蚀
(2)吸收
(3)降解和失效一种理想的生物医用材料既要求所引起的宿主反应能够保持机体可接受,又不使材料发生破坏,即保持良好的生物相容性生物相容性是生物医用材料与人体之间相互作用产生各种复杂的生物、物理、化学反应的一种概念生物相容性是生物材料研究中始终贯穿的主题按ISO会议的解释:生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能一般是指材料与宿主之间的相容性包括组织相容性和血液相容性从微观和宏观角度阐述材料与组织相互作用的过程和现象;并举例说明生物组织对生物材料可能产生的反应答生物材料植入体内过程与一般刨伤过程及髯物侵入过程辐似在体内植入研究中,局部炎性反应或免疫刺激是观察材料与机体反应的重要内容一方谢生物材料植入体内燕一个剖伤过程,因此植入后局部反应与典型的创伤愈合过程非常相似,一般来说愈合过程主要为炎症期和修复期,由予材料在体内长期存在,成为一个持续憋炎性刺激物,局部炎性细胞活性增强,这样炎症期可以延长,修复期也会延长和增强,创伤后炎症修复时间的长度和程度主要取决于植入物的生物褶窖性和生物降解性虽然生物材料生物相容性好,但植入体内后仍然会教看作异物,因此材料周围会有异物反应,舅耪反应的强度和范圈与生物攘容性和生物降鳃性也有着密切酌关系
一、纤维包膜的形成生物材料植入体内后一段时间后,均可在材料周围见到一层纤维包膜2周时,出现包膜包含成纤维细胞,胶原蛋白,血管和一些炎症细胞,4周时,包膜已经完全成熟,标本中可出现钙纯现象,钙化以球状沉积耪出现为特征,染色焉与卷组织叠錾常粳似生物材料植入皮下后包膜形成的厚度是评定材料生物相容性的重要指标植入物的几何特征,比如形状,大小,表露情况会影瞧组织反应,比如大块的磷酸锈罱占圈粉植入体内磊会被纤维缀织包绕,两小颗粒材料只要引起剧烈的局部炎性反应,以巨噬细胞及多核臣细胞的出现做为特征
二、炎缨胞浸澜体内植入反应垮一般创伤后炎性反应相似,在早期有轻度的无菌性炎症反应,这时纤维包膜尚未形成中期浸润炎细胞数量下降,纤维包膜形成,但较疏松晚期炎细胞数懿明显减少,纤维包膜形成完整、致密浸润的细胞包括淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞,单核细胞、嗜酸性粒细胞、有时可见红细胞材料岗豳的组织中早期为淋巴细胞浸澜和少量嗜酸性粒细胞为特征,8周以后,主瑟是淋巴细胞浸润炎细胞的浸润在包膜未形成前主要在材料与简部组织接触处,而在材料形成后,炎性浸润主要出现材料和包膜间,炎症细胞在材料破损处可有小穴的地方增多,并包绕材料碎片Gregor在不锈钢帮钛作长骨肉圆定的标本都发现有一些金属颗粒,大小不等,这些颗粒主要集中在金属和组织接触表面,一般这些颗粒被巨噬细胞所吞噬,连续切片发现大多数巨噬细胞表达HLA--DR,表明这些巨噬缨|l篷舆有活健电镜溉察,巨噬缁施中有不同数量的金属碎属,金属颡粒在缨胞的吞噬溶酶体研究表明这些巨噬细胞释放致炎因子,,纤维原刺激分子近来有研究表明单核细腹趋化蛋白及单核缨照炎性蛋白在失败的关节成形术的标本中也发现,其作用是帮助单核细胞移动到炎症部位
三、周围组织的长入生物材料表面结构中大部份有一些小孔,周围组织细胞会长入这些小孔中,这对生物材料在体内的固定有一定的作用生物降解性材料中,材料不断降解掉,形成许多缺损,周围局部组织不断长入,最终替代降解材料,而且一些非生物降解性材料本身结构上就存在许多微孔,允许周围组织长入组织长入材料的速度取决于材料的大小、形状、内部结构,举例说明改进材料血液相容性和组织相容性的方法(不少于两种方法)(get)血液相容性一切与血液接触的材料,应不致血栓形成和与血液不发生相互作用,改进材料表面的性能或结构有助于提高材料的血液相容性可以通过抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转化反应和通过组织血小板在材料表面的黏附聚集、材料表面的内皮细胞固定化来达到抗凝血的效应例如材料表面肝素化可以通过肝素与血小板第三因子(AT3)共同作用于凝血酶,一直纤维蛋白原想纤维蛋白的转化反应而我国研制的新型聚醚聚氨酯抗凝血材料AT-PU系列具有表面亲水-疏水微相分离结构的聚合物,亲水性的材料表面与血小板相互作用微弱,不易引起血小板在材料表面的黏附,不激活凝血系统,可阻止血小板血栓的形成,有利于提高材料血液相容性现在多用生物医用材料表面县固顶材料粘合蛋白或在这类蛋白质分子中加入结合功能的肽段,然后再在其上种植和培养内皮细胞组织相容性中最重要的两个问题是材料与炎症,材料与肿瘤改善材料的外形改进埋植方法、改善粗糙程度等因素会对改善组织相容性有着很大的影响将不同外形的材料埋入大鼠皮下组织内,肿瘤发生率明显不同粉末状和海绵状材料几乎不诱发恶性肿瘤,纤维状材料也很少发生恶性肿瘤,只有片状材料容易诱发恶性肿瘤连续放置的片状材料恶性肿瘤发生率明显高于打孔放置的片状材料若材料表面光滑,肿瘤发生潜伏期短,若材料表面粗糙,肿瘤发生潜伏期延长改善材料血液相容性的方法可以归于两种思路一种是对材料整体的性能进行改性,以化学或者物理的方法,改变材料整体的组分或改变组成材料本身所有分子的结构,是一种针对材料整体进行改性的方法;另外一种方法,针对材料成型后的表面进行改性
1.
3.1物理涂覆物理涂覆的方法是最为简单的改性方法,在改性过程中,改性材料与基材通过各种物理作用而非化学键作用结合在一起,从而改变基材的表面性能,如亲水性、生物相容性等物理涂覆的方法可用于各种无机材料,有机材料的表面改性,只要适当的选择改性材料,使其与表面产生较强的相互作用,将改性材料束缚于表面上,就可以实现改性的目的
(1)Liu等
[14]可逆加成-断裂链转移聚合RAFT方法,通过末端带有芘基团的RAFT试剂,合成了聚合丙烯酸二甲氨基乙酯DMAEA和丙烯酸AA分别带有正电荷和负电荷的pH-响应性的芘封端的聚合物,通过芘基团与石墨烯间的π-π作用,增强了改性共聚物与石墨烯基材的结合;通过涂覆改性的石墨烯材料获得了PH敏感性,在不同PH值的水溶液和有机溶剂介质中发生相反转通过原子力显微镜观察,改性石墨烯厚度为3nm在改性层表面,分别包含
5.3×10-11mol/cm2的PDMAEA和
1.3×10-10mol/cm2的PAA通过合成带有芘基团的嵌段共聚物,使共聚物与石墨烯材料的作用力增强,使涂覆层更加稳定的结合在材料表面;通过物理涂覆的方法得到了亲水性的石墨烯表面避免了石墨烯材料间因原有范德华力而产生的不可逆聚集现象;聚合物层的自组织性能,使石墨烯层之间带有相反电荷,这样可以利用静电相互作用实现改性石墨烯的层层自组装制备出高比表面积和高导电性能的层状纳米结构材料
[14]
(2)聚二甲基硅氧烷PDMS是一种非常有价值的医用高分子材料,可用于人工导尿管,经皮设备以及补牙材料等PDMS具有很好的柔顺性,高的气体透过率以及很好的选择性然而,在生物环境中,PDMS表面经常发生蛋白吸附和细胞粘附,从而影响其的应用效果为了增加聚二甲基硅氧烷作为医用材料的界面性能,通过分子设计合成了三嵌段共聚物作为涂覆材料首先通过开环聚合方法制备了羟基封端的聚甲基乙烯基硅氧烷-co-二甲基硅氧烷,其中甲基乙烯基硅氧烷与二甲基硅氧烷的摩尔比为1:9所得共聚物的分子量及其分布为
1.43~
4.44×104和
1.16共聚物进一步与4-氰基酸二硫代苄酯反应,得到大分子引发剂AIBN作为自由基引发剂,聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱MPC作为单体,调整单体MPC的投入量,制备一系列三嵌段共聚物将三嵌段共聚物溶于乙醇中,制成1wt%的溶液;将此溶液涂覆在基材表面,并通过旋转4000rpm使溶液在基材表面涂覆均匀;通过表征,改性后材料的亲水性明显增强,血小板吸附试验表明,其改性后可以有效减少血小板的吸附量,抑制血小板变形总体来说,这种涂覆方法有效的到达了预期的改性目的,方法简单易行举例说明金属、陶瓷、高分子在体内可能发生的反应和变化get金属人体局部酸碱度性经常略有变化,温度保持在37度左右,这种环境对金属材料会产生腐蚀,其腐蚀产物可能是离子,氧化物,氯化物等,他们与邻近的组织接触,甚至渗入正常组织或整个生物系统中,对正常组织产生影响和刺激,引起包括组织非正常生长,畸变,过敏或炎症,感染等不良生物反应,甚至诱发癌变例如医用不锈钢材料,医用不锈钢在体内发生的腐蚀反应主要缝隙腐蚀、磨蚀和电偶腐蚀构成,这种腐蚀会造成金属离子或其他化合物进入周围的组织或整个机体,因而可在机体内引起某些不良组织学反应,如出现水肿,感染,组织坏死等医用金属材料经过多年的临床应用,仍然存在许多问题,除了医用材料常见的宿主反应以外,还由于金属腐蚀和磨损直接或间接造成的影响医用金属材料中均含有较多的合金化元素.但它们在人体中所允许的浓度非常低这些合金化元素多呈强的负电性,能够变化其电子价态并与生物体内的有机物或无机物质化合形成复杂的化台物(有些含有强烈的毒性)另外,金属材料植入人体以后,由于腐蚀、磨损等导致金属离子溶出、金属;离子进入组织液里会引发某些生物反应,如组织反应.血液反应和全身反应,表现为水肿、血栓栓塞、感染及肿瘤等现象另外在人体血液中.由于血小板、细胞和蛋白质带有负电荷,而金属析出离子一般带有正电荷,因此血液中大量金属离子的析出还易于造成血栓的形成在铁Fe、铬Cr、镍(Ni、钼Mo、钴Co等人体必需的微量元素中,镍、钴、铬离子对人体都有很大的毒性和致敏反应已有研究报道了植入物释放出来的金属离子诱导炎症的过程,并且发现即使亚微摩尔浓度的锌、镍和钴.也能诱导内皮细胞E选择素的表达科学上早就存在的“镍过敏和镍致癌问题”,直到最近几十年才受到各国重视,对日用和医用金属材料中的镍含量限制越来越严格,标准文件中所允许的最高镍含量也越来越少由1967年、1988年和1994年颁布的欧洲议会标准,就可以清楚地看出这种趋势因此在发展新型医用金属材料时必须严格控制其中的金属元素,最好是少用或不用对人体产生毒性和过敏性较大的合金化元素陶瓷陶瓷发生磨损.髋摆动时,关节负重面之间会出现轻微分离,转至足跟着地时,假体头与髋臼的上缘就出现了边缘负重,随之关节复位,在边缘负重与关节复位的过程中可加重假体磨损高分子例如手术用聚乳酸缝合线在体内会发生降解反应,通过水解反应和酶的分解反应使得聚乳酸主链分解,最后被人体排出,这种降解反应对于人体来说影响较小生物医用材料与活体系统的相互作用表面在两个方面:一是材料反应即活体系统对材料的作用包括生物环境对材料的腐蚀、磨损和性质退化、甚至破坏二是宿主反应即材料对活体系统的作用包括局部和全身反应如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥举例说明惰性生物医用金属的种类和性能特点(get)惰性生物医用金属材料主要是医用贵金属,医用贵金属是金、银、铂及其合金的总成他们具有稳定的物理和化学性质,抗腐蚀性优良,表现出生物惰性
1、金及金合金纯金质软,应用受限,为了提高强度,降低成本,开发出金银铜三元合金为基础的金合金,此外还添加钯,铂,锌随着金含量的降低及银铜含量的增加,金合金的抗拉强度明显上升维氏硬度也大幅提高金及金合金主要用于口腔牙齿的整牙修复,在颅骨修复及植入电极电子装置方面也有临床应用
2、银及银合金纯银具有优异的导电性能,可用于制作植入性的电极或电子检测装置但银最主要的临床应用是与汞合金形成汞齐合金,用作口腔填充材料使用
3、铂及铂合金铂是唯一能抗氧化直到熔点的金属,抗腐蚀性能优异,在室温下除了王水外,几乎不与任何化学试剂反应,呈生物惰性铂及其合金制造的微探针广泛用于神经系统检测,如神经修复装置,耳蜗神经刺激装置、横膈膜神经刺激装置,视觉神经装置和心脏起搏器电极等医用镁合金的性能特点与研究进展(get)性能特点1镁合金具有良好的生物相容性镁是人体内仅次于钙、钠和钾的常量元素之一,能够激活多种酶,参与体内一系列代谢过程,促进钙的沉积,是骨生长的必需元素此外,体内过量的镁可通过尿液排出体外,不会导致血清镁含量的明显升高或沉积于体内而引起中毒反应2镁合金具有良好的力学相容性镁及其合金有高的比强度和比刚度,且密度接近自然骨,其弹性模量约为41-45GPa,更接近于人骨的弹性模量,可有效缓解应力遮挡效应,促进骨的生长和愈合并防比发生二次骨折3镁合金具有完全可降解性镁具有很低的标准电极电位-
2.37V,易发生腐蚀反应,在含有氯离子的人体体液环境中易生成镁离子被周围机体组织吸收或通过体液排出体外;4镁合金成本低镁的资源丰富,价格相对低廉镁合金作为医用植入材料与现有已经进入临床使用的医用金属材料相比具有以下的优势:1镁与人体有良好的生物相容性镁是人体内仅次于钾、钠、钙的细胞内正离子它参与蛋白质合成能激活体内多种酶调节神经肌肉和中枢神经系统的活动保障心肌正常收缩镁几乎参与人体内所有新陈代谢过程成人每日最低摄入镁量为420mg过量的镁可以通过尿液排出体外因此镁在适当的代谢条件下不会对人体产生不良影响;2镁可以在人体内获得降解经过人体体液分解后形成的镁离子可催化或激活体内300多种酶可以完成体内多种代谢过程而且可以促进体内能量转运、贮存和利用此外镁具有很低的标准电极电位在人体体液中生成的镁离子可被周围肌体组织吸收然后通过体液排出体外因此镁可以被人体完全降解是一种难得的金属生物材料;3镁是骨生长的必需元素镁离子可促进钙的沉积促进骨细胞的形成加速骨的愈合等初步的细胞毒性研究表明:镁对骨髓细胞的生长没有抑制作用也没有发现细胞溶解现象;4镁合金具有合适的物理力学性能镁合金的密度与人骨吻合符合理想接骨板的要求镁合金具有所有金属材料中最高的比强度强度与密度的比值比钛合金还高镁合金的弹性模量绝对值较低40GPa与人骨20GPa弹性模量值接近在骨折愈合的初期可以提供稳定的力学环境逐渐而不是突然降低其应力遮挡作用使骨折部位承受逐步增大乃至生理水平的应力刺激从而加速愈合防止局部骨质疏松和再骨折避免由于植入材料与人骨弹性模量不匹配造成的骨骼强度降低和愈合迟缓问题;5镁合金成型性好资源丰富价格低镁合金可以通过精密铸造、挤压、冲压、机械加工等多种方式获得需要的各种形状产品因此镁合金可以作为有效的医用植入材料获得使用研究进展1骨固定材料镁合金在骨折愈合初期能够提供稳定的力学性能,逐渐降低其应力遮挡作用,使骨折部位承受逐步增大至生理水平的应力刺激,从而加速骨折愈合,防止局部骨质疏松和再骨折的发生实验涉及的骨固定材料主要有棒、板条和螺钉2血管支架镁合金因易降解性及合适的力学性能,可被制成可降解血管支架
3.3多孔镁骨组织工程材料多孔镁作为一种可降解的生物材料,其力学性能符合要求,且其本身具有生物活性,可诱导细胞分化生长和血管长入国外研究人员分别通过铸造法、粉末冶金法和激光加工技术制备了多孔镁骨组织工程材料,认为镁合金在多孔骨组织工程材料方而具有良好的发展
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1.骨固定材料目前,广泛应用于骨板、骨钉的生物医用材料主要是钛及钛合金、不锈钢及聚乳酸等但是,这些材料都存在一定的局限性钛及钛合金、不锈钢等金属材料会发生应力遮挡效应,即将金属材料植入人体后,因其与人骨材料的弹性模量不匹配产生的人骨受力被遮挡效应,会使骨骼强度降低、愈合迟缓而聚乳酸等高分子材料力学性能差,很难承受较大的负重因此,需要发展新的骨固定材料,即既要有类似于人骨的力学性能,又要有良好的生物相容性,并且不产生毒性研究表明镁及镁合金有可能作为新的骨固定材料,因为镁及镁合金有高的比强度和比刚度镁及镁合金的杨氏模量约为45GPa,更接近人骨的弹性模量20GPa,能有效降低应力遮挡效应镁与镁合金的密度约为
1.7g/cm3,与人骨密度
1.75g/cm3接近,符合理想接骨板的要求因而用镁及镁合金作为骨固定材料,能够在骨折愈合的初期提供稳定的力学环境,逐渐而不是突然降低其应力遮挡作用,使骨折部位承受逐步增大乃至生理水平的应力刺激,从而加速愈合,防止局部骨质疏松和再骨折因此,镁及镁合金作为骨损伤后的固定材料,具有很多优于其他金属生物医用材料的性能
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2.骨组织工程多孔支架材料骨组织工程是通过在生物材料支架上种植细胞,在体内或体外培养活体组织,再将它们植入缺损或病变部位,以修复缺损或病变骨组织因此,骨组织工程支架首先应是能使细胞粘附、分化、增殖或迁移的载体,所以,支架的多孔性是非常重要的,孔径大小影响细胞的长入和支架的内表面积具有较大内表面积的支架可培养更多的细胞,为再生器官提供足够的细胞目前已被发展为硬组织工程支架的多孔生物陶瓷和聚合物支架可以促使骨质和组织在其孔内生长,使损伤较快恢复,但力学性能差因此,发展新的骨组织工程支架材料,需要它既要有良好的力学性能,又要有类似于骨的多孔结构和生物可降解性能近期的研究表明,镁的性能基本符合骨组织工程多孔支架的要求,即较低的弹性模量和适当的强度,良好的生物相容性、生物可降解和可吸收性等因此镁及镁合金有条件成为一种理想的替代骨组织的工程支架材料C.E.Wen
[5]研究发现,通过改变多孔镁的孔隙率可以使其力学强度达到多孔骨的范围,当孔隙率为35%、平均孔径为250μm时,多孔镁的杨氏模量可达到1.8GPa,强度为17MPa但是,将镁及镁合金作为骨组织工程多孔支架材料也会面临很多问题,如骨组织工程支架是与体液直接接触的,由于血液中存在CL-,支架材料会以很快的速度降解,降解过程中还会产生氢气等,这都会对周围的组织造成影响
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3.冠状动脉植入支架材料冠状动脉内支架植入术最早于1986年由Sigwart及其同事使用网状管型金属丝置入冠状动脉内,旨在减少冠状动脉成形术后管腔的弹性回缩,可用于治疗各种类型的心绞痛、急性心肌梗死等目前,治疗心脏动脉血管狭窄的主要方法是长期植入金属支架然而,金属支架的植入仍存在一些不足之处,如形成血栓导致植入部位血管的再狭窄,长期局部炎性反应,对周围组织有刺激作用,支架植入处与无支架处的机械行为不匹配等,使其长期使用成为问题所以发展一种人体可降解吸收的材料作为冠状动脉支架材料成为迫切需要对于发展较为成熟的生物可降解高分子材料,由于其力学性能达不到要求,为了提高支架的强度必须增大体积,这就限制了这类材料的使用范围,而且可降解高分子支架在降解期间还可能会引起急性和长期炎性反应近期有研究者提出将镁及镁合金作为可降解血管支架材料,镁是人体必需的常量元素之一,因此其腐蚀产物是生物可吸收的,力学性能也符合植入材料要求而作为支架,由于血液的流动性,降解过程中产生的氢气可能不会成为发展可降解金属镁支架研究面临的主要问题BHeublein将镁合金植入鼠心脏血管处,研究了镁合金在鼠体内的炎症反应和植入期间因金属腐蚀而生成氢气的影响,认为生物可吸收镁基合金有可能成为一种用于制作心血管支架的新型材料但在研究这种新材料时必须注意,体外模拟可降解实验过程并不能用于预测体内腐蚀情况,且体内情况又相当复杂,因此镁作为可降解材料的应用将面临较大的困难2003年德国Biotronik公司生产出第一款可吸收金属支架Absorbablemetalstent,AMS,并于12月在比利时STBlasius医院首次植入人体AMS在植入后几周或2~3个月内发生了降解,可减少再狭窄从而避免各种并发症的发生特别是在2007年开发的可吸收镁支架Absorbablemagnesiumstent,AMS在63个病人的心脏冠状动脉植入的临床实验报告,证明了可降解镁合金临床应用的可行性举例说明生物医用金属材料的表面改性方法与应用(get)国内外学者认为,金属生物材料的表面改性技术主要可以分为物理化学方法,形态学方法,生物化学方法3类下面就从这三方面对金属基生物材料的表面改性技术作一综合评述物理化学方法物理或化学手段是改善金属生物材料表面性能的主要方法,其应用广泛下面介绍几种常见的物理化学方法
2.1热喷涂热喷涂是利用一种热源,如电弧、离子弧或燃烧的火焰等将粉末状的金属或非金属喷涂材料加热熔融或软化,并用热源自身的动力或外加高速气流雾化,使喷涂材料的熔滴以一定的速度喷向经过预处理干净的基体表面,依靠喷涂材料的物理变化和化学反应,与基体形成结合层的工艺方法可分为电弧喷涂、等离子喷涂、火焰喷涂、爆炸喷涂等热喷涂具有如下特点取材范围广,几乎所有金属、合金、陶瓷都可以作为喷涂材料甚至塑料等有机高分子材料也可以作为喷涂材料;可用于对各种基体,金属、陶瓷、玻璃等几乎所有固体材料进行喷涂;材料的尺寸大小形状不受限制均可对其表面喷涂;涂层的厚度可以控制;工艺操作程序简单,效率高;可赋予普通材料以特殊的表面性能,可使材料满足耐磨、耐蚀、抗氧化等性能要求;技术及经济效果显著等热喷涂在生物医学领域应用很多,研究表明,在金属钛或钛合金上用等离子喷涂HA,其涂层厚度可达大于30Lm,涂层与基底的结合强度大于60Mpa
2.2脉冲激光融敷脉冲激光融敷是在低输出功率、高扫描速度的脉冲激光照射下,将HA粉融敷在基体表面的方法激光熔覆是一个复杂的物理、化学冶金过程,熔覆过程中的参数对熔覆件的质量有很大的影响激光熔覆中的过程参数主要有激光功率、光斑直径、离焦量、送粉速度、扫描速度、熔池温度等,他们的对熔覆层的稀释率、裂纹、表面粗糙度以及熔覆零件的致密性都有着很大影响这种方法可以精确控制涂敷过程中产生的相及Ca-P比,形成结晶态HA层约10nm,降低体液中脱溶的可能性,而且整个过程中HA官能团不会发生明显改变,所以性能相对稳定其缺点是它提供的基体-HA层结合力不强,受力易脱落,另外在融敷过程中还可能会使HA层因过冷而形成非晶态,导致涂层结构不一致,甚至出现裂纹Y.T.Pei等在铝合金基体上用激光熔覆了AlSi40功能梯度涂层发现从涂层底部至顶部,硅的形状、尺寸和数量均呈梯度变化这表明激光熔覆是制备梯度涂层的一种简单而有效的方法
2.3离子溅射离子溅射以高速离子如Ar+轰击HA靶材,使HA粉粒溅射并沉积于金属基体以提供比较高的结合力形成的HA涂层具有高密度、高粘附性等特点,但产品仍是非晶态,稳定性差,需后续热处理,而热处理又有可能减损基体与涂层及涂层与骨组织之间的结合力损失最小的最佳热处理条件为500℃下加热30min
2.4喷砂法用喷砂机将HA粉末直接高速喷出镶入基体表面此法简单易行,低温操作,HA粉末不产生分解成分稳定结构一致,并且在喷涂过程中由于HA颗粒间高速摩擦形成了部分化学键联接所以HA与基体间的结合力较高
2.5电化学法电化学法就是用电化学的方法通过调节电解液的浓度、pH值、反应温度电场强度电流等来控制反应的制备方法包括电泳沉积、电沉积电结晶、复合电镀等几类电泳沉积是电泳和沉积两个过程的综合是悬浮液中荷电的固体陶瓷微粒在电场作用下发生定向移动并在电极表面沉积的现象Ducheyne等在丙醇中将羟基磷灰石沉积在钛板和多孔钛上沉积电压为60~300Vcm,时间为10~120s电结晶是在电化学作用下金属离子从溶液中沉积出来形成晶体的过程用此方法可以在含有钙、磷离子的水溶液中,常温下利用外电场的作用在基材上电沉积出羟基磷灰石涂层,加拿大学者M.shirkhanzadeh在1991年用电结晶法在Ti-6Al-4V合金材料上电沉积得到了含
3.7%CO3的多孔针状缺钙HAp生物涂层,这一含量接近于自然骨质中CO3的值约4%电化学法有涂层均匀、制备过程简洁快速、条件温和、工艺实施具有连续性、易于实现自动化生产、对基底的形状和表面情况没有限制、设备投资少、生产费用低、原料的利用率高、工艺简单等优点可以避免高温喷涂等引起的羟基磷灰石相变和脆裂
2.6离子注入离子注入改性是将所需的元素在离子气化室中进行气化,通过高频放电使其离子化以外加电场导出、聚束和加速使形成高能细小的离子束而打入作为靶的固体材料表层从而达到改变材料表层的物理、化学、机械以及生物性能的方法离子注入技术在提高生物材料的表面硬度及其耐磨性能方面得到了成功的应用同时在提高生物材料的耐蚀性、生物相容性方面也正在逐渐得到应用与其他表面改性方法比较离子注入法具有独特的优点离子注入过程是非热平衡过程,不受冶金学规律的限制,可以将任何元素原子加速注入任何材料之中;离子注入过程是低温过程不会引发金属靶材料内部结构、成分和外部形状的变化;同时离子注入技术又是一种高度可控技术,通过控制注入能量与注入剂量可以准确地控制靶材料的注入浓度、梯度和注入深度对金属材料进行离子注入可以改善材料的机械性能,如硬度、耐磨性、抗疲劳性等,对金属植入材料的使用安全性和使用寿命都具有重要意义例如在国内,张效忠等将经氮离子注入后的钛合金与超高分子量聚乙烯对磨,磨损率明显降低在无润滑条件下,在有蒸馏水、盐溶液和人血浆条件下磨损率降低了50~500%据分析,钛合金注入氮后疲劳强度增加10%-20%,疲劳寿命提高4~5倍3形态学方法形态学方法是在不改变金属基体表层的化学组成的情况下,将其直接植入生物体内从而达到对生物体组织在其上的粘附、生长以及粘附强度产生重要影响此方法并不在基体表面产生强化层或附加涂层,而是通过改善植入体的表面微观形貌来获得最好的植入效果生物软组织细胞,如成纤维细胞,与基体的联接是通过在两者之间形成一层厚约15nm的软蛋白质膜来实现的当细胞与基体联接时,细胞对基体的表面形貌具有反应的自然特性,如细胞的排列、形状、取向、极性等都会根据基体形貌的变化而变化,这就是所谓的接触导向性对于反应灵敏的细胞,基体表面纵深130nm的变化幅度就足以影响到细胞接触导向的变化因此,当基体表面呈现出粗糙微观面时,粘附在其上的细胞就会由原来的球状与基体间的“点”接触形式转变为细胞顺基体起伏而铺展开来的“面”接触形式从而提高了细胞与基体的结合能力当表面孔隙大于140nm,即空间大小可允许毛细血管伸延入其中为成骨细胞的生长提供养料时,这些孔隙就会优先生长出成骨细胞它们便成了基体与骨联接的“固定销”,显著提高植入体抗剪切应力强度形态学表面改性工艺在提高结合强度的同时一般不会减损材料的生物相容性,是一种比较简单有效的表面改性方法其具体方法有等离子喷刷、超音振荡、激光束点融以及电化学晶界腐蚀等值得注意的是以机械加工来调整基体表面形貌容易在加工处留下微小的金属碎屑和毛刺如果不予彻底清除将会在基体和粘附上的组织之间形成软组织胞类异物从而破坏两者的结合强度4生物化学方法生物化学技术是将大分子蛋白质或酶等有机高分子物质引入基体表面,使其具有更优良的生物活性,因而具有更直接、更有效的特点这样的材料可以促进植入处伤口的愈合,加速植入体与周围组织的结合,同时也可以提高植入体的安全性和使用寿命大多数金属表面存在一层氧化膜一定条件下会与[H]或H+作用,形成附于基体表面的-OH羟基在这种情况下用APS对基体进行硅烷化处理再通过戊二酸醛的作用将一些蛋白质或酶的分子如胰蛋白酶以化学键联接在基体表面上阐述生物惰性陶瓷的结构、性能特点和应用(get)答生物惰性陶瓷有氧化物陶瓷,非氧化物陶瓷,碳制材料,惰性生物玻璃等
(1)氧化物陶瓷氧化物陶瓷是指主晶相为刚玉的陶瓷材料刚玉属于六方晶系,氧离子作密方堆积,刚玉的单位晶胞是面心的菱面体这样的结构使刚与陶瓷具有机械强度高,耐高温,耐化学浸蚀,生物相容性好的特点氧化物陶瓷可以用来制作关节陶瓷,并且可以在骨折内固定和齿科方面有着广泛的应用
(2)非氧化物陶瓷非氧化物陶瓷硬度大,具有高的热度,导热性,导电性好,是一种耐磨耐腐蚀的材料非氧化物陶瓷主要用来做硬组织的替换材料
(3)碳质材料碳质材料的结构主要有金刚石结构,石墨结构,被无定形层状结构,其中以无定形层状结构存在的碳最多,并且在医学领域用的也最多碳质材料有着许多优良的性质,植入人体后化学稳定性好,无毒性,无排异反应,与人体亲和性好,人体组织会慢慢长入碳质材料的空隙中,具有诱发组织生长的作用另外,碳质材料具有优良的抗血栓和抗溶血作用性质,不会诱发血栓并且具有优良的机械性质,可以通过不同的工艺改变其结构来进行调整,以满足不同用途的需要举例说明生物活性无机材料的主要种类,结构和性能和应用特点(get)生物活性玻璃陶瓷,主要是指含CaO和P2O5的玻璃磷氧玻璃的基本结构单元是磷氧四面体,但每一个磷氧四面体中有一个带双键的样它们的多面体都是以桥氧相连接具有优异的细胞亲和性,具有多元组成,可在较大范围内调整其组成,结构,和相成份化学性能稳定,可长期稳定行使功能,机械强度高制造工艺成熟,产品性能稳定,可以批量生产生物活性玻璃陶瓷可以用于口腔应用,外壳应用,药物缓释载体羟基磷灰石羟基磷灰石的晶体为六方晶系,Ca离子位于上下两层的6个PO4(3-)四面体之间,与6个PO4(3-)四面体当众的9个角顶上的氧离子相连接,钙离子的配位数为9附加羟基则与其上下两层的6个钙离子组成OH-Ca6配位八面体,角顶的钙离子则与其邻近的4个PO4(3-)中的六个角顶上的氧粒子与羟基连接,这种钙离子的配位数是.这种材料对生物组织无毒,无刺激,不致过敏反应,不致畸形,不致突变,不致溶血,具有良好的生物活性和骨传导作用,适合于体内长期植入羟基磷灰石主要用于人工骨和人工口腔材料天然生物矿化材料的结构和性能特点,举例说明仿生矿化在材料制备上的应用和优势get举例说明纳米碳基材料的性能和应用纳米碳管性能由于碳纳米管中碳原子采取SP2杂化,相比SP3杂化,SP2杂化中S轨道成分比较大,使碳纳米管具有高模量和高强度碳纳米管具有良好的力学性能,CNTs抗拉强度达到50~200GP;它的弹性模量可达1TPa,与金刚石的弹性模量相当,约为钢的5倍碳纳米管的硬度与金刚石相当,却拥有良好的柔韧性,可以拉伸具有良好的储氢能力纳米碳管应用碳微球性能应用生物医用高分子材料的主要种类,结构和性能和应用特点(get)主要种类生物医用高分子材料根据来源,可分为天然生物医用高分子材料和合成生物医用高分子材料根据其稳定性可分为生物降解性医用高分子材料和不可降解型生物医用高分子材料分局其应用,可分为人工脏器,固定,缝合材料,药用高分子材料,诊断用高分子材料及血液净化高分子材料结构
1、链结构
2、聚集态结构;链结构分为近程结构,远程结构;聚集态结构分为晶态,非晶态,取向态,液晶态,织态性能高分子材料的性能多种多样,但其材料的硬度、弹性等应与其周围组织尽可能匹配,不论高分子材料可降解与否,都应该具有良好的生物相容性应用特点合成高分子材料与生物体(天然高分子)有着极其相似的化学结构,而且其来源丰富,能够长期保存,品种繁多,性能可变化,范围广,如从坚硬的牙齿和骨头,强韧类似筋腱和指甲,柔软且富于弹性的肌肉组织,透明角膜和晶状体等,都可用高分子材料制作,而且其可加工成各种复杂的形状简述生物惰性高分子的种类,结构和性能特点,举例说明在生物医学领域的应用,请以三种材料为例进行阐述生物惰性高分子材料有硅橡胶,聚氨酯,聚酰胺等,以这三种材料阐述阐述组织工程研究的关键问题;以及组织工程支架材料的主要种类和基本性能要求(get)
1.1种子细胞种子细胞的来源、数量和质量目前依然是困扰组织工程发展的重要因素自体细胞作为种子细胞来源存在明显的局限性,如自体组织因取材小而难以达到应有的细胞数量;在体外难以大量培养扩增并存在去分化现象;甚至,当自体细胞经过长时间体外培养再移植到体内后,仍有可能发生免疫排斥现象等2支架材料支架材料作为人工细胞外基质是组织工程研究的重要内容,它在体内组织再生过程中发挥的作用包括在结构上加强缺损部位的强度;阻碍周围组织长入;作为体外接种的细胞在体内扩增和增殖的支架;利用与细胞整合素以及受体的相互作用,作为一种可能的细胞功能调节因子;作为细胞、生长因子和基因的生物载体由于人体结构的复杂性,目前尚不能确定那一种材料是构建组织工程产品的最佳材料
1.3组织工程生物反应器组织工程生物反应器是安装了将营养物、气体(如现有组织工程生物反应器培养产生的细胞数量往往太少,或者产生的组织片常常比需要的薄即使能够培育出足够厚的软骨片,一旦软骨生长超过了一定厚度,中心的软骨细胞就会离生长载体过远而吸收不到营养物和气体,无法对生长调节的化学和物理信号做出反应,或者不能排去废物
1.4复杂器官的构建组织替代工程是由异体或异种细胞与免疫隔离膜一起来构建一种功能性组织器官,用以替代患者受损或缺失的组织器官虽然组织替代是具有现实意义的人体组织工程,但它与纯天然的人体器官还是有差距,无法完美地实现真正人体器官的生理功能
1.5工程化组织器官的植入工程化组织器官植入患者体内后,早期只能从组织液中获取营养如果渗出液中营养物质浓度、扩散速率及细胞代谢率不变,营养物质扩散的距离就成为细胞的生命线(S)为使细胞获得更好的营养,必须使植入体紧密接触受体部位,理论上其距离应在100μm之内骨组织工程支架材料基本性能要求良好的生物相容性;生物可降解;具有三维框架结构,并且孔隙率足够高;手术中易于调整,可根据需要加工成各种形状和大小;具有一定的机械强度;易消毒性神经组织工程支架材料基本性能要求好的生物相容性,以避免炎症过敏反应的发生;
②生物可降解性,且降解速率适中;
③一定的力学强度与弹性,既要有足够的强度保证神经支架在机体运动的过程中保持完整,不会断裂,又要有足够的弹性避免损伤处出现应力血管组织工程支架材料基本性能要求有或模拟体内血管壁3层结构,即外膜、中膜和内膜具有生物相容性,不易产生血检,不易发生免疫排斥反应具有生物学特性有血管的力学特性举例说明纳米生物材料的特点,种类和应用(get)纳米材料的独特特性就在于它的小尺寸效应与界面效应以及纳米结构单元之间的交互作用种类按照材料科学的分类方法,纳米生物医学材料可以分为纳米金属生物材料、纳米无机非金属生物材料、纳米高分子生物材料、纳米复合生物材料几种但是按照其在生物医学领域的应用则可分为细胞分离用纳米材料、细胞内部染色用纳米材料、抗菌及创伤敷料用纳米材料、组织工程中的纳米生物材料、生物活性材料几种应用纳米陶瓷材料用于人工骨关节、牙齿修复、耳骨修复等,其强度、韧性、硬度以及超塑性都有显著的提高新型纳米抗炎敷料,表面结构发生根本性的变化,面积显著增大,杀局效果增加百倍利用纳米技术的DNA复制于自我生长,自我制造机理,可研制出有生物相容性的各种人体器官和骨骼修复剂与自生长材料、人血代用品等可利用纳米薄层能分解有机物、抑制细菌滋生的自我清洁特性可制成各种无菌器械在医疗保健领域,用掺入多种微量矿物质元素的微元化纤维等纳米材料,课制成衣服、垫料等,有助于关节炎等病症的治疗,屏蔽电磁波能量,保障人体不受侵害。