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zhanghongfei制药企业GMP实施与认证指南制药企业GMP实施与认证指南目录上篇GMP对硬件系统的要求总则………………………………………………………………………………………3厂址及总图……………………………………………………………………………………………3药品生产区域的环境参数……………………………………………………………………………3第三节工艺布局及厂房………………………………………………………………………………………5设备选取型及__……………………………………………………………………………………6空气净化系统…………………………………………………………………………………………8工艺用水系统…………………………………………………………………………………………10生产辅助设施…………………………………………………………………………………………12分则含工艺流程及区域划分………………………………………………………15生物制剂认证要点……………………………………………………………………………………15粉针剂认证要求………………………………………………………………………………………17大输液认证要点………………………………………………………………………………………18小容量注射剂认证要点………………………………………………………………………………19滴眼剂认证要点………………………………………………………………………………………21口服固体制剂认证要点………………………………………………………………………………22口吸取液体制剂认证要点……………………………………………………………………………26原料药认证要点………………………………………………………………………………………28中成药认证要点………………………………………………………………………………………29外用药认证要点………………………………………………………………………………………32下篇GMP对文件软件系统的要求怎样建立一套完备的文件系统…………………………………………………………34制剂企业___要建立文件系统……………………………………………………………………34制药企业文件的类型…………………………………………………………………………………34怎样制订有关文件……………………………………………………………………………………34如何管理和使用文件…………………………………………………………………………………36制药企业基本文件……………………………………………………………………………………37制药企业标准类文件……………………………………………………………………39物料管理标准文件……………………………………………………………………………………39生产技术管理标准文件………………………………………………………………………………45质量管理标准文件……………………………………………………………………………………52设备管理标准文件……………………………………………………………………………………66销售管理标准文件……………………………………………………………………………………69人员管理标准文件……………………………………………………………………………………70制药企业记录凭证文件……………………………………………………………77物料管理记录凭证文件…………………………………………………………………………77生产技术管理记录凭证文件……………………………………………………………………81质量管理记录凭证文件…………………………………………………………………………120设备管理记录凭证文件…………………………………………………………………………137销售管理记录凭证文件…………………………………………………………………………142人员管理记录文件……………………………………………………………………………………142施工检查记录凭证文件…………………………………………………………………………145人员及文件软件系统认证要点……………………………………………………150附录一药品生产质量管理规范1998年修订…………………………………………………………………152二药品生产质量管理规范1998年修订附录…………………………………………………………157三药品生企业GMP认证管理办法……………………………………………………………………………163四药品生产企业GMP认证工作程序…………………………………………………………………………165五药品生产企业GMP认证资料………………………………………………………………………………168六制药企业如何准备GMP认证………………………………………………………………………………183七医药工业洁净室区洁净度测试方法…………………………………………………………………186八其他参考资料………………………………………………………………………………………………194九名词解释……………………………………………………………………………………………………198十常见英文缩写………………………………………………………………………………………………200十一获国家药品监督管理局《药品GMP证书》的企业__………………………………………………201十二获原中国药品认证委员会药品GMP认证证书企业__…………………………………………210十三原国家医药管理局GMP达标企业__…………………………………………………………………213十四关于公布原药品GMP认证和达标企业复核结果___………………………………………………219第一章总则厂址和总图一药品生产工厂的厂址选择应根据下列原则并经技术经济方案比较后确定应在大气含尘含菌浓度低无有害气体自然环境好对药品质量无有害因素卫生条件较好的区域.应远离铁路码头机场交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂如化工厂染料厂及屠宰厂等贮仓堆场等有严重空气污染水质污染振动和噪音干扰的区域.如不能远离严重空气污染区则应位于其最大频率风向上风侧或全年最小频率风向下风侧.排水良好应无洪水淹没危险.目前和可预见的市政区域规划不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响.水电燃料排污物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效妥善地解决.药品生产工厂的总平面布置即总图应根据下列原则并经技术经济方案比较后确定.药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外还应按照不对药品生产产生污染营造整洁的生产环境的原则确定.生产行政生活和辅助区的总体布局应合理不得互相妨碍.生产厂房应布置在厂区环境清洁区域厂区的地面路面及运输不应对药品的生产造成污染.药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m.对于兼有原料药和制剂的药厂应考虑产品的工艺特点和防止秤时交叉污染合理布局间距恰当.原料药生产区应置于制剂秤区的下风侧青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染.在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下宜减少__厂房幢数建立联合厂房以减少厂区道路及其造成的污染减少厂区运输量和缩短运输线路.但生产青霉素类等高致敏__品必须使用__的厂房与设施;避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开;生产用菌毒种和非生产用菌毒种生产用细胞与非生产用细胞强毒与弱毒死毒与活毒脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗人血液制品预防制品等的__或灌装不得同时在同一生产厂房内进行其贮存要严格分开.危险品库应设于厂区安全位置并有防冻隆温消防措施;___品和剧毒药品应设专用仓库并且防盗措施.动物房的设置应符合国家颁布的有关规定并有专用的排污和空调设施.厂区布置和主要道路应贯彻不流与货流分流的原则尽量避免相互交叉.厂区道路面应选用整体性好灰尘少的材料如沥青混凝土.厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带缓冲带可种植草坪严禁种花树木周围以卵石覆盖土壤绿化设计做到土不见天.厂房周围宜设环形消防车道可利用交通道路如有困难时可沿厂房的两个长边设置消防通道.药品生产厂房周围不宜设置排水明沟.车辆的停车场应远离药品生产厂房.生产废弃物的回收应__设置.附:药品生产工厂示意总图.药品生产区域的环境参数一一般规定药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度尘粒数和微生物数温度和湿度新鲜空气量压差照度噪声等.为了保证药品生产质量防止生产环境对药品的污染生产区域必须满足规定的环境参数标准.药品生产区域应以空气洁净度尘粒数和微生物数为主要控制对象同时还应对其温度湿度新鲜空气量压差照度噪声等参数作出必要的规定其中至少应对温度湿度压差悬浮粒子微生物进行验证.环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味.环境参娄和的设计标准二药品生产洁净室区空气洁净度分为四个等级洁净室区空气洁净度级别表洁净级别3尘粒最大允许数/m微生物数量最大允许数≥
0.5μm≥5μm浮游菌/沉降菌/IIII100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000—15药品生产环境对洁净度的具体分区可参照下表但应以有关具体规定为准.药品生产环境洁净度分区表药品类别100级10000级100000级300000级备注无菌药品最终灭菌药品
1.大容量注射剂灌封注射剂:稀配滤过小容量注剂:灌封内包材料:最终处理精洗等
1.注射剂:浓配稀配采用密闭系统的100级含100级洁净区或_____级背景下的局部100级以下均同含放射__品和中药制剂非最终灭菌药品
1.药液配制灌装前不需除菌滤过的;
2.注射剂:灌封分装压塞;
3.内包材料最终处理后的暴露环境
1.药液配制灌装前需除菌滤过的轧盖;内包最后一次精洗的最低要求含放射__品和中药制剂其他供角膜创伤手术用滴眼剂的配制灌装含放射__品和中药制剂非无菌药品非最终灭菌口服液;深部__创伤外用药品眼用药品;腔道用药直肠用药除外
1.最终灭菌口服液;
2.口服液固体药品
3.表皮外用药品;4直肠用药;
5.放射免疫分析药盒
1.标注在100000级或300000级的各剂型均为生产中暴露工序的最低要求;
2.含放射性质药品和中药制剂原料药标准中列有无菌检查项目的原料药生产其他原料药的生产暴露环境的最低要求含放射__品和中药制剂生物制品灌装前不经除菌滤过的制品:配制合并灌装冻干加塞添加稳定剂佐料灭活剂等
1.灌装前经除菌滤过的制品:配制合并精制添加稳定剂佐剂灭活剂除菌过滤超滤等;
2.体外免疫诊断试剂阳性血清分装抗原-抗体分装
1.原料血浆的合并非低温提取分装前的巴氏消毒轧盖及制品最终容量的清洗;
2.口服制剂;
3.发酵培养密闭系统环境暴露部分需无菌操作;
4.酶联免疫吸附试剂:包装配液分装干燥;
5.胶体金试剂聚合酶链反应试剂PCR纸片法试剂等体外免疫试制
6.深部__创伤用制品大__体表创面用制品大__体表创面用制品:配制灌装各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作其空气净化系统等设施还应符合特殊规定二温度和相对湿度洁净室区的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应.无特殊要求时温度应控制在18~26℃相对温度应控制在45%~65%.三压差洁净室必须维持一定的正压可通过使送风量大于排风量的办法达到并应有指示压差的装置.空气洁净度等级不同的相邻__之间的静压差应大二2Pa洁净室区与室外大气的静压差应大于10Pa并应有批示压差的装置.工艺过程产生大量粉尘有害物质易烯易爆物质及生产青霉素类强致敏__物某些甾体药物任何认为有致病作用的微生物的生产工序其操作室与其相邻__或区域应保持相对负压.四新鲜空气量洁净室内应保持一定的新鲜空气量其数值应取下列风量中的最大值:非单向流洁净室总送风量的10%~30%单向流洁净室总送风量的2%~4%;补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量;保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于
40.五照度洁净室区应根据生产要求提供足够的照明.主要工作室的照度宜为300Lx;在辅助工作室走廊气闸室人员净化和物料净化用室可低于300Lx但不宜低于150Lx;对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明厂房应有应急照明设施.噪声洁净室内噪声级就符合下列要求:
①动态测试时洁净室的噪声级不宜在于75dBA;
②静态测试时乱流1洁净室的噪声级不宜大于60dBA;层流洁净室的噪声级不宜大于65dBA.洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件.工艺布局及厂房工艺布局基本要求工艺布局应按生产流程要求做到布置合理紧凑有利于生产操作并反保证对生产过程进行有效果管理.工艺布局要防止人流物流之间的混杂和交叉污染并符合下列要求.分别设置人员和物流进入生产区域的通道必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口;进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施其要求应与生产区洁净级别相适应;进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施根据秤实际情况可采用物料清洁室货淋气闸室或传递窗柜进入洁净区进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施但不得对洁净环境产生不良影响;洁净区内物料传递输送路线尽量要短减少折返;生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗柜;洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区可采用传递窗柜气闸或设置相应的设施进入一般生产区传输带不得穿越不同洁净级别区域.生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施.用于生产贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道.人员和物料使用的电梯宜分开.电梯不宜设施在洁净区内必须设置时电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施.在满足工艺条件的前提下为了提高净化效果节约能源有空气洁净度要求的__戽量做到以下要求:空气洁净度相同的__或区域相对集中;空气洁净度高的____合理布置;不同空气洁净度__之间相互__应有防止污染措施如气闸室或传递窗柜等.在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室原辅材料中间体半成品成品存放区域.存放区域内应安排待验区合格品区和不合格品区并按下列要求布置;备料室原辅材料存放区中间体存放区半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同;备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内并配备相应的称量室区;不合格中间体半成品需设置专用回收间其空气洁净等级宜同生产区的等级;原辅材料中间体半成品存放区尽可能靠近与其相__的生产区域减少运输过程中的混杂和污染;成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志不得发生混杂.成品待检区可布置在生产区或入库前区.洁净厂房基本要求建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性.洁净区的主体结构不宜采用内墙承重.洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备装修水平协调并应具有防火控制温度变形和不均匀沉陷性能.建筑伸缩缝应避免穿过洁净区.洁净区内设置技术夹层或技术夹道用以布置风管和各种管线.洁净区内通道应有适当宽度以利于物料运输设备__检修等.洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《__和火灾危险环境电力装置设计规范》.洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求调协安全出口满足人员疏散距离要求.放射__品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定.洁净区的室内装修应选用气密性良好且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料.洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝光洁平整不起灰不落尘土耐腐蚀耐冲击易清洗避免眩光如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板阴阳角均宜做成圆角以减少灰尘积聚和便于清洁.
10.洁净室地面尖整体性好平整无缝隙耐磨耐腐蚀耐撞击不易积静电易除尘清洗如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面.洁净室的门窗造型要简单平整不易积尘易于清洗密封性能好.门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料以免生霉或变形.门窗与内墙宜平整不应设门槛不留窗台.洁净室内的门宽度应能满足一般设备__修理更换的需要.气闸室货淋室的出入门应有不能同时打开的措施.洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度.需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面顶棚宜刷涂料饰面.送风道回风道回风地沟的表面装修应与整个送回风系统相适应并易于除尘.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施.洁净室__的水池地漏不得对药品生产产生污染.100级洁净区室不得设置地漏.洁净室区内各种管道灯具风口以及其他公用设施在设计和__时应考虑避免出现不易清洁的部位.第四节设备选型及__设备的选型和设计设备的选型和设计应满足生产规模及生并工艺的要求;用于制剂生产的配料混合灭菌等主要设备和用于原料药精制干燥包装的设备其容量应与生产批量相适应.洁净室区内的设备应易于清洗消毒或灭菌便于生产操作和维修保养并能防止差错和减少污染设计和选用时应满足下列要求:结构简单需要清洗和灭菌的零部件要不得易于拆装不便拆装的设备要设清洗口.设备表面应光洁易清洁.与物料直接接触的设备内壁应光滑平整避免死角易清洗耐腐蚀;凡与物料直接接触的设备内表层应采用不其反应不释出微粒及时不吸附物料的材料;设备的传动部件要密封良好所用的润滑剂冷却剂等不得对药品或容器造成污染;洁净室区内使用的设备尖尽量密闭并具有防尘防微生物污染的措施;无菌作业所需的设备除符合以上要示外还应满足灭菌的需要.对生产中发尘量大的设备如粉碎过筛混合制粒干燥压片包衣等设备应附带防尘围帘和捕尘吸粉装置;以除尘后排入大气的尾气应符合国家有关规定.干燥设备进风口应有过滤装置出风口有防止空气倒流装置.洁净室区内应尽量避免使用敞口设备若无法避免时应有避免污染措施.无菌药品生产所使用的灭菌柜宜采用双扉式并具有自动监测记录装置其容积应与生产规模相适应.无菌药品生产药液接触的设备容器具输送泵等应采购员用__耐腐蚀材质密封垫宜采用硅橡胶等材料.无菌制剂生产中使用的封闭性容器应用蒸汽灭菌宜在原们清洗灭菌.应设计或选用轻便灵巧的物料传送工具如传送带小车等;不同洁净级别区域传递工具不得混用;1万级洁净室区使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域.
10.设备的自动化或程控设备的性能及准确度应符合生产要求并有安全__装置.
11.不得选用可能释出纤维的药液过滤装置否则须另加非纤维释出性过滤装置禁止使用含石棉的过滤装置.
12.设备外表不得采用易脱落的涂层.洁净室欧内使用或__铁燃易爆介质的设备既满足洁净要求又要满足防火防爆要求.设备设计合理驱动平稳无明显震动;洁净室区内的设备噪音应符合国家规定.选用的生产和检验的仪器仪表量器衡具等的适用范围和精密度符合生产的质量要求.设备的设计或选用应能满足产品验证的有关要求合理设置有关参数的测试点.青毒素等强致敏__物某些甾体药物高活性有毒害药物的生产设备必须专用.设备的__设备布合理其__不得影响产品的质量;__间距要便于生产操作拆装清洁和维修保养并避免发生差错和交叉污染.设备穿越不同洁净室区时除考虑;固定外还应采用可靠的密封隔断装置以防止污染.洁净室区内的设备除特殊要求外一般不宜设地脚螺栓.对产生噪声振动的设备应分别采用消声隔振装置改善操作环境.设备保温层表面必须平整光洁不得有颗粒性物质胶落.表面不得用石棉水泥抹面宜采用金属外壳保护.管道__管道材料应根据所输送物料的理化性质和使用工况选用.采用的材料应保证满足工艺要求使用可靠不吸附和污染介质施工和维护方便.引入洁净室区的明管材料应采用不锈钢.输送纯化水注射用水无菌介质和成品和管道的材料宜采用低碳__不锈钢或其他不污染物料的材料.工艺管道上的阀门管件的材料应与所在管道的材料相适应.洁净室区内采用的阀门管件除满足工艺要求外应采用拆卸清洗检修均方便的结构型式.管道与阀门连接宜采用法兰螺纹或其他密封性能优良的连接件.凡接触物料的法兰和螺纹的密封应采用聚四氟乙烯.无菌药品生产中药液的输送管咱的__尽量减少连接处密封垫宜采用硅橡胶等材料.穿越洁净室区墙楼板顶棚的管道应有可靠的密封措施.洁净室区内各种管道在设计和__时庆考虑使用中避免出现不易清洗的部位.引入洁净室区的支管宜暗敷.
10.管道保温层表面必须平整光洁不得有颗粒性物质脱落并宜用金属外壳保护.洁净室区内的冷保温管道的保温层外壁温度不得低于环境的露点温度.洁净室区内的各类固寂静管道均标明管内物料名称流向.洁净室区内的配电设备的管线应暗敷进入室内的管线口应严格密封电源插座宜采用嵌入式.第五节空气净化系统生产区域环境参数一般规定生产区域环境参数主要包括:空气洁净度温度和相对湿度新鲜空气量压差照度噪声级.为了保证医药产品生产质量防止生产环境对产品的污染生产区域必须具备GMP规定的和与其生产工艺相适应的环境参数.医药工业洁净室区应以空气洁净度尘粒数和微生物数为主要控制对象同时还应相应控制其环境的温度湿度新鲜空气量压差照度噪声等参数其中验证内容至少包括温度湿度压差悬浮粒子微生物.环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气体.生产区域环境参数应由管理生产工艺的技术人员根据生产工艺的要求和保证产品质量的前提下提出经与空气净化技术人员充分协调和技术经济多方面比较论证后最后确定.环境参数药品生产各工序生产区域的环境参数参见本章第二节中的规定.净化空气调节系统及通风装置对__较大空气洁净度较高位置集中及消声振动要求严格的洁净室采用集中式空调系统.反之可采用分散式净化空调系统.下列情况的空气净化系统宜分开设置.单向流洁净室与非单向流洁净室;高效空气净化系统与中效空气净化系统;运行班次和使用时间不同的洁净室;特殊药物的空气净化系统应符合本节第六条要求.下列情况的空气净化系统如经处理仍不能避免交叉污染时则不应利用回风.固体物料的粉碎秤量配料混合制粒压片包衣灌装等工序;固体口服制剂的颗粒成品干燥设备所使用的净化空气;用有机溶媒精制的原料药精制干燥工序.凡工艺生产中产生大量有害物质挥发性气体的生产工序.洁净室内产生粉尘和有毒有害气体的工艺设备应设单独的局部除尘和排风装置.局部除尘土和排风系统在下列情况下应单独设置:非同一净化空气调节系统;排风介质混合后能产生加加剧腐蚀性毒性燃烧__危险性;所排出的有害物毒性相差很大.需要消毒灭菌的洁净室应设排风设施.洁净室排风系统应有防倒灌措施.如在排风总管上设止回阀中效以上空气过滤器或电动密闭阀工与排风风机连锁.含有易燃易爆物质的排风系统应有防火防爆措施.换鞋室存外衣室盥洗室以及厕所淋浴室应采取通风措施其室内静压值应低于有洁净要求的生产区.
10.洁净区内的送风机回风机及与洁净室风量平衡有关的排风机的启闭应联锁系统的开启程序为先开送风机再开回风机和排风机关闭时侧其联欢锁程序相反.
11.非连续运行的洁净室可根据生产工艺要求设置什班风机并保持室内空气洁净度和正压防止室内结露.
12.事故排风装置的控制开关应与净化系统联锁并分别设在洁净室和室外便于操作的地点室内宜设__装置.空气净化处理空气洁净度100000级及高于100000级的空气净化处理应采用初效中效高效空气过滤器三级过滤其中100000级空气净化处理也可采用亚高效空气过滤代替高效空气过滤器.洁净室300000级空气净化处理宜采用初效中效过滤器二级过滤但需经计算确定.净化空气调节系统除直流式系统和设置值班风机的系统外应采取防止室外污染空气通过新风口渗入洁净室内的防倒灌措施.空气过滤器的选用布置方式应符合下列要求:初效过滤器不应选用浸油式过滤器;中效空气过滤器且集中设置在净在空气调节系统的正压器;高效空气过滤器或亚高效空气器宜设置在净化空气调节系统终端;中效以上空气过滤器宜按额定风量选用.送风机可按净化空气调节系统的总送风量和总阻力值进行选择中效以上空气过滤器的阻力宜按初阻力的两倍计算.净化空气调节系统如需电加热时应选用管状电加热器位置应布置在高效空气过滤器的上风侧并应符防火安全措施.气流__和送风量
1.气流__的选择应以有利于微粒排除;气流方向尽可能与微粒沉降方向一致为原则并应符合下列要求:洁净工作区的气流速度应满足洁净度和人体健康要求并应使洁净工作区气流单一.送风口应靠近洁净室内洁净度要求高的工序;回风口宜均匀布置在洁净室下部易产生污染的工艺设备附近应有回风口;余压阀宜设在洁净室气流下风侧不宜设在洁净工作面高度范围内.
2.非单向流洁净室内设置洁净工作台时其位置应远离回风口.
3.洁净室内有局部排风装置时其位置应设在工作区气流的下风侧.
4.洁净室的送风量应取下列规定的最大值:为控制室内空气洁净度所需的送风量;根据热湿负荷计算和稀释有害气体所需的送风量;按空气平衡所需要的送风量.
5.洁净室气流__宜按下表选用.气流__空气洁净度100级10000级100000级300000级气流组织型式气流类别垂直单向流水平单向流非单向流非单向流非单向流主要送风方式顶送高效过滤器占顶棚__≥60%侧布高效过滤器顶棚阻尼层送风侧送送风墙满布高效过滤器侧送高效过滤器占送风墙__≥40%顶送上侧墙送风顶送上侧墙送风顶送上侧墙送风主要回风方式格棚地面回风相对两侧墙下部均布回风口回风墙满布回风口回风墙局部布置回风口双侧墙下部布置回风口单侧墙下部布置回风口双侧墙回风单侧墙回风1双侧墙回风2单侧墙回风五风和管和附件风管断面尺寸的确定应考虑能对风管内壁进行清洁处理并在适当位置密闭的清扫口.净化空气调节系统的新风管回风总管应设置密闭调节阀.送风机的吸入口处和需要调节风量处应设置调节阀.洁净室内的排风系统应设置调节阀止__阀或密闭阀.净化空气调节系统的风管和调节阀以及高效空气过滤器的保护网孔板和扩散板等附件的制作材料和涂料应根据输送空气的洁净要求及其所处的空气环境条件确定.洁净室内排风系统的风管调节阀和止顺阀等附件的制作材料和涂料应根据排除气体的性质及其所处的空气环境条件确定.在中效和高效空气过滤器前后应设置测压孔.在新风管和送回风总管以及需要调节风量的支管上应设置风量测定孔.排除腐蚀性气体的风管可采用塑料风管菘他风管以及风管的保温和消声材料及其粘结剂应采用非燃烧材料或难燃烧材料.六特殊药物生产洁净室青霉素类等高致敏__品避孕药品激素类抗肿瘤类化学药品放射__品强毒微生物及芽胞菌制品__或操作病原体等任何认国有致病作用的微生物的__室内要保持正压与相邻__之间要保持相对负压.上述__的送风口和排风口均应__高效空气过滤器.生产或分装上述药品应有__的净化空调系统其排风口与其他药作净化空调系统的机关报风口之间定相隔一定距离.来自病原体作业区的空气不得再循环来自危险度为2类以上病原体作业区的空气应通过除菌过滤器排放.放射__品生产区排出的空气不得再循环排气应采用过滤装置使其符合国家关于辐射__品应采用各自__的空气净化系统.第六节工艺用水系统工艺用水分类及水质标准工艺用水分类工艺用水分三大类:饮用水纯化水注射用水.纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种饮用水应符合___生活饮用水标准GB5749-
85.去离子水电阻率应大于
0.5MΩ·cm/25℃~1MΩ·cm/25℃其他项参考中国药典蒸馏水标准.蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准.注射用水应符合中国药典注射用水标准.制药工艺用水质量标准举例详细内容见下表.序号用途水质标准水质类别备注1原料药配料用水饮用水2原料药精制用水≥
0.5MΩ·cm/25℃去离子水3口服制剂用水≥
0.5MΩ·cm/25℃去离子水包装容量最终清洗用水水质与制备用水水质相同符合2000版中国药典蒸馏水4注射剂配料用水符合2000版中国药典注射用水5注射剂容器初洗饮用水6注射剂容器清洗≥1MΩ·cm/25℃去离子水包装容器最终清洗用水采用注射用水符合2000版中国药典蒸馏水符合2000版中国药典注射用水7滴眼剂配料用水符合2000版中国药典注射用水序号用途水质标准水质类别备注8滴眼剂容器初洗饮用水9滴眼剂容器精洗≥1MΩ·cm/25℃去离子水包装容器最终清洗用水采用注射朋水符合2000版中国药典蒸馏水符合2000版中国药典注射用水10外用制剂配料用水符合2000版中国药典蒸馏水11注射剂消毒后冷却用水≥
0.5MΩ·cm/25℃去离子水工艺用水制备饮用水一般宜采用城市自来水管网提供的符合国家饮用水标准的给水.若当地无符合国家饮用水标准的自来水供给可采用水质较好的井水河水为原水视能保障供给的原水水质采用沉淀过滤消毒灭菌等处理手段自行制备符合国家饮用水标准的用水.需定期检测饮用水水质不应因饮用水水质波动影响药品质量.二纯化水应用饮用水作纯化水制备的原水.采用离子交换法反渗透法超滤法等非热水处理纯化水一般又称去离子水.采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水.纯化水应严格控制离子含量CIˉSiO2NO重金属离子.目前采用控制纯化水电阻率的方法控制离子含量.纯化水的电阻率应大于
0.5MΩ·cm/25℃.注射剂滴眼剂容器冲洗用纯化水电阻率宜大于1MΩ·cm/25℃.制备纯化水设备应采用__低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料.应定期检测纯化水水质.定期清洗设备管道更换膜材或再生离子活性.三注射用水注射用水是纯化水作原水以特殊设计的蒸馏器冷凝冷却后经膜过滤制备而得.目前一般采用蒸馏顺有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等.过滤膜的孔径应为≤
0.45μm.注射用水接触的材料必须是__低碳不锈钢如316L不锈钢或其他以验证不对水质产生污染的材料.注射用水水质应逐批检测保证符合中国药典标准.注射用水制备装置应定期清洗消毒灭菌验证合格方可投入使用.工艺用水储存和保护纯化水储存罐宜采用不锈钢材料或以验证__耐腐蚀不渗出污染离子的其他材料制作.储罐通气口应__不脱落纤维的疏水性除菌滤器.储罐内壁应光滑接管口和焊缝不形成死角或沙眼.不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表.注射用水储存罐应采用__低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作.储罐宜采用保温夹套保证注射用水在80℃以上存放.无菌制剂用注射用水宜采用氮气保护.不用氮气保护的注射用水储罐的通气口应__不脱落纤维的疏水性除菌滤器.储罐宜采用球形或贺柱形内壁应光滑接管和焊缝不应有死角和沙眼.应采用不会形成滞水污染的显示液面温度压力等参娄和的传感器.纯化水储存周期不宜大于24小时注射用水储存周期不宜大于12小时.储存纯化水和注射用水的储罐要定期清洗消毒灭菌并对清洗灭菌效果验证.工艺用水输送纯化水宜采用循环管路输送.管路设计应简洁应避免盲管和死角.管路应采用不锈钢管或经验证__耐腐蚀不渗出污染离子的其他管材.阀门宜采用无死角的隔膜阀.注射用水应采用循环管路输送.管路应保温注射用水在循环中应控制温度不低于65℃.管路设计简洁应避免盲管和死角从供水主干线的中心线为起点不宜具有长于6倍直径的死终端.管路应采用__低碳不锈钢管.阀门宜采用无死角隔膜阀.纯化水和注射用水宜采用易拆卸清洗消毒的不锈钢泵输送.在需用压缩空气或氮气压送纯化水和注射用水的场合压缩空气或氮气必须净化处理.输送纯化水和注射用水的管道输送泵应定期清洗消毒灭菌验证合格投入使用.药物产品的冷却用水在使用水冷却药物产品包装容器的地主特别是在注射剂生产中冷却水必须进行处理以消除微生物微生物控制指标应符合规定.宜采用去离子水作冷却用水.第七节生产辅助设施人员净化用室和生活用室不员净化用室宜包括雨具存放室换鞋室存外衣室盥洗室换洁净工作服室气闸室或空气吹淋室等.厕所淋浴室休息室等生活用室可根据需要设置其设置不得对洁净室区产生不良影响.人员净化用室和生活用室的洁净度等级应和生产区相适应可低于生产区由外到内逐步提高.对于要求严格分隔的洁净区人员净化用室和生活用室应布置在同一层.根据不同的洁净度和工作人员数量人员净化用室和生活用室的建筑__应合理确定一般可按洁净区人数平均每人4~6m计算.人员净化用室和生活用室的布置应避免往复交叉一般可按下列程序进行布置非无菌产品可灭菌产品生产区人员净化程序不可灭菌产品生产区人员净化程序注1:阴影内的设施可根据需要设置;注2:多层厂房或同__机生产区中空气洁净等级不同时到达各区域前的人员净化程序可参照ab要求并结合具体情况进行组合.人员净化用室和生活用室应符合下列要求:人员净化用室的入口处应有净鞋设施;100级10000级洁净区的人员净化用室存放外衣定和洁净工作服室应分开设置外衣存衣柜和洁净工作服柜宜按岗位人数每人一柜;盥洗室应设洗手和消毒设施宜装烘干器.水龙头按最大班人数每10人设一个龙头开启方式以不直接用手为宜;有空气洁净度要求的生产区内不得设厕所浴室厕所宜设在人员净化室外如需设在人员交化用室内的厕所应有前室供进入前换鞋更衣用;为保持洁净区域的空气洁净度和正压洁净区域的入口处可设置气闸室或空气吹淋室气闸室的出入门应有防止同时打开的措施可采用连续系统或视觉/听觉警报系统设置单人空气吹淋室时宜按最大班人数每30人设一台洁净区域工作人员超过5人时空气吹淋室一侧应设旁通门.洁净工作服及其洗涤灭菌设施如下:洁净工作服的选材式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相适应并不得混用;洁净工作服的质地应光滑不产生静电不脱落纤维和颗粒物质.无菌工作服必须包盖全部头发胡须及脚部并能阻留人体脱落物;洁净工作服手套面罩等应定期更换清洗必要时使用一次性服装不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗整理必要时消毒或灭菌灭菌时不应带入附加的颗粒物质;洁净工作服的洗涤干燥;其洁净度可低于生产区一个级别;无菌服装的整理灭菌和存放室洁净级别宜与生产区相同.二设备清洗及其维护政党运行的维修设施设备及容器具清洗室需要在洁净区内清洗的设备及容器具其清洗室的空气洁净度等级应与本区域相同.100级10000级洁净区的设备及容器具宜在本区域外清洗其清洗室的空气洁净度不应低于100000级.清洁消毒工具及洗涤存放清洁在拆卸维修重机关报装配后应重新灭菌.如设备的维修在洁净区内进行应使用洁净的工具在维修工作期间如不能保持所要求的洁净度或无菌标准应在生产重新开始前对该区进行清洗并适当的消毒.三离线检测的质检设施质量管理部门根据需要设置的检验中药标本留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开.生物检定及微生物限度检定和放射同位素养检定要分室进行.质量控制实验室应适合实验操作有足够的空间以避免混淆和交叉污染.并有适当的保存样品参考标准品必要时冷藏及记录的场所.实验室应考虑建筑材料的适宜性防烟防毒通风.生物制品微生物和放射性同位素实验室需发__的空调装置和其他措施.对有特殊要求的仪器仪表应安放在专门的仪器室内并有防止静电震动潮湿或其他外界因素影响的设施.实验动物房应与生产区域严格分开其设计建造应符合国家有关规定并有专用的排污和空调设施.物料净化设施进入有空气洁净度要求区域的原辅料包装材料等应有清洁措施如设置原辅料外包装清洁室包装材料清洁室等.进入不可灭菌产品生产区的原辅料包装材料和其他物品除满足上一条要求外还应设置灭菌室灭菌设施.清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗柜用于传递原辅料包装材料和其他物品.物料出口处应设置气闸室和传递窗柜以保证洁净区域的洁净度和正压.生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进出口合用一个气闸或传传递窗柜宜单独设置专用传递设施.与药品直接接触的辅助气体用于设备灭菌的无菌蒸汽应经净化处理并在使用点设置无菌过滤器.与药品直接接触的干燥用空气应经净化处理.与药品直接接触的压缩空气惰性气体应根据生产需要进行除油除湿除尘和除菌处理并在使用点设置终端过滤器.其他辅助设施洁净厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施.洁净厂房每一生产层或每一洁净区域均应设置安全出口并应设在便于疏散不使疏散人员迂回绕道的地方.安全门应向疏散方向开启.药品生产企业应对所有与生产和质量有关的人员进行GMP理论和实践的培训和考核并设置培训场所.第二章分则生物制品认证要点生物制品系指以天然或人工改造的微生物寄生虫生物毒素或生物__及代谢产物等为起始材料采用生物学分子生物学或生物化学等相应技术制成并以相应分析技术控制中间产物和成品质量的生物活性制品用于预防治疗和诊断传染病或其他疾病.其硬件认证要点如下.不同生产工序操作必须有效隔离不得相互妨碍.厂房洁净室区内表面墙地面三棚等应平整光滑无裂缝接口严密无颗粒物脱落并能耐受清洗和消毒无积尘不长霉.洁净室区的水电汽建筑管线必须暗装.生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别洁净室区内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定结果须予以记录.生物制品生产环境的空气洁净度级别要求:1100级:灌装前不经除菌过滤的制品其配制合并灌封冻干加塞添加稳定剂佐剂灭活剂等;210000级:灌装前需经除菌过滤的制品其配制合并精制添加稳定剂佐剂灭活剂除菌过滤超滤等;3100000级:原料血浆的合并非低温提取分装前的巴氏消毒轧兽及制品最终容器的精洗等;口服制剂其发酵培养密闭系统环境暴露部分需无菌操作;酶联免疫吸附试剂的包装配液分装干燥;胶体金试剂聚合酶链反应试剂PCR纸片法试剂等体外免疫试剂;深部__创伤用制品和大__体表创面用制品的配制灌装.洁净室区的窗户天棚及进入室内的管道风口灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封.100级洁净室区和无菌制剂灌封室不得设水池或地漏.生物制品生产车间必须与青霉素类头孢菌素类激素类抗肿瘤类化学药品同位素药品生产车间严格分开.同位素类生物制剂的生产厂房须符合国家关于放射保护的要求并应获得同位素使用许可证.
10.生物制品的生产用菌毒种与非生产用菌毒种生产用细胞与非生产用细胞强毒与弱毒死毒与活毒脱毒前与脱毒后含牛血清与不含牛血清的制品活疫苗与灭活疫苗人血液制品预防制品等__或灌装不得同时在同一生产厂房内进行其贮存要严格分开.不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开.强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压并有__的空气净化系统.卡介苗生产厂废话结核菌素生产厂房必须与其他制品生产厂房严格分开其生产设备要专用.芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备.__杆菌肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞制品须在相应专用设施内生产.聚合酶链反应试剂PCR的生产和检定试剂在使用阳性样品时必须有符合相应规定的防护措施和设施.生产人免疫缺陷病毒HIV等检测试剂在使用阳性样品时必须有符合相应规定的防护措施和设施.以人血人血浆或动物脏器__为原料生产制品必须使用专用设备并与其他生物制品的生产严格分开.强毒微生物以及目前尚无有效预防治疗措施的有关病原微生物的__处理生产制品须在严格隔离的专用生产厂房内进行操作致病性微生物须符合生物安全等级要求.不合格回收或退回产品必须单独存放并有明显标志.与制品直接接触的设备必须表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的制品发生化学变化或吸附制品.纯化水注射用水的生产设备必须保证水质质量.贮水罐输入管道管件阀门必须为__耐腐蚀的材料制造.贮不罐密闭通气口必须有不脱落纤维疏水性的除菌过滤装置输水管道线能防止滞留并易于拆洗消毒.生物制品生产用菌毒种细胞须按《中国生物制品规程》要求建立菌毒种细胞原始种子库存和生产种子库.菌毒种细胞来源必须历史清楚能溯源传代谱系清楚并有记录.有菌毒种细胞全面检定记录出入库数量与登记数相符在适宜条件下分库存放.物料的贮存条件下不得使其受潮变质污染或发生差错.___品剧毒药品放射__品的验收贮存保管使用销毁必须严格执行国家有关规定.附:生物制剂生产区域划分及工艺流程方框图以基因工程冻干粉针剂为例第二节粉针剂认证要点注射用无菌粉针末简称粉针.凡是在不溶液中不稳定的药物如青霉素G先锋霉素类及一些医用酶制剂胰蛋白酶辅酶A等及血浆等生物制剂均需制成注射用无菌分末.根据生产工艺条件和药物性质不同将冷冻干燥法制得的粉末称为冻干针;而用其他方法如灭菌溶剂结晶法喷雾干燥法制得的称为注射无菌分装产品.粉针剂的生产必须在无菌室内进行其硬伯认证要点如下.洁净室应气密分装灌封车间不得设水池和地漏水电工艺管线应暗装.粉针剂的分装压塞无菌内包装材料最终处理后勤的暴露环境为100级.生产青霉素类头孢菌素类原料药的精制干燥包装厂房和其制剂生产车间与其他厂房严格分开有__的空调系统室内保持相对负压.青霉素类头孢菌素类原料的分装线为专用不做其他抗生素或其他药品分装用.称量精洗瓶工序无菌衣准备轧盖工序的环境洁净度要求最低为100000级.配液无菌更衣室无菌缓冲走廊的空气洁净度级别为10000级.灌装压塞和灭菌瓶贮存的洁净度级别为100级或10000级背景下局部100级.洁净室区与非洁净室区之间必须设置缓冲设施.直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准.10000级洁净区使用的传输设备不得穿越较低级别区域.
10.与药品直接接触的设备表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生化学变化或吸附所__的药品.
11.灭菌设备内部工作情况用仪表监测监测仪表定期校正并有完整的记录.
12.纯水注射朋水的生产设备要定期验证确保水的质量.
13.贮水灌输水管道管件阀门等应为__耐腐蚀的材质制造.
14.分装不得采用手工刮板分装工艺.附:粉针剂冻干生产洁净区域划分及工艺流程方框图第三节大输液认证要点大输液又名可灭菌大容量注射剂是指将配制好的药液灌入大于50ml的输液瓶或袋内加塞加盖密封后用蒸汽热压灭菌而制备的灭菌注射剂.其硬件认证要点主要如下.大输兴的稀想过滤内包装材料如胶塞绦纶膜容器的最终处理环境为10000级.灌装操作环境为100级.浓配或采用密闭系统的稀配轧盖的环境为100000级.洁净室要气密水电工艺管线应暗装灌封间不得设水池和地漏.传输设备穿越不同区域要有净化措施.与药液直接接触的设备表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生化学变化或吸附所或工的药品.灭菌设备具有自动监测记录装置其能力应与生产批量相适应.与药液直触的设备容器具管路阀门输送泵等应采用__耐腐蚀材质管路的__尽量减少连焊接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物.禁止使用含有石棉的过滤器材.原料辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮变质污染或易于发生差错.清洗瓶用水必须使用注射用水不得用旧回收瓶进行生产.附:大输液生产洁净区域划分及工艺流程方框图第四节小容量注射剂认证要点小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂.其硬件认证要点如下.不同生产操作能有效隔离不得互相防碍.厂房内的墙地面天花板平整光洁无裂隙无脱落尘粒物质及起壳不易积尘不长霉.洁净厂房级别要求:最终灭菌的小容量注射剂稀配过滤灌封安瓿的干燥冷却应在1万级环境下进行;浓配或采用密闭系统的稀配可以在10万级环境下进行.非最终灭菌的小容量注射剂灌装前不需除菌滤过药液配制注射剂的灌封安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级.灌溉装前需除菌滤过的药液配制应在1万级环境.其他洁净室区应为10万级.洁净厂房的水电工艺管线应暗装.洁净室应气密.100级洁净车间和无菌制剂灌装室不得设水池和地漏.激素类抗肿瘤类化学药品的生产使用专用设备空调系统的排气经过净化.中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理提取浓缩以及动物脏器__的洗涤或处理等生产操作区严格分开.不合格回收或退回产品应单独存放.生产设备与生产要求相适应便于生产操作和维修保养.与药品直接接触的设备表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生公演变化或吸附所__的药品不得有颗粒性物质脱落.1万级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低洁净级别区域.灭菌柜应具有自动监测记录装置监测仪表定期校正并有完整的记录.纯化水注射用水的生产设备能保证水质量标准.贮不罐输水管道管件阀门等应为__耐腐蚀的材质制造.管路的__应尽量减少连焊接处.过滤器材不得吸附药液组份和释放异物禁止使用含有石棉的过滤器材.贮水罐密闭通气口应__不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留并易于拆洗消毒.更衣室盥洗间消毒设施不得对洁净区产生不记影响.10万级以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤干燥整理必要时应按要求灭菌.洁净室区应使用无脱落物易清洗易消毒的卫生工具卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点并应限定使用区域.原料辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮变质污染或易于发生差错.精洗瓶用水质量必须符合中国药典规定的注射用水质量标准.不得使用直颈安瓿生产.安瓿封口不得采用顶端熔封安瓿封口后要有适当方法检学习漏.洁净室区在静态条件下检测的尘埃粒子数浮游菌数或沉降菌数必须符合规定应定期监控动态条件下的洁净状况.洁净室区的净化空气如可循环使用应采到有效避免污染和交叉污染的措施.质量管理部门根据需要设置的检验中药标本留样观察及其他各类实验室应与药品生产区分开.生物检定微生物限度检定和放射性同位素检定要分定进行.附:小容量注射剂生产洁净区域及工艺流程方框图小容量注射剂生产洁净区域划分及工艺流程方框图第五节滴眼剂认证要点滴眼剂系指以药物配制蝗供眼用的澄明溶液或混悬液用以诊断或治疗眼部疾患.其硬件认证要点如下.滴眼剂内包装物瓶塞盖的洗涤干燥应在100000级的洁净厂内进行.供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装环境应为10000级其他眼用药品的暴露工序最低为100000级洁净室内水电工艺管线应暗装.供角膜创伤或手术用的滴眼剂其内包装物的灭菌设备应定期验证并不破坏内包物形态无残留物.传输设备穿越不同区域要有净化措施.与药液直接接触的设备表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生化学变化或吸附所__的药品.供角膜创伤或手术用的滴眼剂其无菌滤过后的贮淮灌应密闭排气口应装置采用疏水性材质的灭菌滤器.原料辅料包装村料的贮存条件不得使其受潮变质污染或易于发生差错.附:滴眼剂生产区域划分工艺流程方框图第六节口服固体制剂认证要点口服固体制剂包括片剂胶囊颗粒剂等.其硬件认证要点如下.不同生产操作能有效隔离不得互相妨碍.厂房内的墙地面天花板平整光洁无裂隙无脱落尘粒物质及起壳不易积尘不长霉.洁净厂房级别要求:口服固体药品的暴露工序其生产洁净室区空气洁净度等级不低于30万级.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同产尘量大的洁净室区经捕尘处理仍不能避免交叉污染时其空气净化系统不得利用回风.空气洁净度级别相同的区域产尘量大的操作室应保持相对负压.洁净室应气密.洁净厂房的水电工艺管线应暗装.生产β-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和__的空气净化系统并与其他药品生产区域严格分开.室内保持相对负压.避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开并装有__的专用空气净人系统.生产性激素避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理.
10.激素类抗肿瘤类化学药品的生产有专用设备及捕尘设施和空气净化系统排入的废气应经净化处理.当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时应采用有效的防护清洁措施和必要的验证.
11.干燥设备进风口应有过滤装置出风口应有防止空气倒流装置.
12.中药制剂的生产振作区应与中药材的前处理提取浓缩以动物脏器__的洗涤或处理等生产操作区严格分开.
13.中药材炮制中的蒸妙炙煅等炮制操作分别在其生产规模相适应的生产厂房或车间内进行并有良好的通风除烟除尘降温等设施.
14.不合格回收或退回产品应单独存放.
15.生产设备与生产要求相适应便于生产操作和维修保养.
16.与药品直接接触的设备表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生化学变化或吸附所__的药品.
17.药品生产采用的传送设备越不同洁净级别的生产车间应有防止污染的措施.
18.配料工艺用水及直接接触药品的设备器具最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准.纯化水的生产设备能保证水质量.
19.贮水罐密闭通气应__不脱落纤维的疏水性除菌滤器.输水管线能防止滞留并易于拆洗消毒.
20.更衣室盥洗室消毒设施不得对洁净区产生不良影响.
22.原料辅料及包装材料的贮存条件不得使其爱潮变质污染或易于发生差错.
23.称量配料粉碎过筛混合压片包衣生产设施或生产设备应有捕尘装备或防止交叉污染的隔离措施.
24.硬胶囊剂充填和片剂硬胶囊剂颗粒剂分装应采用机械设备.附:片剂散剂冲剂丸剂硬胶囊制剂生产洁净区域划分及工艺流程方框图片剂生产洁净区域划分及工艺流程方框图散剂生产洁交区域划分及工艺流程方框图细粒剂颗粒剂冲剂洁净区域划分及工艺流程方框图人员洗手手消毒硬胶囊生产洁净区域划分及工艺流程方框图第七节口服液体制剂认证要点口服液体制剂是指药物分散在液体分散介质中的供内服的液态制剂.包括糖浆剂口服液酒剂合剂煎膏剂汤剂等.其硬件认证要点如下.厂房洁净室内的墙地面三花板平整光洁无裂隙无脱落粒物质及起壳不易积尘不长霉.洁净室内水电工艺管线应暗装.非最终灭菌的口服液体制剂的配制滤过灌封空气洁净度级别最低为十万级;最终灭菌口服液体制剂的暴露工序空气洁净度级别最低为300000级.直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同.中成药口服液体制剂其中药材炮制中的蒸妙炙煅等炮制操作分别在与其生产规模相适应的生产厂房或车间内进行并有良好的通风除烟除尘降温等设施.生产设备与生产要求相适应便于和产操作和维修保养.与药品直接接触的设备表面光洁平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生公演变化或吸附所__的药品.灭菌设备内部工作情况用仪器监测监测仪表定期校正并有完整的记录.贮水罐输水管道管件阀门等应为__耐腐蚀的材质制造.纯水生产设备能保证水的质量.原料辅料及包装材料的贮存条件不得使受潮变质污染或易于发生差错.附:口服液体制剂生产洁净区域划分及工艺流程方框图第八节原料药认证要点原料药系指以化学合成DNA重组技术发酵酶反应方法或从天然物质中提取制得它是__药物制剂的主要原料.为了确保制剂队主品的质量原料药的精制干燥包装的操作应符合《药品生产质量管理规范》要求.其硬件认证要点如下.不同生产工序操作能有效隔离不得相互妨碍.厂房洁净室区内表面墙地成天棚等应平整光滑无裂缝接口严密无颗粒物脱落并能耐受清洗和消毒不易积尘不长霉.洁净室区的水电汽建筑管线必须暗装.生产厂房必须按生产工艺和产品质量要求划分洁净级别洁净室区内空气的尘埃粒子数和微生物数应符合规定结果须予记录.原料药精制干燥包装生产环境的空气洁净度级别要求:法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药其暴露环境应为10000级背景下局部100级;其他原料药的生产暴露环境不低于300000级.洁净室应气密.生产青霉素类等高致敏性原料药的精制干燥包装必须使用__的厂房与设施室内保持相对负压并与其制市生产车间分开.生产β-内酰胺结构类的原料药的精制干燥包装必须使用专用的设备和__的空气净化系统并与其他药品生产区域严格分开.避孕药品生产的厂房应与其他药品生产厂房分开使用__的专用的空气净化系统.生产激素类抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统.不合格回收或退回产品应单独存放并有明显标志.易燃易爆有毒有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家的有关规定.生产设备与生产要求相适应便于生产操作和维修保养.与药品直接接触的设备工具容器表面光洁平整易清洗消毒.洁净室区内设备保温层应平整光洁不得有颗粒性物质脱落.10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域.灭菌柜应具有自动监测记录装置其能力应与生产批量相适应.纯化水注射用水的生产设备能保证水质量.贮水罐输水管道管件阀门等应为__耐腐蚀的材质制造.贮水罐密闭排气口有无菌过滤装置输不管线能防止滞留.并易于拆洗消毒.物料应分开并按规定条件贮存不得使其受潮变质污染或易于发生差错.___品____毒__品包括药材的验收贮存保管使用销毁等应严格执行国家有关规定.附:原料药生产洁净区域划分及工艺流程方框图人员洗手手消毒手消毒无菌原料药生产洁净区域划分及工艺流程方框图无菌原料药生产洁净区域划分及工艺流程方框图图例★是否淋浴根据生产需要而定人员洗手手消毒★是否淋浴根据生产需要而定一般原料药的精制干燥包装工序生产洁净区域划分及工艺流程方框图第九节中药制剂认证要点中药制剂系指以中药材中药饮片或中药提取物为原料以__制成的具有一定剂型和规格的制剂.其硬件认证要点如下.厂房__面墙壁天棚等内表面应平整易于清洁不易脱落无霉迹应对__生产不造成污染.洁净室区水电工艺管线应暗装.中药无菌制剂生产环境的空气洁交度级别要求:最终灭菌药品10000级:小容量注射剂的配液过滤灌封;直接接触药品的包装材料的最终处理;非最终灭菌药品100级或10000级背景下局部100级:灌装前不需除菌滤过的药淮配制;注射剂的灌封分装和压塞;直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境;10000级:灌装前需除菌滤过的药液配制;100000级:轧盖直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求;其他无菌药品10000级:供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装.中药非无菌制剂生产环境的空气洁净度级别要求:1100000级:非最终灭菌口服淮体药品的暴露工序;深部__创伤外用药品眼用药品的暴露工序;除直肠用药外的腔道用药的暴露工序;2300000级:最终灭菌口服液体药品的暴露工序;口服固体药品的暴露工序;表皮外用药品暴露工序;直肠用药的暴露工序.3直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同.
5.非创伤面外用制剂及其他特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭必要时有良好的除湿排风除尘降温等设施.用于直接入药的净药材和干膏的配料粉碎混合过筛等厂房应能密闭有良好的通风除尘等设施人员物料进出及生产操作应参照洁净室区管理.
6.洁净室应气密.
7.100级洁净室区和无菌制剂灌装区不得设水池和地漏.
8.中药制剂的生产操作区应与中药材的前处理提取浓缩以及动物脏器__的洗涤或处理等生产操作区严格分开.
9.中药材炮制中的蒸炒炙煅等厂房与其生产规模相适应并有良好的通风除尘除烟降温等设施.
10.人合格回收或退回产品应单独存放并有效隔离.
11.生产设备与生产要求相适应便于生产操作和维修保养.与药品直接接触的设备工具容器应表面光洁平整易清洗消毒耐腐蚀不与的__的药品发生化学变化或吸附__的药品是易产生脱落物避免污染药品.10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域.灭菌柜应具有自动监测记录装置其能力应与生产批量相适应.纯化水注射用水的生产设备能保证水质量.贮水罐输水管道管件阀门等应为__耐腐蚀的材质制造.贮水罐密闭排气口有无菌过滤装置输水管线能防止滞留并易于拆洗消毒.物料应分区并按规定条件贮存不得使其受潮变质污染或易于发生差错.___品毒__材的验收贮存保管使用销毁等应严格执行国家有关规定.毒__材应使用专门的设备容器及辅助设施进行生产.附:中药提取生产洁净区域划分及工艺流程方框图洗手人员中药提取生产洁净区域划分及工艺流程方框图第十节外用药认证要点外用药剂型通常包括:洗剂溶液型混悬型及乳浊液型软膏剂油脂性乳剂性搽剂糊剂酊剂醑剂膜剂栓剂硬膏剂气雾剂凝胶剂滴耳剂滴鼻剂眼膏剂等其硬件认证要点如下.不同生产操作能有效隔离不得互相妨碍.厂房内的天花板平整光洁无裂隙无脱落尘粒物质及起壳不易积尘不长霉.洁净区内的水电工艺管线应暗装.一般外用药的生产从配料到灌封洁净度要求为不低于300000级不能在最后容器中灭菌的油膏霜膏悬浮液乳化液用药的制备和灌封洁净要求为不低于100000级.中药制剂中的膏药橡皮膏外用酊剂外用散剂等非创伤面外用药制剂要求生产厂房门窗应能密闭必要时有良好的除湿排风除尘降温等设施人员物料进出及生产操作应参照洁净区室管理.洁净室应气密.不合格加收或退回产品应单独存放.生产设备与生产要求相适应便于生产操作和维修保养.与药品直接接触的设备表面光滑平整易清洗耐腐蚀不与所__的药品发生化学或吸附所或工的药品.软膏剂眼膏剂栓剂等配制和灌装的生产设备管道应方便清洗和消毒.不同洁净级别区域之间的传送设备要有防止污染的措施.纯水去离子水蒸馏水的生产设备能保证不质量.贮不罐输水管道管件阀门等应为__耐腐蚀的材质制造.贮水罐密闭排气口有无菌过滤装置输水管道能防止滞留并易于拆洗消毒.更衣室盥洗间消毒设施不得对洁净区产生不影响.原料辅料及包装材料的贮存条件不得使其受潮变质污染或易于发生差错.附:外用药生产区域划分及工艺流程方框图以软膏剂为例人员洗手手消毒外有药生产洁净区域划分及工艺流程方框图以软膏剂为例下篇GMP对文件软件系统的要求第一章怎样建立一套完备的文件系统文件documentation又称为软件制药企业的文件是指一切涉及药品生产管理的书面标准和实施中记录结果.贯穿药品生产管理过程连贯有序的系统文件称为文件系统documintaionsystim.制药企业___要建立文件系统从企业管理的角度看各类文件建立的目的是取代传统的以口授靠回忆形式来进行管理的模式是一种从人治到法治的变革.一切行为以文件为准没有文件的要求GMP标准建立从无到有从不完善到完善.建立一套完备的文件系统它的好处在于:
①行动可否进行以文字为准;
②一个行动怎样进行只有一个标准;
③可以避免语言上的差错与误解而造成的事故;
④任何行动后均有文字记录可查为追究责任改进工作提供了依据.从国家药品监督管理局GMP认证中心所下发的制药企业实施药品GMP认证的文件中也不难看出对文件系统的重视程度向管理要效益不仅是一句口号而是许多成功者或失败者经验教训的总结.在现代管理中一个最突出之点就是用书面的程序进行管理这是由单一管理到全面质量管理由强制管理走向科学管理药品生产涉及的范围很广但最主要的是要管好人和物.文件系统从不同的侧面规定了每个人的岗位责任规定了操作人员的操作程序规定了物料从采购到成品形成后及售后服务整个过程的详尽要求.使企业上到负责人下到每一操作工知道自己应该做什么怎样去做什么时候在什么地主去做这样做的依据是什么能达到什么结果.文件系统还制定了一旦产品出现质量问题的补救措施可追踪责任者查清事故原因有利于总结经验教训.制药企业建立完备的文件系统不但可以避免因口头传达引起的失误而且能使管理走上程序化规范化使产品质量和服务质量有了切实保证.制药企业文件类型制药企业的文件很多管理规范先进企业用于生产控制的各类文件上千种大体归类可分为标准类和记录凭证两大类.标准类文件根据标准的不同可分为下列三种.技术标准文件是由国家地方行业及企业所颁布和制订的技术性规范准则规定办法标准和程序等书面要求.如药典规定的注射用水质量标准等.管理标准文件是指企业为了行使生产计划指标控制等管理职能使之标准化规范化而规定的制度规定标准办法等书面要求.如操作人员卫生制度原辅料的取样制度等.工作标准文件是指以人或人群的工作为对象对工作范围职责权限以及工作内容考核等所提出的规定标准程序等书面要求.如岗位责任制度标准操作程序等.记录凭证类文件记录凭证类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果.记录如报表台帐生产操作记录等.凭证是表示物料物件设备__等状态的单证卡牌等.如产品合格证半成品交接单等.怎样制订有关文件起草文件的__机构企业应有总工程师技术副厂长或其他负责人负责的文件起草筹备机构此机构可以是临时的根据企业的实际出发确定文件的运作程序挑选合格的文件起草人员提出编制文件的相关规定和要求.只有__机构确定下来文件的制定工作才能真正起到高效协调运作良好.起草文件人员要求GMP强调人员是第一要素不论起草文件还是落实文件关键在于岗位人员如生产部门质量控制部门____部门的负责人和授权人员应具备必须的教育和实践经验资格树立和保持对产品要有高标准和持续改进的概念懂技术敢管理勇于承担责任善于与他人合作这些是文件起草人应具备的基础素质.文件的起草]文件起划主要由文件使用部门择人负责起草以保证文件内容的全面性和准确性.草稿交QA质量保证部门初审后由办公室分发与文件有关部门审核并签发意见再交起草人修改最后由QA负责人定稿.如有不同意见由QA负责人裁定.一定要杜绝人文件的片面性增加文件的可行性.起草的文件应达到下列要求:文件标题类型目的原则应有清楚的陈述.文件内容准确不可模棱两可可操作性要强.条理清楚易理解便于使用.文件如需记录应有足够空间.提倡实事求是可借鉴别人先进经验但绝不能生搬硬套一时难形成的文件如某些SOP标准操作程序可待电动机成熟后再期完成切记编文件是为了使用文件而不是摆花架子.文件的生效文件定稿后需有超草人审核人批准人签字并注明日期方能生效.涉及一个车间的文件由车间负责人审核QA负责人批准;涉及全公司的文件由QA负责人审核总经理总工程师或技术副厂长批准以保证文件的准确性和权威性.定稿文件不得使用手抄以防差错.企业内部已定稿的文件宜统一格式统一编号便于查找.文件形成修正和废除的程序SOP部门:题目:生产和质量管理文件的形成修正和废除的程序共页第页文件编码:新订:替代:起草:部门审查:QA审阅:批准:执行日期:变更记载:修记号:批准:执行日期:变更原因及目的:目的建立一个用于生产管理和质量管理文件的形成审查批准生效修正和废除的程序.范围所有用于生产管理及质量管理文件.责任者各有关部门的经理管理人员对实施本SOP负责.程序定义本SOP所称的文件是指:处方物料单耗表生产原始记录标准操作工作程序SOP配制指令及包装指令各类用于生产的表格检查记录测试标准原辅料及包装材料的质量标准其他用于生管理和质量管理的文件.文件的形成和审查.各部门负责人应负责__编写或设计本部门用于管理的文件其内容必须根据现行的GMP标准.编写过程中应与文件涉及的其他部门讨论协商征求意见使文件一旦实施后具有可行性.文件形成后交QA审查QA审查的要点是:
①与现行GMP标准是否相符;
②文件内容的可行性;
③文件简练确切易懂不能有两种以上的解释;
④同公司已生效的其他文件没有相悖的含义.经QA审核后的文件如需改正交回原编写人员所属部门的负责人员进行修改直至符合要求.文件的批准和生效经修正确定之文件由QA按标准的格式打印以QA负责人签名后分别送至执行该文件有关的部门经理签名再送交总经理或总工程师批准.总经理或总工程师审批后应在规定的空格内签署姓名和日期该日期即为文件生效日.QA部门将总经理或总工程师审核批准的文件打印若干份分送于总经理及有关部门各一份收到文件复印的各部门应在文件原稿上签上姓名及收文日期原稿由QA部门归存.文件收到后各部门应当立即执行文件有关规定.用于生产管理及质量管理的表格等如无批准生效物资供应部门不得予以印刷否则财务亦予报销.文件的修正与废除本SOP所称的修正和废除其定义是:修正为议价文件的题目不变不论内容改变多少均称修正.废除为文件的题目改变内容不论变中不变原文件即称废除.改题后的文件应按新文件程序进行审批.因不能符合现行管理的要求或工艺改变设备更换环境及生产用房的变更等需对现行文件进行修改按下列程序进行:有关部门对原文件需作修正时应填写技术文件修改审请表见附件交QA审核安照程序四中的1~`2规定进行审核批准生效;技术文件修改申请表部门申请人及职务部门经理文件名称:内容:现修改为:理由:批准人及意见:生效日期:文件的废除由部门提出书面意见QA审核由总经理或总工程师批准;QA将修正后文件之复印件发至有关部门后应同时收回原文件并销毁不再在现场出现;经批准废除的文件应由QA书面通知有关部门在分发通知的同时收回被废除的文件使其不得在现场出现.第四节如何管理和使用文件文件的管理是指包括文件的设计制订审核批准分发执行归档以及文件变更等一系列过程的管理活动.文件的保管与归档应符合国家地主有关法规要求.各种生产记录应保存三所或产品有效期负责期后一年.文件的编码文件形成后所有文件必须有系统的编码及修订号文件编码实例请参阅附录.并且整个企业内部应保持一致以便于识别控制及追踪同时可避免使用或发放过时的文件.文件编码应注意下列要求:系统性统一分类编码并指定专人负责编码同时进行记录.准确性文件应与编码一一对应一旦某一文件终止使用此文件编码即告作废并不得再次启用可追踪性根据文件编码系统的规定可任意调出文件亦可随时查询文件变更的历史.稳定性文件编码系统一旦确定一般情况下不得随意变动应保证系统的稳定性以防止文件管理的混乱.相关一致性文件一旦经过修订必须给定新的编码对其相关文件中出现的该文件的编码同时进行修正.文件的发放文件批准后在执行之日前发放至相关人员或部门并做好记录同时收回旧文件.文件的执行与检文件起始执行阶段有关管理人员有责任检查文件的执行情况这是保证文件有效性最关键的工作.同时文件管理部门应定期向文件使用和收阅者提供现行文件清单避免使用过时旧文件.所有文件应定期复核.如果文件采用自动控制或管理系统应仅允许授权人操作.文件使用者培训文件在执行前应对文件使用者进行专题培训可由起草人审核人批准人进行培训保证每个文件使用者知道如何使用文件.五文件的归档文件的归档包括现行文件和各种结果记录的归档.文件管理部门保留一份现行文件或样本并根据文件变更情况随时更新记录在案.各种记录完成后整理分类归档保留至规定期限.对于批生产记录用户投诉记录退货报表等应定期进行统计评价为质量改进提供依据.文件变更文件一旦制订未经批准不得随意更改.但文件的使用及管理人员有权提出变更申请并提出理由交给该文件的批准人批准人评价了变更可行性后签署意见.变更文件再按新文件起草程序执行.文件管理部门负责检查文件变更引起其他相关文件的变更并将变更情况记录在案以便跟踪检查.总之制药企业文件是推行GMP的重要组成部分高质有效的文件系统级保证企业健康有序运作从而保证产品质量.文件管理应不断持续改进文件管理并非一成不变其改进的方向是:简化文件管理工作应持续改进其目标是简化工作流程减少中间环节文件管理程序化规范化使之有效控制有效管理.计算机化实现文件管理无纸化这是现代文件管理的目标它的好处在于文件的起草审核批准更加快速方便缩短文件形成周期能自动贮存减少定员提高效率.需要填写数据的文件记录内容真实记录及时;不得超前记录和回忆记录.字迹清晰不得用铅笔或圆珠笔填写.不得撕毁或任意涂改文件需要更改时不得用涂改液应划去后在旁边重写签名并标明日期.按表格内容填写齐全不得留有空格如无内容填写时要用—表示以证明不是填写者疏忽.内容与上项相同蛙应重复抄写不得用:或同上表示.品名不得简写.与其他岗位班组或车间有关的操作记录应做到一致性连贯性.操__复核者均应填全姓名不得只写姓或名.填写日期一律横写并不得简写.如1999年8月1日不得写成991/88/
1.第五节制药企业基本条件标准类文件技术标准产品工艺规程.质量标准原辅料工艺用水半成品中间体包装材料成品等.其他检验操作规程等.二管理标准生产管理标准含如下项目.物料管理原辅料半成品中间体包装材料成品等;生产工序管理包括无菌特殊药品生产工序等;设备器具管理;人员操作管理包括人员培训等.卫生管理含如下项目.厂房设备设施卫生管理;操作人员卫生管理.质量管理含下列项目.取样管理原辅料半成品中间体包装材料成品等;质量检验结果评论方法.验证管理含下列项目.验证工作基本程序;再验证管理.工作标准岗位责任制.岗位操作法包括岗位SOP.其他SOP如设备校验清洁人员更衣环境监测等.记录凭证__生产管理记录物料管理记录.批生产记录包括岗位操作记录.批包装记录.质量管理记录批质量检验记录包括留样观察等.其他记录包括质量申诉用户访问退货记录稳定性试验记录自检记录等.监测维修校验使用记录厂房.设备包括仪器仪表等.设施.销售记录验证记录第二章制药企业标准类文件第一节物料管理标准文件物料管理标准文件条目序号标准文件名称1物料采购管理规定2物料进厂分类编号规定3原辅料验收规定4物料贮存条件规定5包装材料验收贮存规定6成品验收贮存规定7原辅料复验规定8不合格原辅料半成品成品处理程序9原辅料称量规定10原辅料发放和剩余物料退库规定11原辅料中间体半成品交接制度12成品销售规定13库存物料盘存规定14标签管理制度15定置管理制度16仓库安全管理制度17仓库卫生管理制度18仓库取样室管理制度[编制举例]物料采购管理规定部门:题目:物料采购管理规定共页第页文件编码:新订:替代:起草人:部门审查:QA审阅:批准:执行日期:变更记载:修订号:批准日期:执行日期:变更原因及目的:注:第一标准文件都应有这样的格式文头.企业必须具备经过QA批准的原辅料包装材料的质量标准标准庆经过批准并注明执行日期有统一代号.采购人员必须按现行的质量标准采购原辅料及包装材料.企业应__有关人员对主要原辅料包装材料的生产厂商定期进行质量审核经常了解质量状况并建立档案.制药企业必须采购有生产许可证的药包材产品.主要原辅材料及包装材料的主要来源应做到点采购以保持其中品质量的稳定性.物料进厂分类编号管理规定凡符合要求的原辅料包装材料进厂应由仓库管理人员统一分类编号分类编号应按下列类似的编号方式统一编制.物料分类及代号.类别原料辅料包装材料成品代号YFBC物料分类编号格式分类代号物料编号流水号例:Y6—990818表示:6号原料是99年8月累计第18资助进库的.成品入库分类编号与上相同.原辅料验收规定进厂初检.原辅料进厂由仓库管理人员按货物凭证或合同协议核对后检查包装是否受潮破损标签是否完好与货物是否一致等.凡不符合要求应予拒收.药材的每件包装上应有品名产地日期调出单位并由专业人员按药材质量标准验收.定置请验.初检符合要求的原辅料按定置管理要求放置指定区用黄色绳围栏设待验牌并及时填写原辅料请验单交质控部门抽样检验.取样.质控部门接到原辅料请验单后派专人按抽样办法见专门条款取样取样后重新封好贴上取样证并填写原辅材料取样记录内容包括:品名编号规格批号来源包装情况入库量取样量取样日期取样人.制剂原辅料的取样宜在取样室其洁净级别宜与配料室相同或取样区操作抽出样品的标示方法和记录要求同上.根据检验结果质控部门向仓库送交检验报告单并根据检验结果按货物件数发放绿色的合格证或红色的不合格证.物料贮存条件规定仓库保管员根据检验结果取下待验区的黄色标记和待验牌换上绿色标记的合格牌或红色标记的不合格牌并在货物上逐件贴上合格证或不合格证特殊情况下也可以采取其他能标示物产合格与否的可靠措施但发货时每件必须有合格证.按定置管理要求将合格品与不合格品划区码放分别用绿色代表合格或红色代表不合格标记以防混用.检验合格的原辅料入库后应填写库存货位卡内容包括:名称来源编号批号到货日期收入量发出量结存量经手人等和分类账记录收发结存情况贮存系统采用计算机管理的除外.不合格的原辅料要隔离存放按不合格原辅料处理程序妥善管理并建立台账汇总.原辅料和包装材料成品应分类分区按批存放并根据不同原辅料的贮存条件规定贮存.对易燃易爆毒性大腐蚀性强的危险品应设置危险品库.并按定置管理要求隔离存放.固体液体原料应分开贮存;挥发性物料应注意避免污染其他物料;炮制整理__后的净药材应使用洁净容器或包装不得与末__炮制的药材同库存放.___品____毒__品放射__品的验收贮存保管要严格执行国家有关规定.青霉素类物料应专库存放所用垫板货架及清洁工具应专用.存放区应保持清洁.根据需要设置控制温度湿度设施并予记录.货物的堆放离墙离地货行间都必须留有一定距离采用货架或垫板执行先进先出的发料次序.各企业应根据本企业所用物产制定具体的贮存条件规定.例:
①原料药密封贮存于阴凉干燥通风的清洁仓库内防晒防潮防火防鼠虫.
②空心胶囊贮二清洁通风处相对湿度35%~~65%温度15~~25℃.包装材料验收贮存规定初检包装材料进厂仓库保管员应先检查外观尺寸式样是否符合厂订规格要求有否污染破损凡不符合要求应予拒收.请验对进厂的包装材料应及时填写请验单交质控部门抽样检验.取样质控部门接到包装材料请验单后派专人按抽样办法见专门条款取样并填写包装材料取样记录.检验报告根据检验结果质控部门向仓库送交检验报告单.合格区别根据检验结果合格与不合格的包装材料要用绿色代表合格或红色代表不合格标记以示区别.合格入库的包装材料应分类入账.本厂回收使用的容器须按厂订清洗标准验收入库不符合要求的要退回重洗.定置存放包装材料必须按定置管理要求分类存放设立库存货位卡贮存系统采用计算机管理的除外.不得露天堆放.对直接接触药品的包装材料必须堆放在清洁的仓库.封闭的外外包装必须严密不得破损污染.印有品名商标等标记的包装材料因故不予使用或检验不合格时应隔离存放并及时处理必要时应销毁或除去标记.成品验收贮存规定验收仓库管理员按质控部门的成品检验报告单和车间填写的成品入库单验收成品.验收合格的成品填写入库成品总账.正在检验而需要寄库存的成品应在指定位置挂上黄色标记的待验牌.检验后按检验结果输入库或退回手续.暂时不能取走的不合格品必须放在规定的位置逐件贴上用红色标记的不合格品证高架仓库采取相应措施防止混淆.
2.入库成品应品种规格分类分批码放.成品码放时离墙离发货行间必须留有一定距离以便能执行先进先出.合格的成品放置处应设置成品库存货位卡.不合格原辅料半成品成品处理程序凡不合格原辅料不准投入生产不合格半成品不得流入下一工序不合格成品不准出厂.当发现不合格原辅材料半成品中间体和成品时应按下列要求管理.立即将不合格品隔离于规定的贮放区用红色标记并挂上不合格牌.必须在每个不合格品的包装单元或容器上标明品名规格秕号生产日期.填写不合格品处理报告单内容包括:品名规格数量查明不合格的日期来源不合格项目及原因检验数据及负责查明原因的有关人员等分送各有关部门.由技术部门会同质控部门查明原因书面提出处理意见负责处理的部门限期处理技术负责人批准后执行执行结果应有详细记录.凡属正常生产中剔除的不合格产品必须标明品名规格批号妥善隔离贮放.根据具体情况按规定处理.对损耗过高或整批不合格产品应由生产车间负责写出书面报告.内容包括质量情况事故或差错原因应采取的补救方法防止今后再发生的措施对其他批号的影响以及调查结论和处理结果.必须销毁的不合格产品应由仓库或车间填写销毁单经技术部门批准后按规定销毁.原辅料复验规定物料应根据其稳定性规定贮存期.一般不得超过3年.期满后应复验特殊情况应及时复验.易变质易受微生物污染的原辅料能及贮存期超过规定期限的原辅料在领用前必须抽样复验后合格后方可发放.复验检查要求与初次检验相同.复验合格的原辅料应执行复验后贮存期限规定.复验不合格的原辅料按有关程序申报处理.原辅料称量规定原辅料在流转中应严格称重计量并填写称量记录.称重过程中应有交接双方同时在场并预先要校对计量器具.原辅料入库前应称其总量对分件包装货物如其各件重量差值过大影响到车间岗位操作的还应抽样称量单位货物检验其重量是否在允许误差范围以内.送发料时物料量应由发领料双方或发领送料三方共同复核签字.发料时应复核存量如有差错应立即查明原因.原辅料发放和剩余物料退库规定一原辅料的发放车间材料员按生产需要填写需料送料单交仓库备料.仓库所发物料包装要完好每件附有合格证并有每批的检验报告单原料药生产用的大宗原料可为抄件.标签与标志应与物料一致.送发料时要先进先出按规定要求称重计量并填写称量记录.送料员与仓库保管员核对实物后反原辅料送到车间指定地点码放整齐由车间材料员或班组__员点收.发料送料领料人均应在需料送料单上签字.液体贮罐的发料按需料送料单将原料用管道输送至车间贮罐.发领料人以体积换算成重量后在南需料送料单上签字.第次发送料后仓库保管员要在库存货位卡和台账上填清货物去向结存发问贮存系统采用计算机管理的除外.装在容器内的原辅料如分数和次领用时发料人应在该容器上标以领发清单.发料时应复核存量.如有差错应查明原因.不合格的原辅料不得发放使用四供应部门或按企业原辅料管理规定及时处理并记录备查.易变质易受微生物污染的原辅料以及贮存期超过规定期限的原辅料必须抽样复验合格后方可发放.介入验合格的原辅料应执行复验后贮存期限规定.剩余物料的退库退库的剩余物料应隔离存放并有明确标志.退库货物再次发放前如其包装完好标志明确未经不妥当贮存可按正常程序发料但在需料送料单上注明退库品字样否则应予重新检验.原辅料中间体半成品交接制度一车间原辅料交接制度各工序生产的半成品中间体应按工艺规程规定的质量标准作为交接验收的依据.半成品中间体的货位处应挂待验牌和用黄色标记围栏.半成品中间体由车间检验室抽样检验被抽的容器上应贴上半成品中间体待验或标有待验标记根据检验结果由车间检验室发放半成品中间体合格证取下黄色标记和待验牌后才能移交下道工序.交接时必须填写半成品中间体交接记录.有合格的半成品中间体应贴上不合格证放于规定的区域立红色不合格牌未经有关部门批准不准使用或转移.二中间体半成品交接制度各工序生产的半成品中间体应按工艺规程规定的质量标准作为交接验收的依据.半成品中间体的货位应挂待验牌和用黄色标记围栏.半成品中间体由车间检验室抽样抽验被抽的容器上应贴上半成品中间体待验或标有待验标记根据检验结果由车间检验室发放半成品中间体合格证取下黄色标记和待验牌后才能移交下道工序.交接时必须填写半成品中间体交接记录.不合格的半成品中间体应贴上不合格证.放于规定的区域立红色不合格牌未经有关部门批准不准使用或转移.十二成品销售规定成品销售时必须逐项填写产品销售记录做到必要时可予收回.销售记录至少保存至药品质量负责期或有效期后一年.销售时必须先产先销.发货前应由成品仓库保管员依据质检报告单等核对产品的质量数量批号等必要时应通知质监员到场监督发货发货手续由专人__.因购方退货或因运输中受到各种灾害侵扰的产品一经退回应专区存放设立明显的标志做好产品退货记录同时报告相关部门处理.退库的产品经充分的调查证明或检验证明药品质量未受影响允许按合格产品处理.经证明药品质量发生改变在返工后能达到相关标准的标准的允许返工否则应予销毁.退库产品的记录应予保存退货理由中涉及到其他批号的产品应进行调查.十三库存物料盘存规定每次发送料后仓库保管员要在库存货位卡和台账上填写货物去向结存情况.库存物料应定期具体时间由企业据情自定盘存填写盘存报告单贮存系统采用计算机管理的除外.物料盘存的主要内容:查明物料数量与账卡是否相符;查明有无积压物料;检查物料的质量有无变化保管条件是否符合该物料的要求;仓库的各种安全措施和消防设备是否符合规定要求.标签管理办法标签的设计与订制产品标签由技术部门统一设计CI企业形象设计部门审核质量保证部门批准后试印标准样本分发给质控供销仓库车间等部门作为验收核对标准.所有标样和文字说明资料由技术部门质控部门存档.标签应与卫生行政部门批准的内容一致并符合药品包装管理办法规定.交付外单位的标签由技术部门提供技术内容要求其余程序同第1条.供应部门在订制标签时应与供应商签订防止外流合同制造时应派质监员监督制造过程中的废品应监督销毁.标签的验收贮存标签进厂仓库专人应按标准样本检查外观尺寸式样颜色文字内容查看不否污染破损凡不符合要求点数封存指定专人及时销毁做好记录并由监销人审查签字.质控部门应对每批标签检查是否注明生产单位注册商标批准文号码品名规格生产批号装量用法剂量生产日期效期等内容.特殊管理药品应按规定明显标志.并按厂订标准样本要求核对内容还应检查印刷质量符合要求后签发检验合格证.标签必须按品种规格批号分类专柜存放并上锁专人管理.每批新印的标签必须留样存档并注明印刷单位印刷日期印刷数量和验收入库日期.标签的发放使用各种药品标签应按计划由车间专职人员__仓库保管员按车间填写的需料单限额发放并填写标签发放记录领发料人世间均应在需料送料理单上签字.车间专职__人员按厂订标准实样核对品名规格或批号数量并检查印刷质量做好验收记录并负责保管.标签宜按品名规格秕号分类存放在专柜内上锁保管做好出入数量账册.产品贴签工序由专人向车间__标签车间根据生产计划及中间品检验合格单发放并填写__记录.产品贴签工序应填报实用数量.如果实用数与__数发生差额时应查明差额原因并做好记录.标签不得改作他用或涂改后再用.标签的销毁车间或贴答工序剩余的印有批号的标签不得退回仓库应指定两人负责销毁并做好销毁记录.由印刷厂印好批号的标签发剩是或该批号取消时仓库指定专人及时销毁做好记录并由监销人审查签字.废止使用标签的销毁应在规定期限内完成.印刷药品标签的模版在未经终止使用前制药企业应采取严格的防止标签外流措施;如模版要淘汰制药企业应收回保管或监销.印有品名商标等标记的包装材料应视同标签管理.在麻木___品____毒__品放射__品的包装材料上应有明显标志.定置管理制度仓库车间的物料应规定存放区域.仓库仓库对物料应按理化性质规格级别贮存要求分库分区放置防止物料间发生反应污染及混杂.各库存区内应设置待验区不合格区合格区并分别以黄红绿色绳围栏或以不同色牌标志.物料应按其质量情况存放于上述各区.车间车间对原辅料中间体半成品设区固定放置严防各类物料的交叉污染.生产用小型清洁工具应按工艺要求指定存放区保持生产现场的洁净有序.仓库安全管理制度严格执行岗位责任制对仓库所存物资严格进行管理做到账物相符账卡相符账账相符.按规定加强对易燃易爆品的安全管理做到当班用当班领.严禁任何火种入内凡在仓库吸烟者首先追究管理人员的职责并按规定对吸烟者处罚.仓库应定期通风定期检查定期清理.化学物危险品分类存放堆垛之间的主要通道应当有安全距离不得超量贮存.遇火遇潮受阳光照射容易燃烧__和产生有毒气体的物品按规定贮存.不得衔化学性质防护灭水方法相互抵触的物品储存在一起.各种物品入库前必须进行检查登记.各种气瓶玻璃器皿应轻拿轻放不得碰撞.发放的气瓶应定期校验并建立台账.
10.仓库设有消防器材和安全标志要严格保管好.仓库卫生管理仓库取样室由专人负责管理与取样无关的人员不得入内.取样室必须干燥洁净其温湿度和洁净度应与车间配料室相一致.取样前将物料送入取样室做洁净处理如因数量较大由质检员选有一定代表性数量送入取样室经洁净处理后取样取样后按规定程序完成封口贴取样证等.取样完毕按规定处理物料放回待验区整理取样室达到备用状态.包装材料的颔料和发放标准操作程序SOP部门:题目:物料采购管理规定共页第页文件编码:新订:替代:起草人:部门审查:QA审阅:批准:执行日期:变更记载:修订号:批准日期:执行日期:变更原因及目的:目的建立一个包装材料的__和发放程序使仓库发料及车间领料规范进行.范围包括所有品种生产的包装.责任有关车间的主任劳任怨材料___QA部门负责人及检查员仓库发料员车间当班工人对此规程的实施负责.程序有关车间根据生产计划对某一制剂经化验合格后需进行包装前开具该制剂的包装需料送料单该单内容应包括:产品名称规格包装物批量各包装材料的名称用量一式二份交车间__复核并签名;由车间材料___交QA审核QA部门先由检查员逐项审核审核后交QA部门负责人复核审定.先生签名审核工作应于一个工作日内完成;经上述审核后QA部门检查员将包装需料送料单退回车间车间材料___将一份送互仓库一份留存作为领料的依据;仓库发料员收到包装需料送料单后与车间__约定时间一次分批送料至车间;仓库发料员需料送料单的批准物及数量在送料前将应发物料外面清洁后放在垫仓板上用吸尘器吸去灰尘以清洁的塑料布盖严用小车送到车间的包装材料收料区;车间材料___按照已审核的包装需料送料单逐项清点物料核对品名数量及合格证等;包装过程中因损耗计量不足等原因车间材料___可开具补领手续;包装完毕对多余物产应清点清洁后退回仓库;领发退料完毕双方应在包装需料送料单上签字仓库发料员应在有关台账及货位卡上进行登记使账物卡标示一致;10仓库发料及车间退料均应保证外包装垫仓板及小车清洁无尘捆扎整齐否则双方均可拒收.第二节生产技术管理标准文件生产技术管理标准文件条目序号标准文件名称1产品工艺规程2岗位技术安全操作法3批生产记录批包装记录文件的制订与审核程序4有关生产计划生产指令等下达程序5设备清洗和检查程序6生产用小工具器具清洗程序7包装生产线的清洗程序8输料管线清洗程序9清洁卫生规程10工艺卫生制度包括洁净室管理11工艺查证制度12新产品投产管理制度13技术革新管理制度14清场管理制度15生产事故报告制度16各类标准操作程序SOP17各类标准操作程序SOP的起草审核批准更新和发放和程序18各类管理制度及其起草审核批准和发放程序19技术档案管理制度1制剂车间岗位责任制2配产称量岗位责任制3粉碎过筛岗位责任制4制粒岗位责任制5压片岗位责任制6包衣岗位责任制7内包岗位责任制8外包岗位责任制9胶囊填充岗位责任制10工艺用水制备岗位责任制11药液滤过岗位责任制12洗瓶含安瓿切割圆口责任制13灌封岗位责任制14薄膜含胶囊清洗岗位责任制15盖膜加塞岗位责任制16灭菌岗位责任制17灯检岗位责任制18印字包装岗位责任制19生产记录管理制度20批包装记录管理制度21返工及回收处理管理制度22安全生产管理制度序号标准文件名称23工作人员卫生制度24工服工鞋工帽管理制度25生产工艺验证管理制度[编制举例]片剂生产工艺规部门:题目:片剂生产工艺规程共页第页文件编码:新订:替代:起草:部门审查:QA审阅:批准:执行日期:变更记载:修订号:批准日期:执行日期:变更原因及目的:片剂工艺流程及环境区域划分略中间体配制方法略常用辅料质量标准及依据略操作过程及工艺条件原辅料处理需发粉碎的原辅料置粉碎机中粉碎过80~120目筛不需粉碎的原辅料直接用规定筛目网过筛.混合制粒湿法制粒
①制备粘合剂:按该药品生产处方规定项__法配制;
②制软材:称取经处理的处方量原辅料置槽形混合机中搅拌均匀加适量粘合剂继续搅拌使成软材检验软材质量全速手捏成团搓之即散为宜;
③制湿粒:取上述软材送入湿法混合颗粒机中制粒;
④干燥:交将湿颗粒均匀送入沸腾干燥器或热风循环式烘箱中沸腾或鼓风干燥使干颗粒含水量达规定范围;
⑤整粒:将干燥的颗粒置快带整粒机中通过规定筛网制造出大小均一的颗粒;
⑥总混:将整粒过的颗粒置混合机中加入润滑剂或崩解剂使之混合均匀;
⑦经混合的颗粒用车间洁净周转桶加盖封好后桶内外贴上标签交中间站贮存并称量填写半成品中间体交接单及请验单检测规定项目;
⑧清场:制粒岗位按清场SOP进行清场并填写生产记录.压片
①按工艺卡规定选择冲模规格上好冲模并清洁消毒;
②根据车间化验室检测的颗粒含量计算片重.先调节好填充量然后调节压力使压出的素片片重硬度脆碎度外观等符合质量要求;
③压片过程中每隔15分钟称一次片重确保片重差异在允许范围之内随时勘查片子外观:
④压片结束后片子用周转桶加盖封后交中间站并称量桶内外贴标签填写半成品中间体交接单及请验单测片重差异溶出度等.
⑤压片岗位按清场SOP要求进行清场填写批记录和工序操作记录.包衣
①按工艺要求配制包衣物料;
②包糖衣程序:片隔离层粉衣层糖衣层色衣层打光操作方法:从略包衣工序完成后取出糖衣片置干燥橱内干燥存放10小时以上;
③包肠溶薄膜衣从略;
④干燥的衣片用周转桶收集加盖封好并在桶内外贴上标签称量填写半成品中间体交接单及待包装产品请验单测衣片含量深出度外观;
⑤包衣岗位按清场SOP清场填写记录.包装
①数片机包装塑瓶:瓶盖除去外包后消毒处理进入内包间包装瓶内填物纸脱脂棉干燥剂经处理后进入内包室按数片机SOP操作装好片子的塑瓶塞纸旋盖后计数通过传递窗传递到外包室外包室贴签装小包大包放入装箱单打包捆扎;
②铝塑包装机包装略;
③内包按_____0级洁净区进行清场外包岗位按一般区进行清场整理填写好记录悬挂清场合格牌.五片剂质量控制要点及成品质量标准片剂质量控制要点略片剂成品质量标准略六设备一览表及主要设备生产能力略技术经济指标计算略技术安全劳动保护及工艺卫生技术安全防护略劳动保护略工艺卫生1物流程序:原辅料半成品中间体成品单向顺流无往复运动;2物净程序:物品前处理消毒洁净区:3空气净化:洁净区利用__空调净化恒温洹湿换气次数≥15次/小时和高效或亚高效过滤器10万级或大于10级为无纺布滤材3~4月换洗一次风速≥
0.3m/s按规定方法检查菌落数应≤10个;4具有粉尘的粉碎制粒压片包衣等岗位设置除尘器具有热汽的化糖间设计排汽设施干燥间设除湿设施;5人净程序:人门厅更鞋一更衣一更鞋二更衣二风淋气闸洁净区;6人净标准区域清洁标准清洁部位洁净区无尘粒无污垢身体清洗≥2次/周更衣裤帽鞋必须戴口罩手套必须一般区常规常规7工衣标准区域衣裤帽鞋手套处理方法洁净区白色白色白色清洗烘干消毒一般区蓝色蓝色无清洁8洁净区利用丙二醇甲醛熏蒸法或环氧乙烷对空间水泄不通;甲酚皂新洁尔灭75%乙醇对地面物品和接触药品表面进行消毒;厕所利用清洁剂清洗除垢甲酚除溴消毒;一般区采用常规方法处理.九半成品检查方法及控制略十劳动__与岗位定员略压片岗位操作法准备工作生产和更换品种时必须取得清场合格证;接制粒组中间品单和处方配比单到中间站__颗粒核对名称重量批号规格及检验合格证;按规定要求处理好所需冲模;准备生产用具要求清洁干燥;压片机润滑部位加好润滑油检查压片机运转情况和磁铁情况发现故障及时排除.操作法上冲模:按规定要求上好冲模将设备防护罩__好颗粒加到料斗中;调重调压:用手转动压片面飞轮试压先调节填充量片重后压片完毕后素片盛装容器内外按规定设卡或贴标签然后送至中间站送检填写中间品交换单.清场按清场SOP清场;填写清场记录__清场合格证.质量检查片面光滑硬度适宜片重差异小崩解时限或溶出度应符合规定;片中不得夹杂细粉碎片裂片及异物等.注意事项压片操作室内应保持干燥温度在30℃以下相对湿度50%~65%应设有干湿计监控;不同品种或同一品种不同规格的产品不得同时在同一__压制.制粒岗位责任制进岗前按规定着装穿戴进岗后做好工房设备及个人卫生.并做好操作前的一切准备工作.严格工艺规程和岗位操作法操作做到配方准确不得有差错.工作期间严禁串岗不得做与本岗位无关事务不得擅离岗们.班前班后投料前后均要校对处方工艺卡复核称量不得有误.认真如实填好原始操作记录包括原辅料消耗余料处理记录不得涂改.做好交接记录顺利进入下道工序.溶胶化糖配液时加热注意排除夹层锅内的蒸汽余水.工作结束或更换品种时及时做好清洁卫生和清洁工作并认真填写记录.经常检查设备运转情况注意设备保养非本设备操作人员得乱动设备.操作时发现故障应及时上报.出现次品废品余料不得乱丢做好记录按规定处理.
10.遵守车间制度服从车间分配遵守过去纪律搞好本岗位工作.洁净室管理制洁净室的使用洁净室的人员应严格执照卫生要求和净化程序进出洁净室;本区内操作人员定员上岗限制操作人员和管理人员进出的次数;进入洁净室的物料器具工艺用水等应按规定程序净化;洁净室内应维持正压.洁净室的监测为确保洁净室的净化环境需对洁净定定期进行温湿度风量与风速空气压力尘埃粒子数菌落数的监测;发现如下情况时高效空气过滤器应予更换:
①气流速度降到最低限度即使更换初中效过滤器仍不能增时;
②高效空气过滤器风量为原风量70%时;
③高效空气过滤器出现无法修补的渗漏时.洁净室的维护洁净室内应建立足够的安全系统;洁净室的空气净化设备物料设施和室内操作人员清洁卫生情况应经常检查并予记录;洁净室的空调系统和空气净化设备应定期检修保养大的检验时间间隔不应超过一年.车间中间站的管理标准操作程序目的建立一个各生产车间中间站的管理制度以防止发生差错.范围各车间的中间站均须按本规程进行管理.责任车间___中间站___QA检查员对实施本规程负责.程序各车间中间站是用于存放中间体包装前的半成品各种可再利用物料及其他因生产问题需进一步确认的物料场所除此不得存放其他物料;中间站必须保持清洁进入站内物料必须外表无粉尘;进入中间站物料的容器外部须有车间工人贴具的识别单写明品名批号重量皮重毛重净重容器数等;QA检查员取样后须贴上黄色待验的标示牌在化验结果报告后QA检查员应撕去待验牌贴上绿色合格牌或红色不合格牌;中间站内各物料必须码放整齐待验合格或不合格物料应分区存放或用黄绿红三种色的绳子拦开名个区域应有一定距离;出入中间站的物料必须有账目.并严格履行手续:进站时由中间站___清点容器数检查清单及清洁情况在台账上登记交料人和___双方签名;出站应同样在账单上登记领料人员___双方签名见附件无上述手续不得进站出站;中间站应上锁管理___因事须上锁后方可离开.中间站___每日下班前须逐项清点存放物料应与台账所示完全一致.中间站物料出入登记台账页数编号:日期物料名称批号总重量容器数入料人管理人日期出站容器数取料人管理人六无菌粉针剂分装过程验证方案概述本公司粉针剂分装过程中使用的分装机为__产DLF-4型电子数控螺杆分装机生产能力为100~120瓶/分.分装机上配置有100级洁净层流罩.这套设备已于19××年×月正式使用.在此之前已于19××年×月分别对粉针剂生产中的灭菌系统注射用水系统HVAC系统等进行验证.无菌粉针剂分装过程验证可以进一步证实本公司粉针剂产品质量在生产过程中的稳定性和可靠程度.验证目的无菌分装过程的验证方法亦用无菌培养基粉末模拟分装试验的方法.其目的是要证明在本公司有生产条件一下粉针剂分装过程防止微生物污染水平可以达到WHO的GMP1992年版中规定的:无菌培养基灌装数量至少3000瓶微生物污染率
0.1%的合格标准的能力.验证方法及要求培养基微生物长性能试验将灭菌后的T__/SCDM培养基胰酶酪胨大豆培养基分装于预定的西林瓶中一半数量的西林瓶中接种枯草杆菌另一半数量的西林瓶中接种白色念珠菌接种量均100CFU接种后盖塞封口分别在30~35℃和20~25℃培养7天7天内至少50%以上接种的西林瓶中TSB/SCDM培养基中应出现明显的所接种微生物生长.培养基无菌性试验将灭菌后用于模拟分装的培养基分装于一定数量的西林瓶中盖塞封口后在相应的温度下培养7天应无任何微生物生长.模拟分装操作前的准备试验用的西林瓶胶塞铝盖的洗涤灭菌;分装设备的清洗消毒及产品接触的分装设备部件的清洗灭菌__过程均应遵守相应的标准操作规程;制订出模拟分装过程中的取样计划对供试验用的西林瓶胶塞间隔一定数量后随肌取样进行无菌检查对全部与产品接触的设备表面亦进行无菌检查证明无菌;对参加模拟分装操作试验人员进行GMP要求的无菌更衣无菌操作等技术培训;适宜地确定参加模拟分装试验的人员数量和适当的调试分装速度.在进入无菌室的操作人员数量上要与正常生产时的人数相同或略高于正常生产时的人数.分装机分装速度的调节应与正常生产时分装速度相同或略低于正常生产时分速度.无菌环境的控制与监测模拟分装进应与正常分装时一样对操作人员无菌服手套眼镜等的微生物数量进行监测;对无菌区内墙壁门设备及操作人员可能接触到的各种表面进行无菌程度检验;对空气中的微生物数量进行监测对无菌区的上述各种微生物的监测应较正常生产时有所增加或增加取样频次或增加取样点;尘埃粒子数的监测.模拟分装试验将定量的无菌粉末分装到已分装一定量的无菌培养基的西林瓶中或净定量的无菌培养基粉分装到西林瓶中盖塞封口.分装量应与产品常规装量相似分装过程中产品及产品容器的暴露应与正常产品分装过程相似分装生产出来的每一支西林瓶应按顺序编号以便于调查其污染原因.微生物培养在模拟分装过程中随机取出具有代表性的一定数量的装有培养基的西林瓶和分装无菌粉末的西林瓶一同培养作为阴性对照;将在模拟分装过程中接种浓度100微生物/
0.1ml的枯草杆菌芽胞;另一半接种浓度100微生物/
0.1ml的白色念珠菌;接种后分别在适宜的温度下培养7天7天内至少50%的接种西林东半球的培养基中有明显的接种微生物的生长以此做为阳性对照;将模拟分装的全部样品在适宜的温度下培养14天检查全部样品的微生物生长情况若发现有污染应明确记录编号数量同时检查铝盖胶塞的密封情况;若有破损应记录并检查破损原因;对微生物污染的样品应鉴别试验鉴别内容应包括菌落细菌形态学及革兰氏染色特征等.试验结果计算微生物污染水平%可用下述公式计算:污染水平阳性生长率%=×100结果分析及评价略批准略配制指令单的发布审核与领发料程序目的建立一个配制指令的发布与审核程序使仓库的发料及车间领料得以进行.范围包括所有品种的生配制.责任有关车间的主任___QA部门的负责人检查员仓库发料员车间当班工人对此规程的实施负责.程序有关车间的___根据生产计划开具某一制剂的配制指令单指令单应包括产品名称规格指批量有效期各原辅料的名称规格批量有效期各原辅料的名称纯度用量.配制指令单一式二份并由车间主任复核且签名;由___交QA审核QA部门先由检查员逐项审核各物料是否经化验合格先进先出用量及折纯计算是否准确审核后交QA部门负责人复核审定并签名审定工作于一个工作日内完成;经上述审核后QA部门检查员将配制指令单退回车间车间___将一份送到仓库一份留存作领料的依据;仓库发料员收到配制指令单后与车间__约定送料时间;仓库发料员按照配制指令单的批准物与数量在送料前应将所发物料外包装物清洁用吸尘器及抹布消除灰尘放在热仓板上以清洁塑料布盖严用小车送到车间的原料收料区;车间___按照经审核的配制指令单逐项清点物料核对品名数量及合格单等;车间配制工在称取物料时应填写称量单每称一个品种应单独使用一个清洁的取料工具不得混用;称量不足可以告知车间___开具补领手续称量有余的物料应包扎严实清洁外包装后退回仓库;领发料完毕应在配制指令上双方签字仓库发料员应在有关台账及货位卡上进行登记使账物瞳标示一致;仓库发料及车间退料均应保证物料外包装垫仓板小车塑料盖布等的清洁无尘包装不严密否则对方均可拒收.胶囊生产标准操作程序目的建立一个胶囊生产全过程的操作规程.范围包括所有胶囊制剂均须按本SOP的规定进行.责任操作工组长车间___QA检查员应对实施本SOP负责.程序配料装囊手工装囊装囊机胶囊清理.配料:配制室在使用前必须进行清洁检查无任何上批生产遗留的痕迹发现开启紫外灯照射30分钟以上;配制工收到物料生按规定换穿工作服鞋帽口罩将物料送入配制室关闭紫外灯;核对物料的品名批号流水号逐一称量填写记录使用的工器具必须清洁;称取的物料均匀地堆入在盘中厚度不超过5cm检查烘箱清洁后按不同物料的温度及烘干时间及开始时间等.记录实际温度及烘干的起始时间各物料烘干时间及温度的规定如下:略;烘干后将物料分别收集于塑料袋中分别称量并记录;按照处方规定称取干燥物重量配料经复核均在记录上签字;各物料可用同一摇摆式颗粒机过筛过筛前后检查核机的清洁使用筛网的目数及是否破损脱丝等;过筛后的物料用V型混和机混和均匀放入内衬塑料的桶中扎紧口称生并记录在桶外标明物料名称毛重净重及操__和复核者姓名存放于中间站.参照片剂生产过程中可利用物料的再利用的规定将上批的可利用物料应在决混之前加入记录品名批号数量;由QA根据取样和中间品控制SOP规定取样送QC分析桶外贴上待验标示化验合格后由QA改贴合格标示后可以装囊;10多余原辅料按规定退库;按清洁工具的清洁程序SOP的规定清洗器工具按清洁区域的清洁SOP规定清洁配料室由QA检查以后将清洁合格标示牌挂在门口.装囊手工:根据生产指令单__空胶囊领料要符合包装指令单发布审核和领发料SOP规定:装囊工按照配料中的123要求进入装囊室工作;装囊工将根据化验合格的混合料从中间站移至装囊间.核对品名批号数量及标示根据___混合料的主药含量计算并下达装量范围的指令;品名胶囊号每囊装量范围mg相应标示量%药政要求%90-110将空囊逐个拆去顶帽置其大部于装囊板的每个孔格内装满一板后称取混合均匀的粉料称量=每粒应装量×每板总囊数均匀地布施于板上;用刮板轻匀地将药粉刮入每个空囊内刮完为止.再将囊帽扣紧倒下胶囊于桶中每半小时的胶囊放在一个容器中;车间负责中间控制人员应于每半小时产物的容器中取样20粒将其内含物倒出分别称重均应在装量范围如出现一粒不符合规定可抽40粒检查均应符合装量范围否则应拆开重装.任何情况下均不作三次取样检查后应填入装量检查记录中;不合格装量的胶囊均拆开胶囊将药物倒出重新装量;将中间检查装量合格的胶囊合并送入中间站称重容器标明品名批号数量;将不足于装一个板子的胶囊余粉上集于塑料袋中标明品名批号数量参照片子生产过程中可利用物料的再利用SOP;10按清洁区域的清洁SOP的规定清洁__按清洁工具SOP的清洁程序的规定清洗工具由QA检查后将清场合格标示挂在门口.装囊装囊机:如使用装囊机装囊则按照本规定进行根据生产指令单__空胶囊领料要符合包装指令单发布审核和领发料SOP的规定;装囊工应按照配料中123的要求进入装囊室;装囊工根据化验合格的混合料从中间站移至装囊室核对品名批号数量及合格标示___根据混合料的主药含量计算并下达装量范围的指令;根据装量要求调节装囊机的计量盘检查机械的清洁确认无任何残留物后将药粉及空胶囊分别倒入机械的容器中;接通电源启动机器使转速显示牌上不大于95r/min;机器开始启动后应勤于检查装量及盖帽情况及时调整计量盘将检查装量后倒出的粉子加回至粉斗中;装囊时诮及时清除机械传动的破损空囊并收集不受污染可再利用不合格品回收;按照机械保养SOP的规定对机械及时润滑勿使机械发生异常或损坏;按照本SOP装囊手工中6~11的规定进行中间控制及清洁;11按照机械保养SOP的规定清洁装囊机.胶囊清理:不论用手工或装囊机装好的胶囊放入中间站后由QA检查员取样送QC作装量含量测定QA贴以待验的标示;合格后由QA检查员改贴合格标示;清理工人从中间站取出有合格标示的胶囊核对品名批号及数量送入清理室进入清理室须遵照本SOP配料中的123的规定;使用胶囊磨光机前检查该机清洁及是否留有异物并所有工器具应是清洁的;用不锈钢或塑料工具将袋中的胶囊轻累转入机器的容器中.按机器使用SOP规定对胶囊进行磨光清理除去粉尘如按小组计算产量则胶囊投入机器时应分别投入分别收取分别记录;取出已磨光的胶囊平摊于洁净的桌上逐一挑去砂眼瘪囊气泡等次品收集于洁净的塑料袋中称量作好记录可再利用的物料分别称量分别标示;将经挑选的胶囊和多层的纱布褥子擦试清除微粉使之光亮;清理好的胶囊放在容器中标以品名批号数量并记录和再利用的次品匀移至中间站;按照机械保养SOP的规定对机器及时润滑勿使机械发生异常;10按照机械保养SOP的规定清洁及保养磨光机.第三节质量管理标准文件质量管理标准文件条目序号标准文件名称1原辅料质量标准2包装材料质量标准3中间体半成品质量标准4成品质量标准5工艺用水质量标准6工艺用水检验操作规程7原辅料检验操作规程8包装材料检验操作规程9中间体半成品检验操作规程10成品检验操作规程11产品质量责任制12留样观察制度13质量分析会议制度14产品质量档案管理制度15质量事故报告制度16来信来访及用户访问制度17质量投诉处理制度18检验用标准品对照品滴定液检定菌管理制度19检验记录及复核复验管理制度20各类仪器标准操作规程21实验动物及动物实验管理制度22实验动物饲养规程23动物实验室清洗消毒管理制度24检验方法验证管理25GMP自检程序26抽样制度27检验制度28质量审计制度注:在制药工业中对质量管理的定义为确定及实施质量政策的管理功能的方式即由上层管理机械正式说明并授权的一个有关质量的__机械的总意图及方针.在1992版《GMP实施指南》一书中质量管理的内容包括质量标准质量检验实验动物管理质量控制及自检和质量审计五个方面.因此在本书中质量管理标准文件主要是四类即一类是质量标准这是一切质量管理的基础是企业确定及实施的质量政策;二类是基于质量标准所确定的质量检验操作规程以确保所制订标准的实施;三类是为贯彻质量__机构所确定的质量总意图及方针而制订的一系列管理制度;四类是为避免抽样检验的局限性实施质量保证概念确保产品质量的一套全机关报质量管理方法文件.[编制举例]注射用青霉素钠质量标准部门:题目:注射青霉素钠质量标准共页第页文件编码:新订:替代:起草:部门审查:QA审阅:批准:执行日期:变更记载:修订号:批准日期:执行日期:变更原因及目的:品名:注射用青霉素钠规格:
0.96g1600000U批准文号:鄂卫药准19××第××××××号项目名称单位优等品标准一等品标准合格品标准厂控标准检验依据外观白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末白色结晶性粉末中国药典2000版鉴别呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应中国药典2000版酸碱度pH
5.0~
7.
55.0~
7.
55.0~
7.
55.0~
7.5中国药典2000版溶液的澄清度号≤1号浊度标准液≤1号浊度标准液≤1号浊度标准液≤1号浊度标准液中国药典2000版溶液的颜色号≤1号黄绿色标准液≤1号黄绿色标准液≤1号黄绿色标准液≤1号黄绿色标准液中国药典2000版澄明度个毛点总数≤6其中:色点数≤2毛点总数≤8其中:色点数≤3毛点总数≤10其中:色点数≤3毛点总数≤8其中:色点数≤3___标准WS-362B-121-91标示量%
95.0-
110.
095.0-
110.
095.0-
110.
095.0-
110.0中国药典2000版水分%≤
0.5≤
0.7≤
1.0≤
0.9中国药典2000版热原符合规定符合规定符合规定符合规定中国药典2000版无菌符合规定符合规定符合规定符合规定中国药典2000版含量%≥
98.8≥
97.0≥
95.0≥
97.0中国药典2000版装量差异%±
4.5±
4.5±
5.0±
4.5中国药典2000版说明:合格品标准系中华人民___药典2000年版二部标准.优等品标准一等品标准为国家医药管理局颁布的《药品质量等级品标准》1997年版.澄明度检查检验依据执行中华人民___的___标准WS-362B-121-91《澄明度细则和判断标准》.本品还须执行《抗生素粉针剂等级品标准通则》并列入等级品率考核.本品中澄明度装量外包装等项目的厂控标准按抗生素粉针剂等级品标准通则中一等品标准执行.注射用青霉素钠检验操作规程性状取本品适量置载玻片目视观察应为白色结晶的粉末.鉴别取本品与已知量青霉素
0.5mg分别加灭菌注射用水10ml制成每ml中含50g的溶液各取1ml加入300单位的青霉素酶溶液1ml在37℃灭活1小时后取灭菌滤纸片分别用上述溶液浸湿后用滤纸吸去多余的液体置摊布金黄煞费苦心葡萄球菌CMCB26003的培养基上在37℃培养16小时后观察结果其中两者均无抑菌圈而用同一方法检查未经青霉素酶灭活的溶液均应有抑菌作用.取本品药
0.1g加水5ml溶解后加稀盐酸2滴即生成白色沉淀分离此沉淀后分成5份分别加乙醇醋戊酸酯氯仿乙醚或过量盐酸均应能溶解.取铂丝用盐酸润湿后蘸取本品在无色火焰中燃烧即呈鲜黄色.检查溶液的澄清度与颜色[取本品5瓶每瓶加水8ml制成每1ml中含6mg按标示量计算的溶液例入比色管中]溶液的澄清度
①取浊度标准贮备液摇匀以后15ml置于1000ml量瓶中加水稀释至刻度摇匀即得浊度标准原液;
②取浊度标准原液5ml置于100ml量中加水稀释至100ml得1号浊度标准液;
③将1号浊度标准液置于比色管中高度为40mm;
④将盛有本品溶液五瓶的比浊管与盛有1号浊度标准液比浊管同置黑色背景上在漫反射光下从上方向下观察比较;或垂直于伞棚灯下照度为1000lx从水平方向观察比较不得更家;溶液的颜色将盛有本品溶液的5支比色管与黄色或黄绿色1号标准比色液同置白色背景上从上向下透视或置白色背景前平视观察不得更深.水分费休氏溶液的配制与标定:
①配制:取卡氏试剂A瓶卡氏试剂B瓶两者等量混合摇匀密封放置24小时即得;
②标定:标定前用费休氏液将自动滴定仪和针头润洗几遍用本液分别快速滴下至水和空白溶液由浅黄色变为红棕色按下式计算出F值F==mg/ml式中:F——每毫米费休氏试液相当于不的重量mg:W——称取水的重量g;A——滴定水消耗休氏液的毫升数ml.B——滴定空白溶液所消耗费休氏试液的膏升数ml.将瓶12ml与胶塞在烘箱中于120℃烘约2小时以上取出放于干燥中冷却至室温迅速称取样品和蒸馏水适量样品一般为
0.15~
0.20g3份蒸馏水约5~10mg3瓶空白3瓶用吸管加无水甲醇1~2ml于上述瓶中.样品水分测定;同样用费休氏试液滴定样品溶液由浅黄煞费苦心至红棕色记录毫升数按下式计算样品不分含供试品水分含量%=×100%式中:A——供试品所消耗费休氏试液的容积ml;W——供试品重量g.B——空白溶液所消耗费休氏试液的容积ml;酸碱度pH标准缓冲液:将已分装好的邻苯二甲酸氢钾硼混合磷酸盐分别用煮沸放冷的蒸馏水溶解并稀释定容250ml;仪器:PHS-25酸度计及其复合电极;操作步骤:
①称取本品约
0.30g加入机关报沸过的蒸馏水10ml溶解;
②打开酸度计电源将温控旋钮调至室温;
③用磷酸盐标准缓冲液定位再用邻苯二甲酸氢钾标准缓冲液校正偏差不应超过±
0.1pH;
④将供试液浸没复合电极轻轻摇动待指针稳定后读数反复测定3次取平均值;注意事项:
①酸度计的精密度和准确度应符合要求每年检定1次;
②用新沸过的冷蒸馏水配制标准缓冲液和供试品每次更换标准缓冲液和供试液前应用水充分洗涤电极然后用滤纸角将水吸尽;
③标准缓冲液配制后可使用2~3个月但发现有浑浊发霉或沉淀现象时不能继续使用;
④复合电极使用期限1年.澄明度取样品5瓶用水浸去标签擦干净容器外壁用打孔器在铝盖上打一小孔;取过滤器并__好
0.45μm的滤膜针头然后用注射器吸取一定量的蒸馏水冲洗风遍过滤器针头每瓶注入5ml通过上述过滤的蒸馏水溶解;置于1000lx伞棚灯下边沿处距光源约20cm处轻轻旋转使容器药液形成旋流先在白色背景下检查色点的数量.后在黑色背景上检查毛点白点及异物数按《澄明度异物对照标准》判断每瓶供试品中所含于
0.5cm的毛点和200~500μm的白块或白点色点总数不超出如下规定:毛点≤9白点≤3如大于上述规定时应另抽供试品10瓶复试均应符合规定初试5瓶中如发现有特殊异物指金属屑及明显可见的玻璃屑玻璃块硬块或粗纤维异物由生产车间经目视检查返工后重新抽供试品10瓶复试均应符合规定;
5.装量差异限度检查取本品五东半球用水浸去标签晾干或擦干用力刮去封腊和铝盖.开启时注意避免玻璃等异物落入瓶中草药用酒精棉球将外壁胶塞表面擦净让其挥发干燥;迅速精密称量瓶和药品全重.分别倾出内容物用无水乙醇浸过棉花球将容器内壁和胶塞内面擦净放置30分钟使乙醇挥发完毕;将胶塞对应盖上按上述称量次序称出第一空瓶重量;计算出每瓶中药品装量平均装量和装理范围装量差异限度即
0.15~
0.5g为±
6.5%
0.5g以上为±
4.5%每瓶中的装量应在装量范围之中若有1瓶不符合应另取10瓶复试均符合规定.热原检查1试验动物:家兔
①供试家兔应健康无伤__正常毛色光滑体重
1.7~
3.0kg雌雄皆可雌者无孕分笼饲养预测体温前一周应用同一饮料在此期间体重应不减轻精神食欲排泄不得有异常现象;
②检查供试品前3~7日应以下列试验用兔预测体温进行挑选:新兔;上次试验升温达
0.6℃休息两周以上的试验兔三周未曾使用的试验兔.挑选试验的条件与检查供试品相同仅不注射药液测体温时体温计插入__的深度各兔应相等约6cm每1小时测理体温1次共测4次体温均在
38.0~
39.6℃范围内且最高最低体温的差数不超过
0.4℃为符合规定方可供试验用.每只家兔用于热原试验体温的次数不超过10次;2试验前的准备工作:
①用具的洗涤与灭菌a洗涤:注射器称量瓶用水冲洗后放入清洁液中浸泡取出用水冲洗干净再用蒸馏水冲洗至少3次注射针称量勺镊子用水冲冼后在2%NaNCO溶液中煮沸10-15分钟再用不冲洗干净后用蒸馏水冲洗至少3次;b灭菌:将洗干净的注射器注射针称量瓶镊子置于铝盒中放于250℃加热30分钟放冷密闭保存备用;
②供试品溶液的制备:a精密称取青霉素钠钾适量加灭菌无热原注射用水溶解成每1ml含24mg的溶液;c制备好的供试液放入恒温水浴箱中38℃预热待检;3操作方法:
①将预选合格的家兔装入固定器中应防止骚动30分钟后能开始第一次测温;
②测温时轻轻提取兔尾将有润滑剂的__温度计缓缓插入__至少2分钟后温度计读数记录;
③间隔30~60分钟后第二次测温同一只家兔两次预测体温之差不得超过
0.2℃方可作试验用以再次体温的平均值作为该兔的正常体温.当日使用的家兔体温应在38~
39.6℃的范围内;
④将试验兔分组初试3只复试5只组内各兔正常体温之差不得超过1℃;
⑤预测体温后15分钟内自兔耳静脉缓缓注入已制备的供试液注射前用75%的酒精擦兔耳边缘注射剂量为青霉素钠钾注射用每公斤体重
0.5ml氨苄西林钠注射用氨苄西林钠每公斤体重1ml注射后用手捏住针眼处以助止血每批供试品可用同一支注射器;
⑥注射完结后每隔1小时测量体温1次共测3次取3次中最后体温减去平均体温即为该兔体温的升高度数;4结果判定:
①在初试3只家兔中升温均在
0.6℃以下且3只升__数在
1.4℃以下或在复试5只兔中升温
0.6℃或
0.6℃以上的兔数不超过1只且初复试合并的8只兔的升__数不超过
3.5℃时为符合热原检查规定;
②初试3只兔中若有1只兔升温
0.6℃或
0.6℃以上或3只兔升温均低于
0.6℃但升__数达
1.4℃或
1.4℃以上时应另取5只兔复试;
③初试3只兔升温
0.6℃或
0.6℃以上兔数超过1只或在复试5只升温
0.6℃或
0.6℃以上兔数超过1只或在初复试中合并8兔升__数超过
3.5℃时为不符合热原检查规定;5注意事项:
①热原试验室内外均应保持安静避免强烈的日光灯光噪音及其他__;
②试验室温度为17~28℃之间试验过程中室温变化不超过5℃;
③复试时宜取试验次数较少的家兔;
④试验过程中家兔因__出血过多造成升温或降温超过规定时可考虑重试;
⑤试验全过程中不得随意更换__温度计.无菌检查试验前的准备工作;
①用具的洗刷a试管:使用过的试管经消毒后将培养基倒出用洗涤剂洗刷用水冲洗4~5次倒立晾干备用;b移液管:用过去的移液管经笨酚溶液消毒后用流水冲洗干净然后放入清洁液浸泡过夜用水冲洗数次晾干备用;c无菌衣裤帽子口罩等用水先涤净后晾干;d注射器:用水冲洗数次后再用洗涤剂冲洗然后用水冲洗干净蒸馏水冲洗2次;e橡皮塞:在2%碳酸氢钠溶液中煮沸20分钟再用水冼净蒸馏水冲洗3次晾干备用;f滤器:用水冲洗数次后用蒸馏水冲洗干净;g西林瓶:用清洁液浸泡半小时再用水冲净然后用蒸馏水清洗3次;h胶塞:同橡皮塞;i不锈钢取样勺;用不冲洗数次再用蒸馏水冲洗3次晾干备用.
②用具的包所及灭菌a移液管:在移液管上端管内松松地塞进少许棉花然后每支吸管分别用白纸严密卷好再取2层牛皮纸一起包扎;b注射器:洗涤干净的注射器及注射针装配好后放入垫有纱布的铝盒内一层层放好盖上纱布净铝盒盖好用牛皮纸包扎:c试管:在管口塞上橡皮塞:d无菌衣裤帽口罩用布口袋配套装入扎紧袋口用牛皮纸扎好;e滤器:将直径约50mm孔径不大于
0.45±
0.02μm的微孔滤膜上均用耐高温垫圈垫好上好滤器用纱布包好及后皮纸包所;f将以上包扎好的用具在121±
0.5℃蒸汽灭菌30分钟;g西林瓶用铝盒装好取样勺用取样勺筒装好置于箱中180℃加热4小时;h胶塞用铝盒装好置于烘箱中115℃加热4~6小时.
③无菌室的清洁与灭菌a无菌室定期用甲醛加高锰酸钾消毒灭菌;b无菌室每次操作前就清洁卫生然后用2%来苏尔或
0.1%新洁尔灭溶液擦洗工作台面及一些可能污染的死角再用紫外光灯杀菌至少1小时;培养基的配制:
①需氧菌厌氧菌培养基配制:称取液体硫乙醇酸盐培养基
31.8g加水1000ml水浴加热溶解分装度管中每管40ml用铁丝篓装好包扎牛皮纸在115℃蒸汽灭菌30分钟备用;
②霉菌培养基配制:称取霉菌培养基
16.8g加蒸馏水1000ml置于沸水浴中加热溶解分装度管中每管40ml灭菌同上备用;
③肉汤琼脂培养基配制:分装灭菌同上备用;
④生量盐水配制:称取氯化钠9g加水1000ml溶解灭菌同上备用;对照菌液的制备:金黄色葡萄球菌菌液:取金黄色葡萄球26003的普通琼脂斜面新培养物接种一白耳金至需氧菌厌氧菌培养基内在30~35℃培养16~18小时后用灭菌的生理盐水稀释成1:10即得;操作:
①将已消毒好的用具物品搬入缓冲间注射用原料药瓶袋外壁用2%来苏尔或
0.1%新洁尔灭溶液擦净再用75%酒精擦试水泄不通搬入缓冲间继续打开紫外光灯照射间小时;
②操作人员洗澡后换消毒鞋关闭紫外光灯进入缓冲间用2%来苏尔或
0.1%新洁尔灭溶液洗双手用消毒毛巾擦干换上无菌衣裤帽子口罩及消毒鞋将用具搬至无菌室内关闭无菌室门;
③供试品的制备a粉针剂:取供试品2瓶用
0.1%新洁尔灭和75%洒精分别擦试瓶壁及盖消毒擦干用灭菌注射器及取灭菌生理盐水8ml压入瓶内振摇使瓶内粉末完全溶解;b注射用原料药打开橡胶塞用柬菌取样勺取出适量样品装入灭菌西林瓶盖上灭菌胶塞用胶布封口溶解同上;
④检查a青霉素酶法:将稀释好样品的注射器加入足够灭活的无菌青霉素酶制成混合液每管培养基接种混合液1ml每套供试吕分别接种装量为40ml的需氧菌培养基5管及40的霉菌培养基2管到需氧菌厌氧菌培养基5管中的1管在火焰旁接种对照菌液1ml;b微孔滤膜过滤法:将稀释好样品的注射器套上消毒好的滤膜过滤器内压入过滤用灭菌的生理盐水冲洗3次每次至少100ml取出滤膜剪成4片取3片分别放入霉菌培养基管内;
⑤培养:需氧菌厌氧菌培养基管置于培养箱中在30~35℃培养7月霉菌培养基管置于生化培养箱中20~25℃培养7日;结果判定:
①阳性对照管应在24小时内有菌生长显混浊其他各管均为澄清应判供试吕合格;如其他各管中任何一管显浑浊并确认有菌生长应重新取样分别依法倍量复试除阳性对照管外其他各管均不得有菌生长否则应判为供试品不合格;
②阳性对照管无菌生长本次检验应判为无效;注意事项及说明:
①作无菌检查时用的无菌室应符合要求并严格掌握无菌操作技术使用的器材材料须灭菌__;
②青霉素酶法适用于青霉素钠青霉素钾注射用青霉素钠注射用青霉素钾的无菌检查;
③薄膜过滤法适用于氨苄西林钠注射用馆氨苄西林钠的无菌检查.含量测定试液1mol/LNaOH溶液:取澄清NaOH饱和液56ml加新沸过的冷水注射用水使成1000ml摇匀即得;1mol/LHNO溶液:取
69.8%浓HNO
63.6ml加注射用水溶解并定溶至1000ml即得;pH
4.6醋酸-醋酸钠缓冲液:取醋酸钠
5.4g加注射用水50ml使溶解胶冰醋酸调节pH值
4.6再用水稀释至100ml稀硝酸:取浓硝酸
10.5ml加注射用水至100ml即10%NaSO:称NaSO
15.7g加注射用水至100ml即得;
0.02mol/L硝酸汞滴定液.仪器PHS-3C型精密pH计;恒温磁力搅拌器;恒温水浴锅;1ml微量滴定管10ml棕色半微量滴定管;定时钟稳压器.操作打开电源开关使仪器都预热30分钟.调节恒温水浴锅旋钮使温度保持在40℃水中放有盛大pH
4.6醋酸盐缓冲液和水的试剂瓶;用10%NaSO和稀硝酸分别活化pt电极和Hg-HgSO电极5分钟把硝酸汞标准液加入已用本液充分润洗过的10ml棕色滴定管中倒本品约50mg精密称定放在100烧杯中加注射用水5ml溶解后加1mol/LNaOH溶液5ml摇匀放置15分钟加1mol/LHNO5ml并加入热醋盐缓冲液pH
4.620ml40℃和热蒸馏水20ml40℃;把上述装测试液100ml烧杯放入盛有35~40℃热水的250ml烧杯此时把已用蒸馏水冲洗过的电术和温度计浸没测试液中放入硝酸汞标准液至一定刻度该体积估计方法为:药品重量mg除
7.128mg和f值所得值减
0.25ml等待8分钟记录电们值和相应体积放入
0.05ml硝酸汞标准液等待1分钟记录电位值和相应体积依法滴定至突跃出现;说明:操作的2过程可在加入1mol/LNaOH液后放置15分钟过程中进行恒温滋力搅拌器在滴定前和滴定过程注意预热和加热使测试液在整个滴定过程中温度始终控制在35~45℃之间;计算V△E△E△△E/△VVEVEE-E
0.0520E-E20E+E-2EVEE-E
0.0520E-EVEE-E
0.0520E-E20E+E-2EV=V+{20E+E-2E/[20E+E-2E-20E+E-2E]}×
0.5ml总青霉素百分含量%V×
7.128×f×100其中f:硝酸汞标准液实测浓度与
0.02的比值;W:样品重量mg.7另取本品经
0.5g精密称定加水与醋酸盐缓冲液各25ml振摇使完全溶解在室温下立即用硝酸汞滴定液
0.02mol/L滴定滴定管为1ml滴定管每次滴入体液为
0.01ml或
0.02ml等待1分钟后记录电位值和相应体积不计第一个等当点计算第二个等当点时消耗滴定液的量计算方法如总青霉素百分含量青霉素百分含量%=总青霉素百分含量%一降解物百分含量%8注意事项:测总青霉素百分含量控制滴定过程约为15分钟滴定35~45℃之间电极活化:Hg-HgSO电极用稀HNOpt电极用10%NaSO液不能放反Hg-HgSOj电极补充液是饱和KSO不是饱各kcl测试用所有玻璃器皿应充分用蒸馏水少洗净不能含有cl.产品留样观察制度质量管理部门应有专人负责留样观察并定期观察和复检做好观察和复检记录对产品的稳定性提供资料和数据.质量管理部门对每一品种应作出留样观察中所必须检验的项目间隔检验的时间等规定凡需留样观察的样品由质量部门填写留样通知单送有关车间留足样品贴上留样标签标明品名批号留样编号及留样日期等.所留样品必须密封放置在特制的留样柜内贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件一致并经常保持清洁.不同品种或同一品种不同规格的样品必须分别存放不庆贮藏在同一留样柜内每个留样柜内的品种批号等应有明显标志并易于识别.留样品不准销售或随意取走样品转移应有记录并有质量管理负责签字.留样量留样包装容器由质管部技术负责人根据不同品种不同要求制定不得随意变更.留样品保存期按规定执行一般药品留样品保存到有效期后一年未规定有效期的保存三年医药中间体保留期为售后一年.样品的复检.为了考察当年产品检验的准确笥稳定性抽查产品的稳定性情况由留样观察人员根据实际情况计划每年应复检一次;片剂按药典或部颁标准规定项目每所随机抽查6批复检一次;重要医药中间体按企业质量标准规定项目每三个月对有关样品复检一次.在留样观察时发现样品有性状等不正常变化时应进行复检.对于第一品种的产品至少应选定3批样品进行__稳定性考察和有效期确定试验.每批取样量至少为政党取样量的100们并将每批样品分装成不少于10瓶从留样日算在其后3个月6个月12个月18个月直到60个月进行定期复检和观察并做好详细的记录和报告.留样员在留样观察和复检时发现异常情况应及时上报本部门负责人并书面报告公司有关__.协助有关人员进行调查复检等直至查明异常原因得出准确结论.留样总结:一般每6个月对留样观察复检等情况总结一次一式三份留样员自留一份交质量管理部门负责人一份必要时报公司分管质量副总一份.留样期满前一个月经请示质量管理部门负责人批准后按期妥善处理某些新药经批准要求继续留学生样观察的每三个月复检一次直到该产品失效为止做好记录及总结为该产品延长负责期提供依据.药用包装材料质量接受判定标准操作程序目的建立一个药用包装材料质量接受判定的标准操作程序.责任者质检部门采购部门.范围本程序适用铝管标签塑料瓶管玻璃瓶说明书橡胶塞纸板箱质量可接受程度的判定.程序在下列程序中对缺陷的计算不管多少缺陷只计算一次.铝管缺陷分类可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收混有其他规格拒收印刷文字错误拒收帽盖歪斜不能上机使用拒收薄顶不能穿刺影响产品质量拒收主要缺陷A:可接受质量水平
0.65%可接受拒收
1.管径拒收
2.管长工拒收
3.连盖总长拒收总拒收主要缺陷B:可接受质量水平
1.0%可接受拒收表面凹陷但不影响产品质量拒收内涂不完整有麻点但不影响产品质量拒收印刷文字模糊造成阅读困难拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.色泽与标准有差异拒收
2.瘪管不能使用拒收
3.印刷色泽不均交有深浅总拒收检查人:建议:时耗:日期:瓶贴缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收文字错误拒收尺寸错误拒收折迭不正确拒收混有别的标签拒收主要缺陷可接受质量水平
1.5%可接受拒收
1.印刷文字笔画不清晰拒收
2.印刷有少许移位但不影响产品外观拒收
3.切割上下错位但不影响上机使用拒收标签残缺撕坏受污拒收总拒收次要缺陷可接受质量水平
4.0%可接受拒收检查人:建议:时耗:日期:中盒贴缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收文字错误拒收尺寸错误拒收混有其他的中盒贴拒收总拒收主要缺陷可接受质量水平
1.5%可接受拒收
1.印刷少量受污染造成阅读困难拒收
2.印刷有少许移位但不影响产品外观拒收总拒收次要缺陷可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.印刷有少量受污造成阅读困难拒收
2.标签的色泽与标准有少许不相符合拒收
3.切割不合格切割中盒贴拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:塑料瓶盖缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收混有其他的塑料盖拒收小虫污染拒收总拒收主要缺陷可接受质量水平
1.0%可接受拒收
1.裂盖在应用时明显造成旋口处拒收
2.尺寸超出规定的标准拒收
3.检查螺纹用一个同样螺纹的塑料瓶把盖子旋上应不紧不松正好拒收
4.反常明显的畸形盖子拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.盖子色泽有差异拒收
2.盖子表面脏或有异物拒收
3.盖子外部有损伤拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:单合缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收文字错误拒收尺寸错误拒收混有别的单盒拒收盒壁粘住引起机器问题适用于霜剂单盒拒收
5.盒与盒之间不应粘首适用于霜剂单盒拒收总拒收主要缺陷可接受质量水平
1.5%可接受拒收
1.笔画不清晰精细不均匀拒收
2.盒的粘合边缘当面拆开时应被撕裂拒收
3.盒的内壁粘着拒收
4.盒与盒之间粘着陆拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.印刷文字不少量受污染造成阅读困难拒收
2.印刷有少许移位但以产品外观无明显影响拒收
3.有少许折皱撕破拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:玻璃瓶缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收规格混错觉拒收昆虫污染拒收使用玻璃庆符合规定要求拒收总拒收主要缺陷可接受质量水
1.0%可接受拒收
1.笔规格与要求不相符拒收
2.容量与要求不相符号拒收
3.瓶口坏损造成旋盖松拒收
4.瓶颈歪斜面拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.瓶颈处有裂缝隙拒收
2.瓶底不平整造成贴签时困难拒收
3.瓶内有异物拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:说明书缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收混有其他说明书拒收文字错误拒收总拒收主要缺陷可接受质量水
1.150%可接受拒收
1.笔画不清晰精细不均匀拒收
2.整张印刷深浅不一致拒收尺寸不符合规定拒收
4.说明书残缺撕破受污拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
6.5%可接受拒收印刷上有轻微常驻污染等所造成阅读困难或说明书不清晰拒收说明书折迭不整齐拒收
2.印刷有轻微的移位拒收
3.说明书切割不合理拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:中包装缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收尺寸错误:拒收次要缺陷:可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.中包装胶合不好造成包装困难拒收
2.有少量污点拒收
3.有少许折皱撕破拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:橡胶塞胶缺陷分类及可接受的限度关键缺陷A:可接受质量水平0%可接受拒收
1.必须符合化学和物理性能的测试橡皮有问题拒收
2.混合其他规格的橡胶塞拒收关键缺陷B:可接受质量水平
0.15%可接受拒收
1.足以对区菌造成危害因素拒收
2.封口处原料过多拒收
3.锈斑拒收主要缺陷A:可接受质量水平
1.0%可接受拒收
1.顶厚超标拒收
2.外径超标拒收
3.塞外外径超标拒收
4.塞外长度超标拒收
5.长度超标拒收总拒收主要缺陷B:可接受质量水平
1.0%可接受拒收
1.有洗不掉的污点或异物拒收
2.褪色硫磺粉或表面有霜状物拒收
3.螺旋缺陷活塞拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
4.0%可接受拒收
1.有脏物但可洗掉拒收
2.异物—橡皮的小碎片面性拒收总拒收检查人:建议:地耗:日期:纸板箱缺陷分类及可接受的限度关键缺陷:可接受质量水平0%可接受拒收
1.文字错误拒收
2.尺寸错误拒收总拒收次要缺陷:可接受质量水平
1.5%可接受拒收
1.印刷文字部分受污造成阅读困难拒收
2.少许折皱撕破拒收总拒收检查人:建议:时耗:日期:抗生素丁基橡胶瓶塞质量标准规格尺寸应符合下表规定.注:
1.表1以外的尺寸可由供需双方协商而定.
2.每只瓶塞的表__约为10cm
3.期参考尺寸的偏差按照GB3672规定型式A型B型B型公称尺寸202020主要尺寸塞颈直径d基本尺寸
13.
213.
013.0极限偏差±
0.1冠部直径d基本尺寸
18.
818.
819.5极限偏差±
0.2冠部厚度h基本尺寸
3.
32.
83.0极限偏差±
0.25总高度h基本尺寸
8.
88.
58.7极限偏差±
0.3型式A型B型B型参考尺寸d
10.
010.
09.8d
5.
05.
04.8h
5.
85.
54.5h
2.
22.
23.0二技术要求瓶塞的主要尺寸应符合表1的规定.物理性能硬度瓶塞硬度由供需双方协定邵氏硬度应不超过规定值的±5度;__落屑瓶塞__落屑不应多于5粒;穿刺力穿刺瓶塞所需的力应不大于10N;瓶塞与容器密合性瓶塞与所配套的瓶子应密合;处密封性瓶塞经3次穿刺应符合自密封性要求.化学性能瓶塞的化学性能应符合下表规定.项目指标挥发性硫化物以NaS/20cm橡胶表面计g≤50紫外吸光度220-360__≤
0.2还原物质20mL浸取液消耗
0.01mol/L的1/5KMnO≤
7.0电导率Ms/m≤
4.0项目指标混浊度级≤3PH变化值≤
1.0重金属以pbmg/L≤
1.0铵以HN计mg/L≤
2.0锌Znmg/L≤
3.0不挥发物每100ml浸取液mg≤
4.0生物性能瓶塞应无致热原;瓶塞应无急性全身毒性;瓶塞应无溶血作用.外观瓶塞的外观应符合下列规定表面不应有污点杂质;表面不应有氯泡裂纹;PAGE1。