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EASL临床实践指南慢性乙型肝炎病毒感染的管理前言对乙肝病毒感染的自然史的认识和对其所致疾病可能的治疗一直在不断进展中,自上一个2008制定并于2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)以来
[1],已获得更多新的资料本稿旨在更新优化慢性HBV感染管理的建议CPGs不充分介绍预防包括疫苗接种另外,尽管认识越来越深入,但不确定的领域仍然存在,因此临床医生、患者和公共卫生管理者必须在不断变化的证据的基础上,做出选择本欧洲肝病学会临床实践指南的目的是对优化慢性乙型肝炎管理的建议进行更新本指南不涉及预防和疫苗接种对治疗的明确论述尚存在一些困难,因而仍存在一些不确定的地方在目前,临床医师、患者以及公共卫生当局还必须继续在不太成熟的证据的基础上作出选择背景流行病学和公共卫生负担大约占世界人口的1/3的人们存在既往或现在感染HBV的血清学证据,
3.5-4亿人为慢性HBV表面抗原(HBsAg)携带者慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多种多样的和不断变化的,从非活动携带状态到进展型肝炎,后者可以演变为肝硬化和肝癌[2-4]每年死于HBV相关的末期肝病或肝癌的人数超过50-100万,而且目前有5-10%的患者接受肝移植[5-8]宿主和病毒因素以及与其它病毒尤其是HCV、HDV或HIV的共同感染、以及其他合并症如酒精滥用、肥胖等都能影响HBV感染的自然史以及抗病毒治疗的疗效[2-8]CHB可以表现为HBeAg阳性乙型肝炎或HBeAg阴性的CHB在过去的十年内,随着HBV感染的人口老化,HBeAg阴性的CHB的流行率明显增高,而且在许多地区包括欧洲,已成为慢乙肝的主要类型
[4910]慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒__和向肝硬化和/或肝癌(HCC)的进展有关没有治疗的慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明,肝硬化5年累计发生率从8%到20%未经治疗的代偿期肝病5年肝功能失代偿累计发生率大约是20%[2-411-13],未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后较差,5年生存率仅有14-35%[2-412]全球原发性肝癌发病率升高,多数是因为HBV和/或HCV的感染,目前仍然占最常见肿瘤的第五位,占所有癌症患者的5%左右慢性乙型肝炎患者中HBV相关性HCC的年发病率较高,肝硬化一旦诊断,HCC的年发病率可以高达2%到5%
[13]然而HBV相关的HCC的发生率因地而异,而且与基础的肝病阶段相关然而,HBV相关HCC的发生率随地区分布而不同,并与肝病的基础阶段和可能暴露的环境致癌因素如黄曲霉毒素相关人口流动和迁移正改变着该病在欧洲或其他地方少数几个地区流行率较低国家的流行情况和发病率为降低这种疾病的全球负担,需要动用大量的医疗资源自然史慢性乙型肝炎是一个动态过程,其自然史可被概括的分为五个阶段,但这却并非必然连续的
(1)“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平__(以血清HBVDNA反映)、转氨酶正常或低水平、轻微或没有肝脏坏死炎症以及没有或仅有缓慢的肝纤维化[
236.8]在此阶段,HBeAg自发的阴转的几率较小在围产期或生命早期感染的个体此期较常见而且时间更长一些由于病毒水平较高,这些病人具有高度传染性
(2)免疫活动期的特征是HBeAg阳性、低水平病毒__(以血清HBVDNA低水平为表现)、转氨酶水平升高或波动、中重度的肝脏坏死炎症活动以及与前期对比更为快速进展的肝纤维化[2-468],此期可发生于免疫耐受期之后(免疫耐受的部分破坏)的数年,而对于成年期感染的患者来说,此期可能更为频繁和/或更迅速的到达,并伴有特异性抗HBV免疫的成熟此期可能持续数周或数月HBeAg自发性阴转率增高,此期以血清学转换为抗HBc为终点
(3)“非活动的HBV携带状态”发生于HBeAg向抗-HBe之后,其特征为极低或检测不到的血清HBVDNA水平、转氨酶正常确定一名患者为非活动的HBV携带需要至少随访一年,期间至少每3-4个月复查一次丙氨酸氨基转移酶(ALT)和HBVDNA水平ALT水平应保持持续在正常值范围内(传统的临界值为40IU/L)
[14]、HBVDNA应低于2000IU/ml然而,部分非活动携带者HBVDNA可高于2000IU/ml(通常低于20000IU/ml)伴持续正常的ALT水平[14-17]HBVDNA低于2000IU/ml但ALT升高的患者通常建议给予肝__学检查以鉴别肝损害的原因作为对免疫控制的结果,这种状态标志着良好的远期预后,绝大部分患者发生肝硬化、HCC的风险均较低[18-20]在持续数年的HBVDNA检测不到的情况下,可以出现自发的HBsAg阴转或出现HBsAb血清学转化,每年发生率为1-3%
[15]另一方面,也可以进展为CHB,通常为HBeAg阴性的CHB
[21]因此,非活动HBV携带者应终生随访,1年后ALT至少每6个月检测一次,并定期测定HBVDNA水平[14基线血清HBVDNA水平高于2000IU/ml的患者应进行更为密切的随访,对这些患者肝纤维化无创性评估非常有用,甚至可以考虑肝脏活检
[14]已有报道非活动携带者HBsAg水平可低于1000IU/ml,但这种HBsAg水平偶尔可见于CHB患者
[22]
(4)HBeAg阴性CHB发生于免疫活动期的HBeAg血清学转化之后或在数年或数十年的非活动携带状态之后发展而来,代表CHB自然史中更迟的免疫反应阶段其特征表现为周期性的再活动,HBVDNA和转氨酶水平波动和活动性肝炎[423-25]此类患者HBeAg阴性,在前C/C区启动子区域的核苷酸置换而导致HBV变异,不能表达或仅表达低水平的HBeAgHBeAg阴性的CHB发生病情长久的自发缓解的几率较低
[423]对真正的非活动的HBV携带者与HBeAg阴性的CHB处于自发缓解期的患者进行鉴别非常重要,但有时也很困难,前类患者预后良好,发生并发症的风险低,而后者有活动性肝病,进展为进展期的肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症的风险较高,如失代偿期肝硬化和HCC对患者进行详细的评估是十分必要的,每3-4个月检查一次ALT和HBVDNA水平,至少随访1年,可以观察活动期的HBeAg阴性的CHB活动波动性
[23]5在HBsAg消失后的HBsAg阴性期,低水平的HBV__持续存在,肝脏内可以检测到HBVDNA
[26]一般情况下,血清中检测不到HBVDNA,而可以检测到抗HBc伴或不伴抗HBs在肝硬化发生之前出现的HBsAg消失与后果的改善及发生肝硬化、肝功能失代偿及HCC的风险降低有关隐匿性HBV感染(肝内检测到低水平的HBVDNA200IU/ml,或血中HBVDNA检测不到)的临床意义尚不清楚
[26],免疫抑制可以导致此类患者的再活动
[2728]假如HBsAg的自发清除或经治疗诱发清除之前肝硬化已经发生,患者发生HCC的风险依然存在[29-31]方法学欧洲肝病学会本临床实践指南系对2009年初发布的EASLHBV临床实践指南的更新临床实践指南专家组制定,此专家组系由欧洲肝病学会理事会精心挑选,经2009年HBV指南专家同行评议,建议并经欧洲肝病学会理事会批准本指南尽可能以已经发表的证据为依据,当证据不能获得时,专家个人意见和经验也可作为依据2011年9月之前的重要会议的手稿和摘要也被予以评估这些指南中的证据和建议已根据推荐评估发展和评价分级(GRADE)系统进行分级,因此建议的力度反映了基础证据的质量GRADE系统的原则被明确叙述这些临床实践指南中的证据质量被分为三个等级水平高A、中(B)、低(C);GRADE系统对建议提供了2级分类强
(1)和弱
(2)(见表1)临床实践指南因此考虑了证据质量越是高质量的证据,确保对应的是越强烈的建议,参数选择及结果变异性越大或不确定性越大,就越有可能对应越弱的建议[32-37]等级不提供定义,考虑到实用因素,在部分原稿中用数月而不是数周(例如6和12个月分别代替24和48/52周)临床实践指南专家组考虑到以下问题治疗之前如何评估肝脏疾病?治疗的目标和终点是什么?应答定义是什么?一线治疗的最理想的方法是什么?应答的预测因素有那些?耐药的定义是什么以及如何管理耐药?如何监测治疗?何时可以停止治疗?如何治疗特殊人群?有哪些问题尚未解决?表1证据和建议的分级(采用GRADE系统)[32-37]注释标记证据分级高质量证据进一步研究不太可能改变我们对结果评价的置信度A中等质量证据进一步研究有可能对结果评估的置信度重大并可能改变评价B低或非常低质量证据进一步研究在评估结果时极可能对结果评价的置信度有重要影响,很可能改变评价,任何评价均不确定C建议的分级强力保证建议建议强度的影响因素包括证据的质量、推定病人重要的结果及花费1较弱的建议参数选择和值的变异性大或有更不确定认定是更弱的建议,确定建议的不可靠、高费用或资源消耗2指南肝病治疗前的评估首先,必须建立慢性HBV感染和肝脏疾病的因果关系,并对肝病的严重程度作出评估另外,应建议慢性HBV感染患者的一级__和___进行HBV血清学标志物(HBsAg、抗HBc、抗HBs)检测,如这些标志物阴性,应予以疫苗接种(A1)并非所有慢性乙型肝炎患者均出现持续升高的转氨酶,免疫耐受期患者和非活动携带者的转氨酶水平持续正常,而一部分HBeAg阴性的CHB可能也会出现间歇的ALT水平正常,因此适当的__纵向随访是很重要的
(1)肝病严重程度的评估包括生化标志物包括转氨酶AST和ALT、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶、胆红素、和血清白蛋白及球蛋白、;血细胞计数和凝血酶原时间,以及肝脏超声(A1)通常情况下ALT水平高于AST,但当疾病进展到肝硬化时,此比值可能倒置肝硬化形成后,其特征可见,进行性白蛋白水平的下降和/或γ-球蛋白的升高以及凝血酶原时间延长常伴有血小板计数的减少
(2)HBVDNA检查和HBVDNA水平的测定对于诊断、治疗决策及其后患者的监测都是非常必要的(A1)由于适时PCR定量方法的敏感性、特异性、准确性及较宽的动态范围,该方法被强烈推荐用于病人的随访[38-41]A1WHO已确定HBVDNA浓度规范化表达的国际标准
[42]血清HBVDNA水平应该表达为IU/ml以保证有可比性,为评价抗病毒治疗的疗效,对于同一个病人应该使用同一种检验方法本文中的HBVDNA值均表示为IU/ml,copies/ml值除以系数5即可转换为IU/ml
(3)针对引起慢性肝病的其他原因应该系统的排查,包括与HDV、HCV和/或HIV的合并感染(A1);慢性HBV感染者应进行甲肝病毒抗体(抗H__)检测,如抗H__阴性应建议进行甲肝疫苗接种合并症包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝也应予以评估(A1)
(4)常建议肝脏活__检查以确定炎症坏死和肝纤维化程度,因为肝脏__形态学可以帮助决定是否开始治疗(A1)据报道肝活检的适应症在治疗的适应症内活__检查对排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有帮助尽管肝__活检是一种侵入性操作,但发生严重并发症的非常低(1/4000-_____)足够大的针吸活__标本对精确判断肝脏损伤、尤其是纤维化的程度至关重要
[43](A1)对于有肝硬化临床证据或者不管肝脏炎症分级及肝纤维化分期治疗指证明确的患者进行肝__活检通常是没有必要的(A1)目前越来越多的兴趣集中在非侵入性方法上,包括血清标志物和瞬时弹性图对评估肝纤维化是一个补充或者可以替代肝活检[44-51]瞬时弹性图是一个在欧洲被广泛应用的非侵入性的方法,它可以提供精确地肝硬化的诊断,虽然结果可能会受到与高ALT水平相关的肝脏严重炎症和不同研究中最佳的肝脏硬度的界面值不同的困扰
[5253]治疗的目标乙型肝炎的治疗目标是改善生活质量,预防向肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及死亡的发生,从而达到改善生存率的目的通过持续的抑制病毒,这个目标是可以达到的,随之相伴的是慢性肝炎的__活动的减轻、肝硬化风险降低、无肝硬化或至少在有肝硬化的患者中发生肝癌的风险降低
[54](B1)然而由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA(cccDNA)的持续存在,HBV感染不能被完全清除,这可以解释HBV的再活动
[265556]此外,HBV基因与宿主的基因整合,并有可能有利于HCC的发生和发展[57-59]治疗终点治疗必须保证病毒__抑制到一定程度,进而达到生化学恢复、__学改善、防止并发症的发生理想的终点是HBsAg消失,然而在目前的抗HBV制剂治疗下,这并不常见,一个更为现实的治疗终点是诱导维持病毒学的持续抑制
(1)在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者,理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转,伴或甚至不伴有抗-HBs血清学转化,这与慢性乙型肝炎的活动完全__的缓解和远期预后的改善密切相关(A1)
(2)对于HBeAg阴性的患者(伴有持久的抗HBe血清学转换的基线HBeAg阳性患者或基线HBeAg阴性)来讲,持续的脱离治疗的前提下所产生病毒学和生化学应答是令人满意的治疗终点,因为这一被证明与预后的改善有关A1
(3)对于那些没有达到抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者在__的抗病毒治疗的前提下,保持病毒学缓解(用敏感的PCR法检测不到HBVDNA)是最接近的理想的终点(A1)应答的定义应答可以分为生化学、血清学、病毒学和__学应答,所有的应答都可以在治疗过程或治疗后的几个时间点进行评估病毒学应答的定义因时间点(治疗中或治疗后)和治疗的类型不同而异两类不同的药物可用于CHB的治疗普通或聚乙二醇化的α-干扰素(IFN或PEG-IFN)和核苷/核苷酸类似物(在本文中被统称为NAs)生化学应答被定义为ALT水平的正常化,则可以在治疗中、治疗结束和治疗结束后的几个时间点进行测定由于ALT水平在一定时间内经常波动,需要至少每3个月一次检测ALT水平,治疗结束后最低限度至少随访1年,以确定治疗结束后获得持续的生化学应答(B1)应当指出的是,评估治疗后的持续的生化学应答率有时可能很困难,因为治疗终止的第一年内,部分CHB患者在__的生化学缓解发生之前,可在短期内(持续时间通常≤3个月)出现ALT升高这种情况下,ALT升高后至少2年的更为密切的随访似乎更合适,以确定治疗后的生化学的持久缓解(C2)HBeAg血清学应答主要适用于HBeAg阳性的CHB患者,定义为HBeAg消失和抗HBe的血清学转换HBsAg血清学应答适用于所有CHB患者,定义为HBsAg的消失和抗HBs的产生IFN/PEG-IFN治疗中的病毒学应答原发性无应答尚未很好的确定病毒学应答定义为HBVDNA水平低于2000IU/ml,通常在治疗6个月、治疗结束及治疗结束后6个月和12个月测定评估治疗后持续病毒学应答定义为治疗结束后至少12个月HBVDNA水平低于2000IU/ml核苷类治疗的病毒学应答原发无应答定义为治疗3个月HBVDNA水平从基线下降小于1log10IU/ml病毒学应答定义为使用敏感的PCR方法检测不到HBVDNA依据肝病病情的严重程度和核苷类药物的种类,通常在治疗过程中每3-6个月评估一次部分病毒学应答定义为对于依从性良好的患者治疗6个月后HBVDNA下降超过1log10IU/ml,但仍能测得到病毒学突破定义为治疗过程中HBVDNA从最低水平值升高超过1log10IU/ml通常发生于以ALT水平升高为特征的生化学突破之前NUC治疗过过程中病毒学突破的主要原因是对治疗的依从性差和/或选择性的HBV耐药变异(抗药性)的发生(A1)HBV对NA(s)耐药性的特征是因氨基酸置换导致的HBV变异,降低了HBV对服用的NA(s)敏感性耐药性可以导致治疗原发无应答或在治疗过程中发生病毒学突破(A1)NA(s)停药到目前为止并不常见然而部分患者NA(s)可以停药停药后持续病毒学应答定义与使用干扰素治疗类似,需要治疗结束后至少12个月HBVDNA低于2000IU/ml__学应答定义为与治疗前__学表现相比坏死炎症活动性降低(HAI或Ishak系统评分降低≥2分)而不伴有肝纤维化的加重完全应答定义为治疗后持续病毒学应答并伴有HBsAg的消失治疗的适应证对于HBeAg阳性或阴性的CHB,治疗的适应证是一样的,这主要基于以下三个条件的综合血清HBVDNA的水平血清转氨酶的水平__学的分级与分期当患者的HBVDNA水平超过2000IU/ml(即大约1000copies/ml)和/或血清ALT水平超过正常上限(ULN),以及肝脏活__检查(或者当在HBV感染者中被验证的非侵入性指标)显示中、重度炎症坏死活动和/或用标准评分系统(例如MET__IR评分活动A2或纤维化F2)至少是证实的肝纤维化(A1)治疗适应症还应考虑患者的年龄、健康状况、HCC或肝硬化的家族史以及肝外表现下述亚群患者应分别考虑肝__活检和治疗的需要免疫耐受期患者大多数患者年龄在30岁以下,持续正常的ALT水平和高HBVDNA水平,没有任何可查觉得肝病和肝癌或肝硬化的家族史,这样的患者不需要立即的肝__活检或治疗,至少每3-6个月追踪随访一次是必要的(B1)对于这样的患者如年龄大于30岁和/或有肝癌或肝硬化家族史应考虑肝__活检甚至治疗ALT水平持续正常(至少每3个月一次,至少1年)而且HBVDNA水平在2000IU/ml以上20000IU/ml以下、没有任何肝病证据的HBeAg阴性患者不需要积极地肝__活检和治疗(B1)密切随访观察是必需的,每3个月检测一次ALT水平、每6-12个月检测一次HBVDNA水平,至少3年(C1)3年后,他们应象所有非活动慢性HBV携带者一样接受随访这种情况下,选择一种无创方法如Fibroscan来评估肝纤维化的严重程度可能是很有用的(C2)明显活动的CHB患者ALT水平在2ULN以上、血清HBVDNA在20000IU/ml以上的HBeAg阳性或阴性的患者应开始治疗,甚至不需要肝__活检(B1)此类患者,肝__活检可能提供其他有用信息,但通常并不能改变治疗的决定对于这样的患者,因无肝__活检,治疗开始之前使用一种无创手段来评估肝纤维化程度而且更为重要的是确定或排除肝硬化是十分重要的(B1)HBVDNA阳性的代偿期肝硬化患者即使ALT水平正常,也应考虑治疗B1HBVDNA阳性的失代偿期肝硬化患者需要立即使用NAs)进行抗病毒治疗病毒__的控制可以获得显著地临床改善[60-62]但对于极晚期的肝病患者抗病毒治疗可能并不能充分挽救有些患者,此时应该考虑肝移植A1目前治疗的结果目前已有的CHB治疗药物包括IFN、PEG-IFN和6种NAs抗HBV治疗的NAs可分为核苷类(拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦)和核苷酸类(阿德福韦和替诺福韦)在大多数欧洲国家PEG-IFN-2b和恩曲他滨没有被批准用于HBV的治疗欧洲已批准拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦用于HBV的治疗,替诺福韦和恩曲他滨的复合片剂已被批准用于HIV感染的治疗这些药物的疗效已经1年(替比夫定是2年)的随机对照试验证实现在从部分亚组患者的随机试验扩展中和几个队列研究中已获得__结果表2和表3显示不同试验中这些药物的应答率,这些试验用的HBVDNA检测方法不一样,所有药物试验均是非头对头对照表
2.HBeAg阳性CHBPEG-IFN治疗6个月随访12个月(48或52周)以及NAs治疗12个月(48或52周)的主要研究结果PEG-IFN核苷类核苷酸类PEG-IFN-2aPEG-IFN-2bL__LdTETVADVTDF剂量180μg100μg100mg600mg
0.5mg10mg245mg[____]
[63]
[64][6365-68]
[68]
[67]
[6970]
[70]抗HBe血清学转换(%)322916-18222112-1821HBVDNA60-80IU/ml%14736-44606713-2176ALT正常#(%)413241-72776848-5468HBsAg转阴(%)370-
10.5203表
3.HBeAg阴性CHB接受PEG-IFN治疗6个月随访12个月(48或52周)以及NAs治疗12个月(48或52周)的主要研究结果PEG-IFN核苷类核苷酸类PEG-IFN-2aL__LdTETVADVTDF剂量*180μg100mg600mg
0.5mg10mg245mg[____]
[91][6890-92]
[68]
[92]
[7093]
[70]HBVDNA60-80IU/ml%1972-73889051-6393ALT正常#(%)5971-79747872-7776HBsAg转阴(%)400000*PEG-IFN每周一次皮下注射给药,NAs每天一片口服给药ALT复常的定义在不同的试验中是不同的(如恩替卡韦治疗ALT降低到
1.25ULN,替比夫定治疗ALT降低到
1.3ULN)
(1)HBeAg阳性患者表2中列出了PEG-IFN治疗6个月随访12个月及NA治疗12个月的应答率[63-70]抗-HBe血清学转换率分别为PEG-IFN的30%和NAs的大约20%6个月疗程的PEG-IFN-2a和/或较低剂量稍差于推荐的12个月疗程
[71]PEG-IFN治疗后前6个月期间,抗-HBe血清学转换率提高
[6372]持续的NA治疗,抗-HBe血清学转换率随之升高[73-78],但受耐药发生的影响
[79]与PEG-IFN治疗相比,NA停药后抗-HBe血清学转换较少能够持久[79-82]B1使用更为强效的抗病毒制剂如恩替卡韦和替诺福韦治疗后抗-HBe血清学转换的持久性需要进一步的评估坚持治疗的患者,持续的恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3年,可使患者病毒学清除率90%[7883-85]12个月的PEG-IFN治疗HBsAg阴转率为3-7%,拉米夫定为1%,阿德福韦0%、恩替卡韦为2%、替比夫定为
0.5%,替诺福韦为3%63-70](PEG-)IFN治疗结束后持续病毒学应答或延长NA(s)治疗的患者HBsAg阴转率升高[77788485__]
(2)HBeAg阴性患者表3中列出了PEG-IFN治疗6个月随访12个月及NA治疗12个月的应答率[687090-93]PEG-IFN治疗6个月随访12个月和NA(s)治疗12个月的脱离治疗的持续应答率分别是20%和5%[90-929495]坚持使用恩替卡韦和替诺福韦治疗3-5年的患者,可维持病毒学缓解率95%
[8496]PEG-IFN-2a治疗随访到12个月时(治疗结束后6个月时)的HBsAg阴转率为3%,拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦均为0[687090-93]PEG-IFN-2a治疗后3年HBsAg阴转率升高到9%,5年升高到12%
[9798]相反,对于HBeAg阴性的CHB患者NA(s)治疗的前4-5年内,极少能观察到HBsAg的阴转[
77.8499100]应答的预测某些特定的基线及治疗中的预测因素对后续的应答反应的预测作用已被确定,对现有的抗病毒治疗的预测因素在不同的药物有不同的时间点预测因素对指导抗病毒治疗的开始和继续可能有所帮助
(1)IFN/PEG-IFN为基础的治疗治疗前因素HBeAg阳性CHB抗HBe血清学转换的预测因素有低病毒载量(HBVDNA2×108IU/ml)、高血清ALT水平(正常上线的2-5倍以上)、HBV基因型和肝活检高活动性分值(至少A2)
[6364101102](B2)PEG-IFN治疗后,HBVA和B基因型分别较D和C基因型患者抗HBe血清学转换及HBsAg阴转率更高
[6364103104]HBeAg阴性CHB,没有治疗前较强的病毒学应答的预测因子治疗过程中对于HBeAg阳性的CHB,治疗12周时HBVDNA下降到小于20000IU/ml患者有50%的机会会发生HBe血清学转换
[105]而且伴随着HBVDNA下降免疫激活的ALT的反跳与更常见的抗-HBe血清性转换相关
[106](B2)近期资料显示12周时HBsAg水平低于1500IU/ml以下是抗-HBe血清学转换更强的预测因子
[107108]C2而治疗12周时HBsAg水平大于20000IU/ml或无降低与随后低可能性发生抗HBe血清学转换相关[107-109]C224周时HBsAg水平也可以预测抗HBe血清学转换
[105]B2对于HBeAg阴性CHB,有报道称治疗到12周时,HBVDNA降低到20000IU/ml以下有50%的机会获得治疗后持续应答
[110]对欧洲D基因型的HBeAg阴性CHB患者来讲,HBsAg无下降并且HBVDNA下降低于2log10IU/ml似乎可以作为无应答的预测
[111112]B2近期几个报告显示HBsAg的下降预示着治疗结束后持续的病毒学应答和HBsAg的阴转[113-115]但在患者临床管理的实践中,需要更进一步的研究来明确如何更好的应用HBsAg水平
(2)核苷(酸)类似物治疗治疗前的预测因子对于HBeAg阳性的CHB,预测HBe血清学转换的治疗前的预测因子包括低病毒载量(HBVDNA108IU/ml)、高血清ALT水平(3ULN)以及肝__活检高活动性评分
[697077116](A1)对任何一种NA,HBV基因型不影响其病毒学应答率
[117]A1治疗过程中对于HBeAg阳性或阴性的CHB来讲,拉米夫定或替比夫定治疗24周和阿德福韦治疗48周时发生的病毒学应答(实时PCR法测不到HBVDNA)与较低的耐药发生率相关,也就是说可以获得更好的持续病毒学应答的机会以及HBeAg阳性患者的更高的HBe血清学转换率
[77100118119](B1)HBeAg阳性的患者接受NA治疗过程中出现HBsAg的下降可以鉴别随后发生HBeAg或HBsAg阴转的病例[120-122]C2治疗的策略如何去治疗当前,对于HBeAg阳性或阴性的CHB患者有两种不同的治疗策略使用(PEG-)IFN或一种NA有限疗程的治疗和使用NA(s)的长疗程治疗(PEG-)IFN理论上的优势是没有耐药,而且具有免疫介导HBV感染的控制作用,进而有机会在脱离治疗后获得持续的病毒学应答和HBVDNA持续测不到的患者的HBsAg阴转副作用多见和皮下注射是(PEG-)IFN治疗的主要缺点(PEG-)IFN的禁忌症是乙肝相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重的抑郁或精神的病患者,以及妊娠期女性患者(A1)恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂,并具有较高的耐药基因屏障
[6770788592123]图1因此可以将它们放心的作为单药治疗的一线用药(A1)其它3种NAs可能在高效高耐药屏障的药物不可获得或不适用的情况下用于CHB的治疗(A1)拉米夫定是一个__便宜的制剂,但单药治疗可以产生很高的耐药变异率[124-127]阿德福韦酯比替诺福韦更贵、疗效更差,并能引起较高的耐药率
[7085100]替比夫定是较强的HBV抑制剂,但因其耐药基因屏障低,在基线高水平病毒__的患者或治疗6个月后HBVDNA不转阴的患者中具有高耐药发生率
[6877];对于基线低水平病毒血症(HBeAg阳性2×108IU/ml、HBeAg阴性2×106IU/ml)且治疗6个月后HBVDNA阴转的患者替比夫定耐药发生率相对较低
[77128]对个体病人来说,存在几种治疗的选择,但做出合理的一线选择和二线选择有时是困难的对HBeAg阳性或阴性的CHB患者来说有两种不同的治疗策略使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程治疗和核苷类药物的长疗程治疗
(1)使用PEG-IFN或一种NA的有限疗程治疗这种策略的目的在于脱离治疗后取得持续的病毒学应答(A1)使用PEG-IFN的有限疗程治疗PEG-IFN,只有能够获得,已经取代标准干扰素用于CHB的治疗,主要是因为其使用方便(每周一次)对HBeAg阳性的患者主要推荐使用PEG-IFN48周以取得最好的抗-HBe血清学转换机会,这种方案也被应用于HBeAg阴性的CHB患者,以保证在脱离治疗之后获得最好的持续的病毒学应答的机会关于PEG-IFN和NAs的优点、副作用和用药的方便性(表4)全部信息都应该提供给患者以使其能够参与决策(A1)Peg-干扰素α和拉米夫定联合治疗显示出较高的治疗期间的病毒学应答率但没有发现更高的治疗结束后的持续病毒学应答率
[636491]PEG-IFN与替比夫定联合显示有更强的抗病毒作用,但因较高风险的严重的多神经病而被叫停
[129]因此目前PEG-IFN与拉米夫定或替比夫定联合的方案均不被推荐(A1)关于Peg-干扰素α与其他核苷类药物联合治疗的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推荐这种联合治疗用一种NA治疗的有限疗程治疗在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以完成的,然而治疗之前对具体疗程是不能预测的,因为这取决于抗-HBe血清学转换的时机和抗-HBe血清学转换后继续治疗的时间NAs停药后,抗-HBe血清学转换可能不能持久,至少对于低效制剂是这样的,相当比例的这些患者在停止治疗后需要严密的病毒学监测尝试NA有限疗程治疗时应该选用强效和高基因屏障制剂以快速将病毒水平降至检测水平之下并避免因HBV耐药而导致的病毒学突破(A1)一旦获得HBe血清学转换,NA治疗应继续进行6-12个月
[130];这些患者治疗结束后持续应答率(持续抗-HBe血清学转换)有望达到40-80%[7980130-134]B1表1聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点聚乙二醇干扰素核苷类似物优点有限疗程抗病毒作用强无耐药发生耐受性好HBe或HBs血清转换率高口服给药缺点抗病毒疗效一般疗程不固定病人耐受性差耐药变异率高皮下注射HBe和HBs血清转换率低
(2)NA(s)长疗程治疗这种策略对那些预期不能或无法到达持久病毒学应答的患者并需要延长治疗的患者是必须的,即不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者这种策略也被推荐于肝硬化的患者,不管其HBeAg状态或治疗中HBe发生血清学转换(C1)单药治疗的一线选择应该选用那些抗病毒作用强耐药资料理想的药物,例如替诺福韦或恩替卡韦(A1)不论用药与否,获得并维持实时PCR检测不到HBVDNA是最理想的(B1)恩替卡韦和替诺福韦的远期(例如5-10年后)疗效、安全性和耐受性仍不清楚替诺福韦或恩替卡韦单药治疗≥3年在绝大多数患者可达到持续的病毒学缓解A1尚未有资料显示接受恩替卡韦和替诺福韦的NA初始治疗的患者体内联合NA(s)治疗有何优势
[135](C1)治疗失败鉴别原发无应答、部分病毒学应答和病毒学突破是十分重要的
[41136]原发无应答恩替卡韦或替诺福韦、拉米夫定或替比夫定治疗产生原发性不应答的现象十分少见对任何NA产生原发不应答的患者,检查其依从性是很重要的对于依从性好的原发不应答患者,识别出可能的HBV耐药变异有助于制定出合理的挽救策略,即及早换用更强效的药物,从而能够有效地对抗耐药病毒变异株B1与其他NAs相比,阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大(大约10%~20%),这是因为其抗病毒疗效并非最佳对阿德福韦原发性无应答的NAs初治患者,推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦B1部分病毒学应答现有的所有NAs都可能会产生部分病毒学应答检查患者依从性很重要对于服用拉米夫定或替比夫定(耐药基因屏障较低的药物)24周时发生部分病毒学应答的患者,或接受阿德福韦酯(耐药出现相对较晚的中效药物)治疗48周时发生部分病毒学应答的患者推荐换用无交叉耐药且更强效的药物(恩替卡韦或替诺福韦)对于服用恩替卡韦或替诺福韦(耐药基因屏障高的强效药物)产生部分病毒学应答患者的最佳处理方法目前尚有争议48周时发生部分病毒应答的患者,必须考虑到48周时的HBVDNA水平与其动力学,血清HBVDNA水平下降的患者可继续同一药物(恩替卡韦或替诺福韦)治疗,随时间推移,病毒学应答率可上升,并且这两种药物__单药治疗的耐药性非常低
[137]B1部分专家建议加用其它药物,以预防__用药过程中发生耐药,特别是在少部分患者,尽管其药物依从性良好但并无进一步的HBVDNA水平下降C2病毒学突破依从性好的患者发生病毒学突破与HBV耐药相关已证实为病毒学突破但依从性良好的患者,可行基因型耐药检测,尽管在拉米夫定或替比夫定单药治疗有明确病毒学突破的NA初治患者这并不是绝对必要B1使用不同的NAs直至5年之后的耐药率见图1,恩替卡韦和替诺福韦初治患者5年耐药率分别为<
1.5%与0%
[78123],因此,接受恩替卡韦或替诺福韦初治患者的病毒学突破通常是由于药物依从性差耐药风险与基线HBVDNA水平高,HBVDNA下降缓慢以及既往不是最佳的NA治疗有关,通过监测HBVDNA尽早在生化学突破(ALT升高)之前识别耐药,并鉴别耐药突变的类型以调整治疗策略实际上,临床与病毒学研究已证实,一旦病毒载量增加就尽早调整治疗方案的益处耐药风险与初次治疗的患者基线HBVDNA水平高、治疗期间HBVDNA下降缓慢及前期治疗不是最佳的NA治疗密切相关通过监测HBVDNA水平,应在发生生化学突破(ALT升高)前尽可能早期识别出病毒耐药,并识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略事实上,临床和病毒学研究已证明,一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处
[99138]B1表5最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料HBV变异敏感性水平拉米夫定替比夫定恩替卡韦阿德福韦替诺福韦野生型SSSSSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VISSRSN236TSSSRIL180M+M204V/I±I169T±V173L±M250VRRRSSL180M+M204V/I±T184G±S202I/GRRRSS左栏显示的是氨基酸替换资料每种药物的敏感性水平S(敏感),I(中等/敏感性降低),R(耐药)一旦耐药,应启动合适的补救疗法,应用无交叉耐药的抗病毒作用最强的药物,以期将诱发多重耐药病毒株的风险降至最低(A1)应注意的是,由于出现多重耐药株的风险高,应严格避免序贯使用低耐药屏障的中、高耐药风险药物(拉米夫定、阿德福韦、替比夫定)单药治疗C1表5显示最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料
[139]在拉米夫定耐药的情况下,基于当前的证据,多数专家建议,换用替诺福韦与在拉米夫定基础上加用替诺福韦疗效相似
[140]在阿德福韦耐药的情况下,换用恩替卡韦或替诺福韦或恩曲他滨替诺福韦片(一种单一的片剂)是一种选择
[141142]有报道,由于阿德福韦耐药相关的病毒学突破导致的高血清HBVDNA水平患者,替诺福韦单药治疗的疗效并不是最佳
[140]在替比夫定耐药的患者中,首选换用或加用替诺福韦
[136]有关治疗少见的恩替卡韦耐药方面的资料较少,在此类患者换用或加用替诺福韦可能是优先选择
[136]迄今为止,尚无替诺福韦耐药方面的报道,推荐在此类患者应由专门的实验室检测基因型耐药和表型耐药,以明确交叉耐药情况明确有替诺福韦耐药的患者,应优先选择附加核苷类似物联合治疗,如患者既往无拉米夫定耐药,换用恩替卡韦可能就足够在多重耐药的患者中,基因型耐药检测非常有价值,并应联合核苷类似物和核苷酸类似物(首选替诺福韦)治疗拉米夫定耐药换用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)(B1)阿德福韦耐药如在阿德福韦治疗之前为NA初治患者,换用恩替卡韦或替诺福韦B1;有高病毒血症的此类患者,优先选择恩替卡韦C2;如患者既往有拉米夫定耐药,可换用替诺福韦和加用一种核苷类似物C1替比夫定耐药换用或加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)(C1)恩替卡韦耐药换用或加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)(C1)替诺福韦耐药目前尚没有检测到替诺福韦耐药因此,尚无该方面的经验如明确有替诺福韦耐药,加用恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定或恩曲他滨似乎是合理的C2如患者既往未经拉米夫定治疗,换用恩替卡韦可能就足够;既往有拉米夫定耐药的患者,首选加用恩替卡韦C2图3在公__表的试验中,首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦(TDF)耐药的累积发生率这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点如何监测治疗和确定治疗终点PEG-IFN有限疗程治疗PEG-IFN治疗的患者,应每月检测全血细胞计数和血清ALT水平,每3个月检测TSH,为安全起见,所有患者均应在治疗的12个月中进行监测HBeAg阳性患者;在治疗的第6个月和第12个月与治疗后的第6个月和第12个月,应检测HBeAg和抗HBe抗体以及血清HBVDNA水平持续治疗后抗HBe血清学转换与ALT正常以及血清HBVDNA小于2000IU/ml是期望的结果A1在随访期间通过实时PCR检测不到HBVDNA是最佳的结果,因为与HBsAg消失这一显著变化有关B1PEG-IFN治疗出现抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者,需要__随访,因为有发生血清学逆转为HBeAg或进展为HBeAg阴性CHB可能
[8182]A1如HBVDNA检测不到,在抗HBe血清学转换之后,应每间隔12个月检测HBsAg,这是由于HBsAg消失率随时间推移而增加
[87],HBsAg阴转的患者应检测抗HBs通过3-6个月PEG-IFN治疗达到HBVDNA和/或HBsAg水平快速下降的患者,其应答可能性增加相反,通过3个月PEG-IFN治疗未达到HBsAg水平低于20000IU/ml或任何程度的HBsAg下降,其达到抗HBe血清学转换的可能性低[107–109],因此,应考虑停止PEG-IFN治疗C2HBeAg阴性患者;在治疗的第6个月和第12个月与治疗后的第6个月和第12个月,应检测血清HBVDNA水平,有HBVDNA<2000IU/ml的持续病毒学应答通常与肝病缓解有关通过实时PCR检测不到HBVDNA是理想的期望持续治疗后应答,就__而言,HBsAg消失的可能性更高如HBVDNA仍然检测不到,应每间隔12个月检测HBsAgB1HBsAg阴转的患者应检测抗HBs一个疗程PEG-IFN治疗之后第12个月达成持续治疗后应答的HBeAg阴性患者,需要__随访,因为仍有将来疾病再发的风险,但随时间推移这种可能似乎减少
[143]A1HBeAg阴性患者,特别是那些基因型D的患者,通过3个月PEG-IFN治疗未达到任何程度的血清HBsAg水平下降和血清HBVDNA水平≥2log10IU/ml下降,则应答的可能性低,因此,应考虑停止PEG-IFN治疗
[111112]B2HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗NAs有限疗程治疗的目的是维持治疗后抗HBe血清学转换,HBVDNA<2000IU/ml和ALT正常,甚至HBsAg清除A1应每6个月检测HBeAg和抗HBe,在治疗期间每3-6个月通过敏感的PCR方法检测HBVDNA实时PCR检查HBVDNA抑制到检测不到水平和随后抗HBe血清学转换与生化学及__学应答有关研究显示,NA治疗能在抗HBe血清学转换之后的12个月停用B1部分抗HBe血清学转换之后停止NA治疗的患者,可能需要再治疗,因为他们难以维持血清学和/或病毒学应答[7980131–134]因此,NA治疗可能将继续,直至HBsAg清除有或无抗HBs,特别是在有严重肝纤维化或肝硬化的患者C1抗HBe血清学转换之后,应每间隔12个月检测HBsAg,然而,在NA治疗期间或之后,并不常观察到HBsAg消失(表2)NAs__治疗理想上,应达到HBVDNA下降至实时PCR检测不到的水平(即低于10–15IU/ml)以避免耐药,因而HBVDNA监测是检测治疗失败的关键A1在第3个月时应检测HBVDNA水平以查明病毒学应答情况,然后每3-6个月检测在耐药屏障高的药物恩替卡韦或替诺福韦治疗期间,一旦患者依从性和疗效可明确,则随访监测HBVDNA的频率可以减少C1NAs经肾脏代谢,肌酐清除率<50ml/min的患者推荐适当调整剂量A1因此,所有拟行NA治疗的患者,均应在治疗前检查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率A1另外,所有患者均应评估基线时肾脏风险,肾脏高危风险包括以下一点或数点;失代偿期肝硬化,肌酐清除率<60ml/min,未控制的高血压,蛋白尿,未控制的糖尿病,活动性肾小球肾炎,伴随的肾毒__物,实体器官移植据报道所有NAs治疗均有轻微的肾脏功能下降,或许除外替比夫定,后者似乎可改善肌酐清除率
[144]C1核苷酸类似物潜在的肾毒性似乎较高,特别是阿德福韦
[145]B1因此,阿德福韦或替诺福韦治疗期间,所有CHB患者通过血肌酐(估算的肌酐清除率)和血清磷酸盐水平监测肾脏不良反应目前是恰当的,核苷类似物治疗期间,具有肾脏高危风险的CHB患者通过血肌酐(估算的肌酐清除率)监测肾脏不良反应也是恰当的C1在治疗第1年每间隔3个月监测肾功能,之后在无恶化的情况下每6个月监测一次;肾脏风险低的患者最初的3个月每月监测一次,然后每3个月监测一次直至1年,之后在无恶化的情况下每6个月监测一次;具有肾脏高危风险的患者C2,如肌酐清除率<60ml/min或血清磷酸盐水平<2mg/dl应密切监测C1不同程度肝损害患者的药物浓度相似,但尚无充足的研究证实替诺福韦治疗的HIV阳性患者骨密度下降罕有报道,评估替诺福韦治疗的CHB患者骨密度的研究正在进行恩替卡韦治疗的CHB患者癌变的__监测也正在进行替比夫定治疗的CHB患者肌病罕有报道,几种NAs联合治疗包括替诺福韦和恩替卡韦的__安全性目前尚不清楚严重肝病患者的治疗肝硬化患者的治疗PEG-IFN可增加晚期肝硬化患者菌血症感染和肝脏失代偿风险
[146],然而,与治疗CHB方案类似的PEG-IFN可用于治疗代偿良好的肝硬化患者
[147]A1在NAs中,优先选择替诺福韦或恩替卡韦单药治疗,这是由于其疗效以及耐药风险低
[148149]A1在此类患者不应使用拉米夫定重要的是在治疗的第1年每间隔3个月密切监测HBVDNA水平,直至HBVDNA检测不到由于乙型肝炎发作可发生在需急诊处理的肝硬化患者当中,因此,肝硬化患者需__治疗,密切检测耐药和恶化临床研究表明,持久及充分抑制HBVDNA可使患者病情稳定,预防进展为失代偿肝病
[5499]A1据报道,持久抑制病毒__的患者可出现肝纤维化消退甚至肝硬化逆转
[150]然而,尽管NAs治疗下病毒学缓解,仍必须__监测HCC,因为仍有发生HCC的风险
[151152]B1肝硬化患者通常应无限期持续NA治疗在至少12个月的巩固治疗之后,HBeAg阳性患者如达到明确的抗HBe血清学转换或理想的HBsAg消失和抗HBs血清学转换可停止治疗,HBeAg阴性患者如达到明确的HBsAg消失和抗HBs血清学转换亦可停止治疗B1失代偿期肝硬化患者的治疗失代偿期肝硬化患者应在专门的肝病单元治疗,由于应用抗病毒治疗较为复杂,并且这些患者可能是肝移植候选者,为预防病情再发,不论HBVDNA水平如何,应行抗病毒治疗在这种情况下,禁用PEG-IFN,应使用恩替卡韦或替诺福韦A1批准用于失代偿期肝硬化患者的恩替卡韦剂量为1mg(替代治疗代偿性肝病的
0.5mg),每日一次近期研究显示,在这些患者中这两种药物安全有效,至少是在治疗的第1年[60–62]据报道,部分NA特别是恩替卡韦治疗的晚期失代偿期肝硬化患者MELD评分>20可发生乳酸性酸中毒
[153],因此,在这种情况下,应密切监测临床和实验室指标A1所有NAs的剂量在肌酐清除率低(<50ml/min)的患者中均应调整A13-6个月以上的NAs治疗后,失代偿期肝硬化患者可显示缓慢的临床改善,然后可能避免肝移植,在此类患者推荐终身治疗这些患者HCC风险高,甚至是在有效的NA治疗情况下,因此,必须__监测HCC
[152]A1部分Child–Pugh或MELD评分高的晚期肝病患者可能已进展超过了不可逆点,治疗无益,这样就需要肝移植
[154]在这种情况下,肝移植期间NAs治疗降低HBVDNA至检测不到的水平,将减少移植肝HBV复发的风险肝移植后HBV复发的预防既往移植肝HBV感染复发是一个主要问题因HBV相关的终末期肝病或HCC接受肝移植治疗的所有HBsAg阳性患者,推荐移植前使用强效且耐药屏障高的NA治疗,以达到移植前HBVDNA可能的最低水平[155–158]A1拉米夫定和/或阿德福韦联合乙型肝炎免疫球蛋白HBIg可将移植肝感染风险降低至10%以下
[155157158]短程和低剂量的HBIg以及其它形式的预防,包括恩曲他滨替诺福韦片或恩替卡韦单药治疗,目前正在研究当中近期,无HBIg的恩替卡韦单药治疗预防HBV复发显示安全有效
[159]有或无HBIg的恩曲他滨替诺福韦片安全性与有效性的初步资料也有报道
[160]在肝移植情况下,因为同时使用钙调磷酸酶抑制剂,应始终考虑到肾毒性,并密切监测肾功能C1特殊人群的治疗合并HIV感染的患者HIV阳性的CHB患者在高效抗逆转录病毒治疗(HAART)之前肝硬化风险增加,HCC风险亦较高[161–167]由于免疫重建,HIV治疗可导致乙型肝炎发作,但在替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定__治疗的HBV/HIV合并感染患者发生肝硬化风险极小
[168]治疗的适应证与HIV阴性患者一样,基于HBVDNA水平、血清ALT水平和__学损害
[169],与近期HIV指南一致,推荐大多数合并感染的患者一开始就应同时治疗HIV和HBV
[170],替诺福韦联合恩曲他滨或拉米夫定加第3种有效治疗HIV的药物
[170171]A1,早期双抗HIV和HBV治疗的强有力理由已简化了推荐意见,在HBV–HIV合并感染的患者中广泛使用替诺福韦和恩曲他滨或拉米夫定,而不论免疫学,病毒学与__学改变如何
[172]B1少数CD4计数>500/ml的患者,可在抗HIV治疗之前治疗HBV,PEG-IFN,阿德福韦与替比夫定尚未证实可有效的抗HIV,应作为首选
[170],然而,如果这2个耐药屏障低的NAs中的任何一个药物,在12个月的治疗后未达到HBVDNA检测不到这一目标,应考虑抗HIV治疗拉米夫定,恩替卡韦和替诺福韦可同时有效地抗HBV和HIV,因为HIV耐药风险,在合并感染的患者当中,应禁用这些药物单独抗HBV治疗A1,因此,在这些药物用于治疗HBV感染之前,所有的HBsAg阳性患者均应筛选HIVA1合并HDV感染的患者与HBV单一感染比较,HBV-HDV合并感染患者常见重症或爆发性肝炎
[173]急性HBV-HDV肝炎之后慢性感染少见,而慢性丁型肝炎可发生在70-90%的HDV双重感染的患者中
[173174],通过检测HDVRNA,免疫组化染色检查HDV抗原或抗HDVIgM可明确合并HDV感染的活动性
[174],然而,活动性HDV感染诊断较为困难,因为HDVRNA检测方法并未标准化,并且HDV抗原或抗HDVIgM检测方法尚未广泛应用
[174175]持续HDV__导致肝硬化与HCC的年发病率为4%与
2.8%,并是死亡率最重要的预测因素,也显示需要抗病毒治疗
[173176177]PEG-IFN是唯一抗HDV有效的药物[178–183]A1在治疗期间(3-6个月后)通过检测HDVRNA水平可评估PEG-IFN治疗的疗效C2,超过1年的治疗是必要的,因为从治疗的延期中可得到部分益处
[183184]C2,然而,最佳的疗程尚未很好的明确
[173174]大约25–40%的治疗患者有持续的治疗后病毒学应答,HDVRNA检测不到,并伴随__学改善,部分患者也可出现HBsAg消失
[173174182]然而,在取得持续病毒学应答之前,治疗结束之后患者需要多久HDVRNA才能阴转还不能明确NAs并不影响HDV__及其相关疾病
[173174],然而,部分有活动性HBV__和持续或波动性血清HBVDNA水平大于2000IU/ml的患者,可考虑NA治疗
[174185186]合并HCV感染的患者HBV感染的患者,合并HCV感染可促进肝病的进展,并增加HCC风险[187–1__]HBV和HCV可在同一肝细胞无干扰的__
[190],这些患者中部分可有血清HBVDNA水平波动,这表明在开始任何抗病毒治疗之前需要纵向评估病毒载量,以澄清每种病毒各自的致病作用
[185]然而,HBVDNA水平常常较低或检测不到,在大多数患者HCV是慢性肝炎活动的原因,尽管这是可变的,或许这是由于间接机制,即通过固有和/或自适应宿主免疫应答调节所致
[190]这样,患者通常应接受抗HCV治疗
[191]B1,与HCV单一感染患者比较,HCV的持续病毒学应答率明显[187192–194],在治疗期间或HCV清除之后有潜在的HBV再发风险
[191],因此,监测HBVDNA是必要的,然后任何HBV再发都必须予以NAs治疗B1急性乙肝急性肝炎未行抗病毒治疗情况下,超过95–99%的__急性HBV感染将自发性恢复并出现抗HBs血清学转换
[195]A1爆发性或重症肝炎必须行肝移植评估A1,这些患者可从NA治疗中受益,主要是来自拉米夫定的少数报道支持上述治疗策略
[196]至于CHB,应使用恩替卡韦或替诺福韦C1,疗程尚不确定然而,推荐在出现抗HBs血清学转换之后继续抗病毒治疗至少3个月,或者出现抗HBe血清学转换而无HBsAg消失之后继续抗病毒治疗至少12个月C2有时,难以区分真正的重症急性乙型肝炎和CHB再发,可能需要肝活检,然而,这两组患者均可采用NA治疗[196–198]B1儿童在大多数儿童,慢性乙型肝炎呈现良性病程,应非常仔细的评估其治疗适应症
[199]一般而言,谨慎的方法是合理的A1,与__比较,仅有普通IFN,拉米夫定和阿德福韦的安全性与有效性得到评估[199–202]在儿童中其它NAs的研究正在进行,以更好的明确儿童患者的治疗策略医务人员需要特别__医务人员,由于他们即使未满足典型的适应症也可能需要抗病毒治疗,以减少对患者暴露性操作期间的直接传播HBsAg阳性医务人员的策略在不同的国家有所不同在许多国家,医务人员,包括外科医生,妇科医生和牙科医生,如为HBVDNA>2000IU/ml的HBsAg阳性人员,应使用强效且高耐药屏障的药物(即恩替卡韦或替诺福韦)治疗,以降低HBVDNA水平至理想的检测不到水平或在重新开始暴露性操作之前至少<2000IU/mlB1对执业的外科医生需要监测其依从性和疗效这一策略的__安全性,疗效,并发症与经济影响尚不清楚
[203]妊娠在开始HBV治疗之前,总是要商讨育龄期妇女的计划生育,应告之妇女在可能妊娠时药物的安全性数据A1妊娠期间禁用PEG-IFNA1拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局(FDÁ)列为妊娠C类用药,替比夫定和替诺福韦为B类用药
[204],这些分类是基于致畸危险的临床前评估妊娠时恩替卡韦的安全性尚不清楚,有相当多的安全性数据来自抗逆转录病毒妊娠登记处的服用替诺福韦和/或拉米夫定或恩曲他滨的HIV阳性妊娠妇女
[205206],在她们当中,首选替诺福韦,因为它在妊娠的HBV阳性妇女中有更好的耐药性和更广泛的安全性数据
[205206]B1在不久的将来计划妊娠的无进展性纤维化的育龄期妇女,可以谨慎的延期治疗直至婴儿出生C1,在将来意图“计划妊娠”的有进展性纤维化或肝硬化的育龄期妇女,可尝试PEG-IFN治疗,因为其疗程有限C1,应当指出的是,PEG-IFN治疗期间,需要有效的避孕如不可能使用PEG-IFN或已经治疗失败,应开始NA治疗,并持续使用,甚至在将来的妊娠期间C1,在此类女性,替诺福韦是最合理的选择B1如女性患者在抗HBV治疗期间意外妊娠,治疗指征应重新评估C1,同样的治疗指征适用于妊娠期间首次诊断为CHB的妇女C1,有晚期纤维化或肝硬化的患者无疑需继续治疗,但应重新考虑治疗用药C1,必须停用PEG-IFN并应继续NA治疗,FDÁ列为C类的NAs特别是阿德福韦和恩替卡韦,应换为FDÁ列为B类的NAC1FDÁ列为B类的NAs中,首选替诺福韦,因为其高效,基因屏障高和在妊娠中现有的安全性数据C1HBV母婴传播的预防;母婴传播主要发生在分娩时,其预防常规是基于乙型肝炎免疫球蛋白HBIg与HBV疫苗的被动和主动免疫,然而,这样的策略对于来自高病毒血症(血清HBVDNA>106–7IU/ml)母亲的部分新生儿无效,主要为HBeAg阳性母亲,尽管有HBIg和疫苗,其垂直HBV传播风险仍>10%[207–210]应告知这些HBVDNA浓度高的母亲利用一种NA以降低其病毒载量,这样可以增加HBIg与疫苗的疗效B1有高病毒血症的HBsAg阳性妊娠妇女,如在HBIg与疫苗被动和主动免疫基础上,在怀孕的最后3个月予以拉米夫定或替比夫定治疗,显示是安全的,并可降低HBV宫内和母婴传播[208209211–213]B1因此,有高病毒血症血清HBVDNA106–7IU/ml的HBsAg阳性妊娠妇女怀孕的最后3个月,替比夫定、拉米夫定或替诺福韦(FDÁ列为B类的强效药物)可用于预防HBV母婴和宫内传播B1替诺福韦预防母婴传播尚无对照的临床试验如NA治疗仅用于预防母婴传播,可在分娩后最初的3个月内终止使用C1如妊娠妇女仍未治疗或因为任何原因在妊娠期间或在分泌后早期终止抗HBV治疗,密切监测患者是必要的,因为这有肝病发作的风险,特别是在分娩后
[214215]B1哺乳期NA治疗的安全性尚不明确,母乳中可检测到HBsAg,但母乳喂养并不考虑是HBsAg阳性母亲的禁忌症,已报道过母乳中替诺福韦的浓度,但其口服生物利用度有限,从而婴儿接触到的仅为很小的浓度
[216]免疫抑制治疗或化疗之前的预防性治疗接受化疗或免疫抑制治疗包括已确定的和新兴的生物反应调节剂的HBsAg阳性患者,,其HBV再发风险高,特别是如利妥昔单抗单独或联合类固醇激素治疗[217–220],因此,所有的拟行化疗或免疫抑制治疗的患者在开始治疗之前,均应筛选HBsAg和抗HBcA1高度推荐HBV阴性患者接种疫苗A1,免疫功能低下的患者可能需要较高的疫苗剂量以达到抗HBs应答拟行化疗或免疫抑制治疗的HBsAg阳性患者,应检测HBVDNA水平,并在治疗期间(不论HBVDNA水平如何)和终止治疗后12个月予以NA治疗A1有关最佳方案的资料有限,大多数预先治疗的经验来自拉米夫定,当免疫抑制治疗疗程短并有限,拉米夫定可满足低HBVDNA水平(<2000IU/ml)患者的需要
[221222],在这种情况下,预防性拉米夫定治疗可降低HBV复发及其相关发病率和死亡率B1然而,高HBVDNA水平和/或长疗程与重复免疫抑制治疗的患者,推荐使用强效抗病毒和耐药屏障高的NA药物,如恩替卡韦或替诺福韦C1抗HBc抗体阳性的HBsAg阴性患者,应检测HBVDNA水平可检测到HBVDNA的抗HBc抗体阳性的HBsAg阴性患者,其治疗与HBsAg阳性患者相似C1接受化疗或免疫抑制治疗的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者,如检测不到HBVDNA,则不论抗HBs状态如何,应密切随访ALT和HBVDNA,一旦明确HBV复发,应在ALT升高之前予以NA治疗C1根据免疫抑制治疗的类型与合并症,监测的频率从1-3月不等部分专家推荐,如抗HBs阴性和/或不能保证密切监测HBVDNA,所有接受利妥昔单抗和/或联合方案治疗恶性血液病的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者,推荐预防性拉米夫定治疗[220223–225]C2预防性NA治疗也推荐用于接受骨髓或干细胞移植的抗HBc抗体阳性患者
[225226]C2,但这些适应症最佳的预防疗程尚不清楚接受抗HBc阳性供肝的HBsAg阴性患者,应予以预防性拉米夫定治疗,并无限期使用
[227]B1透析和肾移植患者终末期肾病包括肾移植患者中常见HBV,肾病患者应筛选HBV感染虽然疫苗应答受到影响,但HBV阴性患者应接种疫苗PEG-IFN或NAs可用于有肾脏功能障碍的CHB患者,但所有药物尤其NAs应调整剂量A1,并在有肾损害的患者中谨慎使用B1按照批准药物的SPCs,肌酐清楚率<10ml/min的非血液透析患者不推荐使用替诺福韦抗病毒治疗期间,应监测肾功能抗病毒治疗期间肾功能意外恶化可能需要改变治疗或进一步调整剂量应优化控制高血压和糖尿病因为排斥的风险,肾移植患者应避免使用PEG-IFN每个行肾移植和接受免疫抑制药物的HBsAg阳性患者,应使用一种NA预防性抗病毒治疗所有HBV阳性的肾移植患者,应经常评估抗病毒预防或治疗的需要肝外表现HBV相关的肝外表现其发病率正逐步降低,如皮肤表现,结节性多动脉炎和肾小球肾炎有肝外表现和活动性HBV__的HBsAg阳性患者,对抗病毒治疗可出现应答PEG-IFN使免疫介导的肝外表现恶化抗病毒治疗的对照研究尚有限,但病例报道建议其可能有益迄今为止拉米夫定被广泛使用,恩替卡韦和替诺福韦预期可增加疗效特殊情况下,除NA之外,在初始阶段血浆置换和糖皮质激素可能是有用的C2未解决的问题和未满足的需要1更新自然史的知识和预后以及治疗适应症,特别是HBeAg阳性的免疫耐受期患者,和HBeAg阴性血清HBVDNA<20000IU/ml的患者2评定非侵入性标志物(血清和生物物理学)在评估肝病严重程度和治疗或未治疗患者中的作用3进一步阐明血清HBsAg水平在评估自然史,预测治疗应答和个体化治疗中的作用4评估宿主遗传和病毒标志物以确定预后和优化患者治疗5评估早期诊断和早期治疗干预的影响6评估目前一线NAs(恩替卡韦和替诺福韦)的__安全性和耐药性7识别预测成功停用NA的标志物8评估PEG-IFN和一种强效NA(恩替卡韦或替诺福韦)联合治疗以增加抗HBe和抗HBs血清学转换率的安全性和有效性9__和评估新的药物与治疗方法,特别是免疫疗法,以增加HBeAg与HBsAg消失和随后的血清学转换10评估治疗以预防肝硬化及其并发症和HCC的__影响11__策略和识别HBV相关性肝病肝移植后有效的无HBIg预防的亚组人群12__合并HDV感染有效和最佳的治疗。