20080808_TCI的药代动力学基础和临床应用_TCI的药代动力学基础和临床应用时间

TCI的药代动力学基础和临床应用时间:2002-9-1319:39:00文章来源:北京大学第一医院麻醉科__:许幸王萌侯青松李然吴新民靶浓度控制输注（target-controlledinfusionTCI）技术已经广泛为临床应用对于麻醉医生而言，不仅要会应用TCI，而且要知道其原理，才能用得更好和有所创新TCI是药代动力学和药效学的研究成果与计算机结合的产物，本篇文章的目的就是介绍相关的知识和此技术的临床应用药代动力学研究涉及高等数学知识和公式推导，本篇将不做介绍，只涉及一些重要的概念和应用，如果有兴趣可以从这些概念中进一步深究，一定会有长足的进步房室模型的概念和计算药物经静脉注射进入血液，就会自血管向__间液扩散，扩散范围的大小（容积）就是房室概念如果扩散的容积只有一个，我们称之为一室模型，如果容积是两个被称之为二室模型，以此类推还有三室模型等室模型类型的判定根据是血药浓度的经时曲线由于许多药物与血浆蛋白结合，或脂溶性强，往往计算出的容积很大，以至于超过人体的体积因此在许多情况下，容积的大小没有确定的生理腔隙与之对应但在有些情况下，某种药物（化合物）在体内的分布容积有明确的生理腔隙对应例如I131-白蛋白的分布容积就是血浆容积，因其基本不向血管外扩散还有S35子的分布容积可以代表细胞外液的容积从药物分布的速度上可以推断，药物首先在血浆内迅速分布（混匀），然后扩散至血液循环丰富的器官，如心、脑、肾和肝脏等，再向血循环较差的__分布，继而向更差的__分布因此我们习惯上将循环较好的__器官称为__室，余者称为周边室所以一个药物注入体内，其分布可以是一室模型、二室模型或三室模型，这取决于观察时间的长短，观察的时间足够长可以捕捉到外周室的分布信息，就可得出两室或三室模型的结论分布容积的临床意义在于负荷药量的确定，分布容积的计算方法依赖血药浓度的测定根据公式V（分布容积）=X0（药物剂量）/C0（血药浓度经时曲线外延至零时刻））这是最简单的一室分布模型的计算公式血药浓度C在实际测定中是变量，当我们静脉注射一个药物剂量后随着时间而逐渐下降，其下降的速度与其注射的剂量成正比，即注射剂量越大下降的速度越快，我们称这种模式为一级速率消除绝大多数药物都符合一级速率模式对于一室模型而言，C与时间（t）的函数关系式为Ct=C0e-ktC0是当t=0时的血药浓度，也就是注射时理论上的血药浓度药物半衰期和输注稳态敏感半衰期（context-sensitivehalftime）药物消除半衰期根据C（t）函数式，我们可以推导半衰期（T1/2）的公式即Ct=1/2CO所用的时间，可以写成1/2CO=C0e-kt，即

0.5=e-kt，即ln

0.5=-ktT1/2=ln

0.5/k=

0.693/k由此得到了一个很重要的结论，以常数

0.693除以k可以算出半衰期，k为血药浓度-时间曲线的斜率药物半衰期对于理解药物的消除和达到血液浓度稳态非常重要，药物剂量的体内残留为于半衰期的关系为残留剂量=1/2nn为半衰期的个数，例如经过5个半衰期，体内药物的残留量为1/25，即

0.031，只有原剂量的3%，即97%已经从体内消除相反，如果以恒速I持续静脉输注药物，且输入药量排出药量，会使血药浓度逐渐上升关系符合（推导从略）Ct=I1-e-kt/kV当t=0即开始输注时，Ct=0；当t=∝即趋向于无穷大时，Ct=I/kV，I/kV就是血中稳态血药浓度，意味着从体内排出的药物量=输入量时的浓度，这时的血药-时间曲线在基本不变的稳定状态经过5个半衰期，即t=

50.693/k=

3.465/k将结果代入上式e-

3.465/k×k=

0.031Ct=

0.97×I/kV，即达到97%的稳态血药浓度由此得到结论，以恒速静脉输入药物，经过5个半衰期可以认为血中的药物浓度基本达到稳态

2.输注稳态敏感半衰期药物半衰期一般是单次注药后或短期输注药物后经测定血药浓度和计算后得到的结果，在麻醉中我们需要较长时间输注药物，研究发现，药物的半衰期不是常量，随着输注时间的延长，绝大多数药物的半衰期也在延长，这是由于药物继续缓慢向其他房室扩散而这些房室在短期用药时并没有测定出来以药物半衰期指导长时间静脉输注用药就会偏离实际，会造成药物在体内蓄积继而有人认为只有血药浓度达到稳态后的半衰期才符合静脉长时间输注用药的实际，引入了输注稳态敏感半衰期（context-sensitivehalftime）概念，即在血药浓度达到稳态后，药物消除一半所需要的时间

3.药物自体内清除不管药物自肝脏代谢，还是经肾脏排出体外，但不包括向其他房室分布，这个过程称为药物的清除药物清除的快慢以清除率（Cl）表示计算公式Cl=X0/AUC=kVAUC:时血药浓度经时曲线下的__，Cl的单位是流量，即单位时间（min或hr）自体内清除的含有某种药物浓度的体液的量（ml或L）例如，当我们知道了药物稳态的血浆浓度（Css）就可以算出药物自体内清除的速度Css×Cl，如果我们要保持体内得药量恒定就需要以这个速度追加药量效应室药物浓度药物入血后不是立即发生作用，没有麻醉医生在给肌松药后立即进行气管插管，而是要等待一段时间，待药物达到靶部位，如受体、离子通道或酶等，发挥出生物效应，药物进入的这个空间被称为效应室（部位）效应室对研究血药浓度与药物效应关系非常重要效应室的药物浓度是无法测定的，但是在效应监测下，如脑电监测或肌松监测或病人的意识状态，可以观察到血浆药物浓度与生物效应的关系，计算出效应室药物浓度的理论值药物由静脉注射后，血浆与效应室药物之间的平衡需要一定时间效应室相对于血药浓度存在后滞现象，后滞速率取决于药效动力学参数Ke0Ke0为效应室药物消除速率常数，Ke0大的药物在血浆和效应室间达平衡速度越快，相反平衡速度越慢t1/2Ke0指效应室药物浓度达到血浆浓度50%所需时间，其公式与药物半衰期的公式相似t1/2Ke0=

0.639/Ke0如果持续输注或停止输注经过5个t1/2Ke0，可以认为效应室的药物浓度达到稳态或是药物基本消除例如异丙酚的Ke0为

0.291min-1，当以血浆为靶控目标，维持恒定血药浓度时效应室10分钟方达到95%的稳态芬太尼的Ke0为

0.147min-1，达到95%的稳态浓度的时间需20分钟负荷剂量与维持剂量进行TCI时首先注射负荷剂量（loadingdoseLD），然后按照药物从机体排除elimination的速率与药物从__室向周边室转运transfer的速率对__室或效应室进行补充负荷剂量使血浆和血循环丰富的__药物浓度迅速达到预定的靶浓度（Ct），负荷剂量计算公式如下LD=Ct×VV是药物分布容积，对于两室模型而言，由__室和周边室，应该以那个室的容积来计算还是以两者之和计算，直接影响到应用目前多数人人为应该以药物达到峰效应时的分布容积（Vdpeakeffect）计算为合理LD=Ct×Vdpeakeffect注射负荷剂量后药物从__室排出，为了使血药浓度维持不变，必须按以下公式对__室补充药量（Q），对于一室模型的药物而言Q=Ct×Cl=LD×k对于两室模型的药物为Qt=LD×k10+k12e-k21t对于三室模型的药物为Qt=LD×k10+k12e-k21t+k13e-k31t由此看

二、三室到给药速率不是恒定的，而是按指数曲线规律，开始快，之后输注速率随时间递减当t足够大时e-kt趋于零，输注速率趋于LD×k10TCI的临床应用麻醉的诱导与维持以TCI进行麻醉诱导和维持的优点在于诱导时血液动力学平稳，对于一般情况差的病人，还可以采用阶梯浓度诱导，虽然诱导时间延长但血流动力学更加平稳TCI维持麻醉可以方便地根据手术__强度调节给药量，来加深或减浅麻醉，可以做到心中有数从根本上扭转了静脉给药凭经验和感觉的局面反馈TCI麻醉脑电双频谱指数（BIS）作为衡量麻醉睡眠深度的指标已获得公认我们的研究证明可以用BIS作为异丙酚靶控输注的反馈控制变量进行TCI麻醉为此选择40例行择期腹腔镜手术的病人随机分为两组，反馈靶控输注组和靶控输注组，每组20人BIS作为反馈控制变量设定在50诱导前3分钟一次性静注芬太尼3μg/kg，异丙酚的血浆靶浓度设定为3μg/ml诱导及维持期间保持不变记录并比较两组间的实时BIS值、术中收缩压和舒张压的最高值和最低值、附加药物剂量、呼唤睁眼反应恢复和定向力恢复时间、术中知晓情况和异丙酚的单位标准化使用剂量结果显示反馈组的异丙酚总剂量低于靶控组

424.49±

78.75mgvs.

541.41±

172.77mgP=

0.009，单位标准化剂量亦较低（

7.97±

1.18mg/kg/hvs.

9.12±

0.79mg/kg/hP=

0.009），血液动力学相对稳定，所用升压药少总量34mgvs.___mg

1.70±

3.13mgvs.

5.70±

4.95mgP=

0.004，停药后呼唤反应恢复时间较短（

450.70±

150.92svs.

587.85±

233.88sP=

0.033）但定向力恢复时间两组间无统计学差异（

788.05±

358.33svs.

833.30±

462.71sP=

0.731）术中BIS的最高值

65.40±

7.12vs.

65.75±

8.88P=

0.__

1、最低值

37.95±

3.55vs.

37.50±

7.32P=

0.806及清醒值

69.65±

10.00vs.

69.20±

7.08P=

0.

870、定向力恢复时的数值

77.95±

8.58vs.

82.55±

10.18P=

0.131两组间无统计学差异芬太尼均可以使反馈输注组BIS值

94.25±

11.76vs.

61.90±

24.33P=

0.000和靶控输注组BIS值

97.80±

1.40vs.

69.00±

21.71P=

0.000显著下降因此BIS作为异丙酚靶控输注麻醉的反馈控制变量是可行的，具有这种特性的输注系统能够满足腹腔镜胆囊切除手术的麻醉要求，具有异丙酚用药量少、苏醒快、术中血压比较稳定的优点在药效学研究中的应用复合用药是麻醉中必不可少的，对于一种药物的使用而言情况简单，可以比较准确地预计药效，但对于复合用药则难以预计，复合用药可以产生协同，相加和拮抗的药效学改变为了使麻醉的可控性更好，我们必须知道复合用药后的药物效能，TCI技术给我们提供了进行复合药效研究的有力手段利用TCI可以方便地达到和维持药物在血浆或效应室的浓度恒定，这是其他方法不能做到的虽然靶浓度与实际测定浓度之间存在误差，但毕竟存在高度的平行关系，况且最终的药装置还是同样的TCI装置，误差就可以忽略我们以此研究静脉普鲁卡因复合异丙酚靶控麻醉的镇痛效能-普鲁卡因ED50的测定以五个阶梯速度

0.30mg/kg/min、

0.44mg/kg/min、

0.67mg/kg/min、

1.0mg/kg/min、

1.5mg/kg/min，输注普鲁卡因至少持续30min按照序贯法第一例患者从最低阶梯给药，下一患者输注速度由上一患者切皮结果决定，如果上例患者切皮时肢体动，下例患者的输注速度增加一个阶梯，反之减低一个阶梯同时进行异丙酚血浆靶浓度为3μg/ml的持续输注，患者入睡后给予琥珀酰胆碱

1.0～

1.5mg/kg，行气管插管，机械通气吸入纯氧待病人的自主呼吸恢复后，开始手术切皮，观察切皮时患者体动反应结果表明，在复合异丙酚血浆靶浓度为3μg/ml的持续输注下，普鲁卡因镇痛的ED50=

0.7326mg/kg/min（须维持30min以上）另外我们还以同样的方法进行了芬太尼复合异丙酚靶控输注麻醉的药效学研究总之，随着超短效药物的__使用、TCI技术的应用和复合药效学的研究，使全凭静脉麻醉的可控性可以完全与吸入麻醉媲美，并可能取代吸入麻醉——文章来源于北京医学会麻醉专业委员会2002年年会专题讲座。