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莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈肇蒈莁螈膀芁虿螇衿蒆薅螆羂艿蒁螅肄蒄莇袄膆芇蚆袃袆肀薂袂羈芅薈袂膁肈蒄袁袀莄莀袀羃膇蚈衿肅莂薄袈膇膅蒀羇袇莀莆羇罿膃蚅羆肁荿蚁羅芄芁薇羄羃蒇蒃薀肆芀荿薀膈蒅蚈蕿袈芈薄蚈羀蒄蒀蚇肂芆莆蚆芅聿螄蚅羄莅蚀蚄肇膇薆蚄腿莃蒂蚃衿膆莈蚂羁莁蚇螁肃膄薃螀膅荿葿蝿袅膂蒅螈第四章运动障碍疾病第一节特发性震颤【概述】特发性震颤essentialtremor,ET亦称原发性震颤,是以震颤为唯一表现的常见的运动障碍疾病,普通人群的患病率为0.3%~1.7%,大于40岁为55%,70--~79岁为12.6%1/3以上患者有阳性家族史,呈常染色体显性遗传发病机制不明【临床表现】一一般情况起病隐袭,缓慢进展各年龄组均可发病,但多见于40岁以上的中、老年人二震颤特点震颤频率为5~8Hz主要表现为姿势性震颤和或动作性震颤,精神松弛或休息、静止位时减轻或消失,情绪紧张、疲劳或受检时加重部分患者在饮酒后震颤可暂时缓解三震颤部位通常从一侧手部或前臂开始,逐渐扩展至同侧上肢及对侧上肢,也有从头颈部首先出现主要累及部位一般依次为上肢95%、头部34%、下肢20%、言语12%、面部和躯干各5%四无肌张力改变或运动缓慢等【诊断要点】一诊断中老年人经常出现上肢姿势性和或动作性震颤,不伴其他神经系统症状和体征,实验室检查元异常,应考虑ET的诊断需注意与帕金森病、肝豆状核变性、甲亢等鉴别二诊断标准美国运动障碍学会和世界震颤研究__提出ET的诊断标准1.核心标准
①双手及前臂的动作性震颤;
②无齿轮现象,不伴有其他神经系统体征;
③或仅有头部震颤,但不伴有肌张力障碍2.次要标准
①病程超过3年,有阳性家族史;
②饮酒后震颤减轻3.排除标准
①伴有其他神经系统体征,或在震颤发生前不久有外伤史;
②由药物、焦虑、抑郁、甲亢等引起的生理亢进性震颤;
③有心因性震颤的病史;
④突然起病或分段进展;
⑤原发性直立性震颤;
⑥仅有位置特异性或目标特异性震颤,包括职业性震颤和原发性书写震颤;
⑦仅有言语、舌、颏或腿部震颤【治疗方案及原则】症状轻微、对工作和或生活未造成影响者可暂不用药,症状明显者需给予治疗一药物治疗1.Β-肾上腺素能阻滞剂可用____proprataol01,心得安,10~20mg,每日3次,最大不超过90mg/d常可引起心率减慢下列情况拟为相对禁忌证
①心功能不全,特别是未获良好控制时;
③二~三度房室传导阻滞;
③哮喘或其他支气管痉挛疾病;
④胰岛素依赖性糖尿病,因为____能够阻断糖尿病患者低血糖时正常的肾上腺素能反应脉搏须保持在60次/分以上其他少见的副作用包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿、抑郁等阿罗洛尔arot inolol,阿尔马尔为13和仅肾上腺素能阻滞剂,10mg,每日3次,疗效较佳,不良反应较少,但__较昂贵2.扑米酮扑痫酮使用须从小剂量25mg/d开始,缓慢逐增剂量,每次25mg,直至有效而不出现不良反应,有效剂量为150~350mg/d,最大剂量不超过250mg,每日3次极少用至此剂量副作用有眩晕、恶心、姿势不稳等如果单一用药无效时,可尝试____和扑米酮联合治疗3.镇静剂可选用阿普唑仑0.2~0.4mg/次,____0.5~1.0mg/次,或____15~30mg/次,每次1/4~1/2片,每日3次,最大不超过1片/次,每日3次不良反应主要是嗜睡4.其他药物钙离子拮抗剂氟桂利嗪、尼莫地平、硝苯地平,碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺均可应用二非药物治疗1.A型肉毒毒素BTX-ABTX-A局部注射能有效减轻肢体、软腭等部位的震颤,疗效维持约3~6个月副作用除有一定程度的暂时性肌无力外,无其他严重不良反应2.手术对于药物正规治疗无效、严重的单侧ET患者,可考虑立体定向手术治疗,如毁损术或深部电__治疗第二节帕金森病【概述】帕金森病Parkinson’sdisease,PD由Parkinson1817首先以震颤麻痹paralysisagitans的名称描述PD是以黑质纹状体多巴胺DA能神经元变性缺失和路易小体形成为特征的一种常见的中老年人神经系统变性疾病60岁以上人群中患病率为1000/10万,并随年龄增长而增高,两性分布差异不大【临床表现】多见于60岁以后发病,偶见于20多岁起病隐袭,缓慢发展症状出现孰先孰后因人而异初发症状以震颤最多60%~70%,其次为步行障碍12%、肌强直10%和运动迟缓10%症状常自一侧上肢开始,逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢最常见的症状和体征为一震颤trermor典型者为静止性震颤,特点是缓慢的3.5~7.0Hz、中等幅度或粗大的震颤,静止时存在,情绪激动、疲劳、紧张、焦虑时加重;入睡时停止;意向性动作时减轻多由一侧上肢远端开始,下颌、口唇、舌及头部受累较少二强直rigidity区别于锥体系病损的肌张力增高不同的特点,是对被动运动的弹性阻力增高,主动肌和拮抗肌皆受累,且在被动运动的整个过程中阻力始终保持不变强直主要影响躯干和肢体近端的肌肉,在病变过程早期即可出现因为伴发的震颤引起周期性肌张力改变,所以在被动运动肢体时可观察到齿轮样强直cogwheelrigidity三运动迟缓bradykinesia包括自发性运动、联合运动和自主运动障碍,这些运动障碍单独或结合,再与肌强直一起造成多种特征性运动障碍,是影响患者生活能力和致残的最主要的临床表现自发性运动减少,如面部表情缺乏和瞬目动作减少,造成“面具脸”联合运动减少,如行走时上肢摆动减少或消失自主运动减少和缓慢表现为主动意向运动的启动和制动迟缓和拖延,表现为始动困难和动作缓慢书写时字越写越小,呈现“写字过小征”;剃须、洗脸、刷牙、系鞋带和扣纽扣、穿脱鞋袜或裤子等动作困难行走时步态缓慢拖曳,步伐变小变慢,起步困难,但一迈步即前冲不能立即停步或转弯,称为“慌张步态”由于口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍而引起流涎、言语单调和低音量言语过慢,甚至导致言语讷吃和吞咽困难四姿势反射丧失和平衡障碍姿势反射丧失使患者失掉在运动中调节平衡的自发能力,故常常摔倒,最终患者独自站立不能从站位坐下时,整个身体摔砸到椅子上,患者的前冲小步、追赶重心是在保持平衡和避免摔倒姿势固定异常可影响头、躯干、肢体或整个身体,导致头前倾、躯干前倾或后倾的不稳定位,在被轻推时难以保持直立且易摔倒五其他症状反复轻敲眉弓上缘可诱发频繁眨眼Myerson征此外,还可有抑郁、认知功能障碍、痴呆、睡眠异常、疼痛、便秘、尿意迟缓、__性低血压、脂溢、多汗、睑痉挛,动眼危象少见晚期患者可出现视幻觉【诊断要点】一诊断中老年发病,临床表现为静止性震颤、强直和运动迟缓的帕金森综合征患者,若其呈单侧隐袭发病,缓慢发展,对左旋多巴治疗反应良好,临床上可诊断为PD二实验室检查常无诊断价值,下列检查异常者可供参考1.脑脊液DA的代谢产物高香草酸HVA含量降低2.基因检测少数家族性PD患者可能会发现突变基因3.影像学检查常规CT或MRI可排除其他疾患,有鉴别诊断价值三鉴别诊断本病须与特发性震颤、其他病因的帕金森综合征进行鉴别【治疗方案及原则】一治疗原则症状轻微无须特殊治疗,应鼓励患者多作主动运动若疾病影响患者的日常生活和工作能力,则需采用药物治疗药物治疗应遵循从小剂量开始,缓慢递增,尽量以较小剂量取得较满意疗效;治疗方案个体化,应根据患者的年龄、症状类型、严重程度、职业情况等选择具体药物宣传和教育患者,本病目前不能根治,且呈缓慢进展性,需要__配合,终身治疗二药物治疗l.抗胆碱能药对震颤和强直有一定效果,但对运动迟缓疗效较差,适用于震颤突出且年龄较轻的患者常用药物有
①苯海索又名安坦1~2mg,每日3次;
②苯甲托品cogentinl~2mg,每日3次此外有东莨菪碱、比哌立登安克痉,akineton等,作用均与安坦相似主要副作用有VI干、视物模糊、便秘和排尿困难,严重者有幻觉、妄想青光眼及前列腺增生患者禁用;因可影响记忆功能,故老年患者慎用2.金刚烷胺arnantadine对少动、强直、震颤均有轻度改善作用,用量100mg,每日2次副作用较少见,但可有不宁、神志模糊、下肢网状青斑、踝部水肿等,但均较少见肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用3.左旋多巴因左旋多巴能通过血脑屏障的量有限,为提高疗效、减少不良反应,目前应使用复方左旋多巴制剂,包括美多芭__dopar.和息宁sinemet,其中美多芭剂型有标准剂、缓释剂和霰粒制剂;国内仅有息宁控释剂初始剂量为62.5~J2mng,每日2~3次,根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副反应为止,一般有效剂量为125~250mg,每日3次,空腹餐前1小时或餐后1个半小时服药不良反应有周围性和中枢性两类,前者为恶心、呕吐、低血压、心律失常偶见;后者有症状波动、异动症又称运动障碍和精神症状等狭角型青光眼、精神病患者禁用,活动性消化道溃疡者慎用症状波动和运动障碍是常见的远期并发症,多在用药5~7年后出现症状波动主要有
①疗效减退wearing-off或剂末恶化endofdosedeterioration,处理可增加每日服药次数,或增加每次服药剂量,或改用缓释剂,也可加用其他辅助药物
②“开一关”现象on—offphenomenon可试用多巴胺能DA受体激动剂异动症常表现为类似舞蹈症、手足徐动症的不自主运动,主要有
①剂峰异动症出现在血药浓度高峰期NN1~2小时,减少复方左旋多巴单次剂量可减轻异动现象,晚期患者需同时加用DA受体激动剂
②双相异动症在剂初和剂末均可出现,可尝试增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数,或加用DA受体激动剂
④肌张力障碍dystonia常表现为足或小腿痛性肌痉挛,多发生于清晨服药之前,可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DA受体激动剂,或在起床前服用霰粒型美多芭或标准片;发生于剂末或剂峰的肌张力障碍,可对复方左旋多巴用量作相应的增减精神症状的表现形式多种多样,如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁狂、精神错乱和意识模糊等对经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊,可加用抗精神病药物氯氮平或奥氮平等4.DA受体激动剂一般主张与复方左旋多巴合用,发病年龄轻的早期患者可单独应用均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止副作用与复方左旋多巴相似,不同之处是症状波动和异动症的发生率低,而__性低血压和精神症状的发生率较高常用的DA受体激动剂有
①溴隐亭bromocriptine0.625mg,每日2次,每3~7天加0.625mg,剂量7.5~15mg/d,最大不超过20mg/d
②培高利特pergolide初始剂量0.025mg,每日1次,每隔3~5天增加0.025mg,逐渐增量,一般有效剂量为每日0.75--1.5mg,分3次口服
③泰舒达缓释片trastalSR初始剂量50mg,每日
1、次,每周增加50mg,一般治疗剂量为150~250mg,分37欠口服其他药物有克瑞帕cripar、卡麦角林cabergoline、普拉克索pramipexole、罗匹尼罗ropinirole、麦角乙脲1isuride、阿朴__apo________,国内无药5.单胺氧化酶B__O-B抑制剂丙炔___deprenyl,selegiline与复方左旋多巴合用有协同作用,与大剂量维生素E合用可作为神经保护剂应用于早期轻症患者用法为2.5~5mg,每日2次,宜在早、中午服用,不宜傍晚后应用,以免引起失眠副作用有口干、食欲不振、__性低血压等,胃溃疡者慎用,不能与SSRI合用6.儿茶酚一氧位一甲基转移酶COMT抑制剂entacapone珂丹,comtan与复方左旋多巴合用可增强后者疗效,单独使用无效有效剂量为100~200mg,每日3~4次VI服副作用有腹泻、头痛、多汗、口于、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等tolcapone答是美,ta__ar因出现严重的肝脏毒性致死病例,不推荐使用三手术治疗丘脑底核subthalamicmuclens的深部脑__术DBS适用于药物治疗失效、不能耐受或出现异动症的患者对年龄较轻、单侧震颤、肌强直为主者效果较好,但术后仍需药物治疗,但症状改善和用药量减少四康复治疗可施行__语调、面部肌肉、四肢与躯干、步态与姿势平衡等锻炼第三节小舞蹈病【概述】小舞蹈病又称Sydenham舞蹈病Sydenhamchorea、风湿性舞蹈病,由Sydenham1684首先描述,是风湿热在神经系统的常见表现多见于儿童和青少年,以舞蹈样运动、肌张力降低、情绪改变为临床特征本病可自愈,但有复发者【临床表现】一一般情况好发于5~15岁儿童,女性多于男性可合并风湿热的症状,如发热、扁桃体炎、关节炎和或风湿性心脏病的表现二舞蹈样运动是一种快速、不规则、跳动方式和元意义的不自主运动,表现为挤眉弄眼、吐舌、佯笑、耸肩、伸臂、踢腿等动作手持物品易跌落,举止笨拙可因情绪紧张而加剧,入睡后消失三肌张力降低伸手时有特殊的姿势,即腕关节屈曲、掌指关节过伸、手臂旋前两上肢平举过头时可见手掌和前臂过度内旋旋前肌征与患者握手时可感其握力时紧时松盈亏征四共济失调指鼻试验、跟膝胫试验、快速轮替动作、直线行走不能精确完成五精神症状可有失眠、躁动、不安、精神错乱、幻觉、妄想等精神症状,称为躁狂性舞蹈病有些患者的精神症状可与躯体症状同样显著,以至呈现舞蹈性精神病随着舞蹈样运动消除,精神症状很快缓解【诊断要点】一诊断依据起病年龄、特征性舞蹈样运动、随意运动不协调、肌张力降低等,若伴有急性风湿病的其他表现关节炎、扁桃体炎、心脏病、血沉增快等,在排除其他运动疾病后可以诊断应注意与习惯性痉挛、抽动秽语综合征等鉴别二实验室检查1.血清学白细胞增加,血沉增快,C反应蛋白效价、粘蛋白、抗链球菌溶血素“0”滴度、抗链球菌DNA酶B滴度升高由于小舞蹈病多发生在链球菌感染后2~3个月甚至6--8个月时,故不少患者发生舞蹈样运动时链球菌血清学检查常为阴性2.咽拭子培养可查见A组溶血型链球菌3.脑电图无特异性,常为轻度弥漫性慢活动4.影像学检查29%~85%的患者头部CT可见尾状核区低密度灶及水肿,MRI显示尾状核、壳核、苍白球增大,Tz加权像显示__增强,临床好转时消退【治疗方案及原则】一一般处理轻症患者卧床休息即可,保持环境安静,降低室内亮度,避免__,防止外伤,适当配用镇静剂二病因治疗确诊本病后,无论病症轻重,均应使用青霉素或其他有效抗生素治疗,10~14天为一疗程同时给予水杨酸钠或______,症状消失后再逐渐减量至停药三对症治疗舞蹈症状可用___2.5~5mg,或硝西泮5.0~7.5mg,或丁苯那嗪25mg,每日2~3次;泰必利50~100mg或氯丙嗪12.5~25nag,每日2~3次;亦可用氟哌啶醇0.5~1mg,每日2~3次后3种药物需注意观察是否诱发锥体外系副作用部分患者舞蹈样运动恢复后,经一定时日还可复发,应定期随访至20岁以后,复发者需再行治疗第四节肝豆状核变性【概述】肝豆状核变性又称Wilson病WI,是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病由于WD基因位于13q14.3编码的蛋白ATP7B酶突变,导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍,血清自由态铜增高,并在肝、脑、肾等器官沉积,出现相应的临床症状和体征本病好发于青少年,临床表现为铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节变性等多脏器病损该病是全球性疾病,世界范围的患病率约为30/100万,我国的患病率及发病率远高于欧美【临床表现】一肝症状以肝病作为首发症状者约占40%~50%,儿童患者约80%发生肝脏症状肝脏受累程度和临床表现存在较大差异,部分患者表现为肝炎症状,如倦怠、乏力、食欲不振,或无症状的转氨酶持续增高;大多数患者表现为进行陛肝肿大,继而进展为肝硬化、脾肿大、脾功能亢进,出现黄疸、腹水、食管静脉曲张及上消化道出血等;一些患儿表现为暴发性肝衰竭伴有肝铜释放人血而继发的Coomb阴性溶血性贫血也有不少患者并无肝肿大,甚至肝缩小二神经系统症状以神经系统症状为首发的患者约占40%~59%,其平均发病年龄比以肝病首发者晚10年左右铜在脑内的沉积部位主要是基底节区,故神经系统症状突出表现为锥体外系症状最常见的症状是以单侧肢体为主的震颤,逐渐进展至四肢,震颤可为意向性、姿位性或几种形式的混合,震幅可细小或较粗大,也有不少患者出现扑翼样震颤肌张力障碍常见,累及咽喉部肌肉可导致言语不清、__低沉、吞咽困难和流涎;累及面部、颈、背部和四肢肌肉引起动作缓慢僵硬、起步困难、肢体强直,甚至引起肢体或和躯干变形部分患者出现舞蹈样动作或指划动作WD患者的少见症状是周围神经损害、括约肌功能障碍、感觉症状三精神症状精神症状的发生率约为10%~51%最常见为注意力分散,导致学习成绩下降、失学其余还有情感障碍,如暴躁、欣快、兴奋、淡漠、抑郁等;行为异常,如生活懒散、动作幼稚、偏执等,少数患者甚至自杀;还有幻觉、妄想等极易被误诊为精神__症、躁狂抑郁症等精神疾病四眼部症状具有诊断价值的是铜沉积于角膜后弹力层而形成的Kayser-FleischerK—F环,呈黄棕色或黄绿色,以角膜上、下缘最为明显,宽约1.3ram左右,严重时呈完整的环形应行裂隙灯检查予以肯定和早期发现7岁以下患儿此环少见五肾症状肾功能损害主要表现为肾小管重吸收障碍,出现血尿或镜下血尿、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿部分患者还会发生肾钙质沉积症和肾小管性酸中毒持续性氨基酸尿可见于无症状患者六血液系统症状主要表现为急性溶血性贫血,推测可能与肝细胞破坏致铜离子大量释放人血,引起红细胞破裂有关还有继发于脾功能亢进所致的血小板、粒细胞、红细胞减少,以鼻、齿龈出血、皮下出血为临床表现七骨骼肌肉症状2/3的患者出现骨质疏松,还有较常见的是骨及软骨变性、关节畸形、X形腿或形腿、病理性骨折、肾性佝偻病等少数患者发生肌肉症状,主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩八其他其他病变包括皮肤色素沉着、皮肤黝黑,以面部和四肢伸侧较为明显;鱼鳞癣、指甲变形内分泌紊乱如葡萄糖耐量异常、甲状腺功能低下、月经异常、流产等少数患者可发生急性心律失常【诊断要点】一诊断任何患者,特别是40岁以下者发现有下列情况应怀疑WD,须进一步检查1.其他病因不能解释的肝脏疾病、持续血转氨酶增高、持续性氨基酸尿、暴发性肝炎合并溶血性贫血2.其他病因不能解释的神经系统疾病,特别是锥体外系疾病;精神障碍3.家族史中有相同或类似疾病的患者,特别是先证者的近亲,如同胞、堂或姨兄弟姐妹等二鉴别诊断对疑似患者应进行下列检查,以排除或肯定WD的诊断1.实验室检查对所有疑似患者都应进行下列检查1血清铜蓝蛋白__rtllopla__in,CP CP降低是诊断WD重要依据之一__CP正常值为270~370mg/L27~37mg/d1,新生儿的血清CP为__的1/5,此后逐年增长,至3~6岁时达到__水平969,6~98%的WD患者CP降低,其中90%以上显著降低0.08g/L以下,甚至为零杂合子的CP值多在0.10~O.23g/L之间,但CP正常不能排除该病的诊断2尿铜尿铜增高也是诊断wD的重要依据之一正常人每日尿铜排泄量为0.047~0.55ptmol/24h3~351-tg/24h未经治疗的WD患者尿排铜量可略高于正常人甚至达正常人的数倍至数十倍,少数患者也可正常3肝铜量肝铜测定是诊断WD最重要的生化证据,但肝穿为创伤性检查,目前尚不能作为常规的检测手段4血清铜正常__血清铜为11~22p.mol/L70~14t~g/d1,90%的wD患者血清铜降低,低于9.4肛mool/L60ptg/d1有诊断价值须注意,肾病综合征、严重营养不良和失蛋白肠病也出现血清铜降低2.影像学检查颅脑CT多显示双侧对称的基底节区、丘脑密度减低,多伴有不同程度的脑萎缩MRI多于基底节、丘脑、脑于等处出现长T
1、长T2异常__,约34%伴有轻至中度脑萎缩,以神经症状为主的患者CT及MRI的异常率显著高于以肝症状为主的WD患者影像学检查虽无定性价值,但有定位及排除诊断的价值三诊断标准1.肝、肾病史,肝、肾病征和或锥体外系病征2.铜生化异常主要是CP显著降低0.08g/L;肝铜增高237.6~g/g肝干重;血清铜降低9.4pmool/L;24小时尿铜增高1.57m01/24h3.角膜K—F环阳性4.阳性家族史5.基因诊断符合
1、
2、3或
1、
2、4可确诊WD;符合l、
3、4而CP正常或略低者为不典型WD此种情况少见;符合上述l~4条中的2条,很可能是WD若符合
2、4可能为症状前患者,此时可参考脑MRI改变、肝脏病理改变、四肢骨关节改变等基因诊断虽然是金标准,但因WD的突变已有200余种,因此基因检测目前仍不能作为常规检测方法【治疗方案及原则】一治疗目的1.排除积聚在体内__过多的铜2.减少铜的吸收,防止铜在体内再次积聚3.对症治疗,减轻症状,减少畸形的发生二治疗原则1.早期和症状前治疗,越早治疗越能减轻或延缓病情发展,尤其是症状前患者同时应强调本病是唯一有效治疗的疾病,但应坚持终身治疗2.药物治疗1螯合剂
①右旋青霉胺D-penicillamine,商品名cuprimine、depen是首选的排铜药物,尤其是以肝脏症状为主者以神经症状为主的患者服用青霉胺后1~3个月内症状可能恶化,而且约有37%~50%的患者症状会加重,且其中又有50%不能逆转使用前需行青霉素皮试,阴性者方可使用青霉肢用作开始治疗时剂量为15~25mg/kg,宜从小剂量开始,逐渐加量至治疗剂量然后根据临床表现和实验室检查指标决定逐渐减量至理想的__维持剂量本药应在进餐前2小时服用青霉胺促进尿排铜效果肯定,大约10%~30%的患者发生不良反应青霉胺的副作用较多,如发热、皮疹、胃肠道症状、多发性肌炎、肾病、粒细胞减少、血小板降低、维生素B6缺乏、自身免疫疾病类风湿性关节炎和重症肌无力等补充维生素B6对预防一些不良反应有益
②曲恩汀或三乙撑四胺双盐酸盐trientine,triethylenetetralTlinedihydrochloride本药排铜效果不如青霉胺,但副作用低于青霉胺250mg,每日4次,于餐前1小时或餐后2小时服用本药最适合用于不能使用青霉胺的WD患者但国内暂无供应
③其他排铜药物包括二巯基丙醇BAL,因副作用大已少用、二巯基丁二酸钠Na-DMS、二巯基丁二酸胶囊、二巯基丙磺酸钠DMPS等重金属离子螯合剂2阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物
①锌制剂锌制剂的排铜效果低于和慢于青霉胺,但不良反应低,是用于WI维持治疗和症状前患者治疗的首选药物;也可作为其他排铜药物的辅助治疗常用的锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌、葡萄糖酸锌等锌剂应饭后服药,副作用有胃肠道__、口唇及四肢麻木、烧灼感锌剂以醋酸锌为代表的致畸作用被FDA定为A级,即无风险
②四硫钼酸胺ammoniumtetrathiomolybdate,TTM该药能在肠道内与蛋白和铜形成复合体排出体外,可替代青霉胺用作开始驱铜治疗,但国内无药3对症治疗非常重要,应积极进行神经系统症状,特别是锥体外系症状、精神症状、肝病、肾病、血液和其他器官的病损,应给予相应的对症治疗脾肿大合并脾功能亢进者,特别是引起血液三种系统都降低者应行脾切除手术;对晚期肝衰竭患者肝移植是唯一有效的治疗手段3.低铜饮食治疗避免摄入高铜食物,如贝类、虾蟹、动物内脏和血、豆类、坚果类、巧克力、咖啡等,勿用铜制炊具;可给予高氨基酸或高蛋白饮食第五节___病【概述】___病Huntington’sdisease,HD又称Huntington舞蹈病、遗传性舞蹈病或慢性进行性舞蹈病,是一种常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病,由GeorgeHuntington1872年首先详细报道目前认为本病是由于HD相关基因ITl5interestingtranscript155’端CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致【临床表现】一一般情况通常成年30~50岁起病,少数为青少年约占5%~10%,男女性别无明显差别绝大多数有阳性家族史二起病过程隐袭起病,进行性加重,主要表现为不随意的舞蹈样动作和逐浙进展的智力衰退、精神障碍,并最终发展成为痴呆三舞蹈样运动多为首发症状,始于颜面部及上肢,逐渐扩展至全身舞蹈样运动多较快速,幅度大,元目的,表现为不自主的张口、撅嘴、伸舌、扮鬼脸、耸肩、头前屈后仰、手足舞动等,情绪激动时加重,睡眠时消失常合并有书写、言语等困难四精神异常和痴呆多数患者在不自主运动出现数年后逐渐出现精神异常,少数患者精神症状先于舞蹈样运动早期多表现为注意力低下,计算力、记忆力、定向力下降,视空间及记忆障碍等抑郁最常见,还有情感淡漠、退缩、易激惹、欣快、幻觉和妄想等,有时有自杀企图或犯罪行为上述症状逐渐加重,最后发展成为痴呆【诊断要点】一诊断中年起病的进行性加重的舞蹈症、痴呆和人格改变,阳性家族史,辅以CT或MRI的特征发现,排除其他以舞蹈为特征的疾病,可以临床诊断二实验室检查1.基因检测阳性可确诊本病2.影像学检查1脑CT或MRI检查可见尾状核头部和壳核萎缩、脑室系统扩大,尾状核萎缩的程度与本病的严重程度相关2PET检查可见基底节区脑局部糖代谢率明显减少三鉴别诊断本病需与老年性舞蹈病、小舞蹈病、肝豆状核变性和少年型帕金森病等鉴别【治疗方案及原则】目前尚无特效治疗方法,主要是针对多巴胺活动过度、胆碱能活动受抑制以及脑内γ一氨基丁酸GABA减少等生化改变进行药物治疗,同时进行对症支持治疗,缓解症状,减轻患者的痛苦一药物治疗1.针对DA活动过度的药物1DA受体阻滞剂首选氟哌啶醇haloperido1由于该药可引起__不能、急性锥体外系反应以及迟发性运动障碍等副作用,所以宜从小剂量开始,缓慢加量,直到满意控制舞蹈样运动开始时可给予lmg,每日2次,逐渐加量至6~10mg/d,分3次口服其他药物有舒必利50~100mg,每日3次;泰必利tiapride,100mg,每日3次;氯丙嗪12.5~50mg,每日2~3次;奋乃静2~4mg,每日2~3次均应从小剂量开始,逐渐增量,一旦出现锥体外系副作用,可予安坦2mg,每日2~3次2阻止中枢DA储藏的药物如利血平0.1~0.25mg,每日3次;丁苯那嗪25mg,每日3次2.增加GABA作用的药物可用丙戊酸钠、异烟肼INH,但疗效不肯定,已少用3.增加Ach的药物水杨酸毒扁豆碱pIaysostigmine能抑制胆碱酯酶的活性,阻止Ach降解二其他症状治疗1.焦虑、抑郁症状明显者可首选用选择性5一羟色胺重吸收抑制剂SS—RI,如百优解氟西汀,floxetine、赛乐特帕罗西丁,paroxetine和左洛复舍曲林,sertraline等2.精神异常明显者可用氯氮平、奥氮平、维思通等治疗3.躁动不安者可用苯二氮革类药物如___、____或硝西泮4.肌强直明显者可给予复方左旋多巴如美多芭、息宁控释剂等抗帕金森病药物三心理治疗应给予重视加强护理以减少并发症对于基因诊断阳性者,应给予必要的遗传__并进行__随访第六节肌张力障碍【概述】肌张力障碍dystonia是主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌张力异常动作和姿势为特征的运动障碍性疾病依据病因分为特发性和继发性;根据肌张力障碍的部位分为全身性、局限性、节段性、偏侧性和多发性;按发病年龄可分为儿童型和__型【临床表现】一扭转痉挛torsiorlspa__是全身性扭转性肌张力障碍torsiorldystcnia,临床以四肢、躯干或全身剧烈不随意扭转动作和姿势异常为特征可分为1.特发性扭转性肌张力障碍儿童期起病的肌张力障碍通常有家族史,出生及发育史正常,多为特发性症状常自一侧或双侧下肢开始,逐渐进展至广泛不自主扭转运动和姿势异常,导致严重功能障碍2.继发性扭转性肌张力障碍成年期起病的肌张力障碍多为散发,可查到病因症状常自上肢或躯干开始,约20%的患者最终发展为全身性肌张力障碍,一般不发生严重致残体检可见异常运动、姿势,如手臂过度前旋姿势伴屈腕及手指伸展,腿伸直和足跖屈内翻,躯干过屈或过伸等,以躯干为轴扭转最具特征性;可出现扮鬼脸、痉挛性斜颈、睑痉挛、口一下颌肌张力障碍等,缺乏其他神经系统体征二局限性肌张力障碍可为特发性扭转性肌张力障碍的某些特点孤立出现,如痉挛性斜颈、睑痉挛、口一下颌肌张力障碍、痉挛性发音困难声带和书写痉挛一侧上肢等有家族史的患者可作为特发性扭转性肌张力障碍顿挫型,元家族史者可代表成年发病型的局部表现,但__发病的局限性肌张力障碍也可有家族基础,为常染色体显性遗传,与18p31DYT7基因突变有关1.痉挛性斜颈spa__odictorticollis是胸锁乳突肌等颈部肌群阵发性不自主收缩引起颈部向一侧扭转,通常30~40岁起病,女性较多早期常为发作性,后期颈部持续偏向一侧受累肌肉常有痛感,亦可见肌肉肥大,可因情绪激动而加重,头部得到支持时可减轻,睡眠时消失2.Mei__综合征主要累及眼肌和口、下颌肌肉,表现为睑痉挛和口一下颌肌张力障碍,二者都可作为孤立的局限性肌张力障碍出现,为Meige综合征不完全型,若二者合并出现为完全型睑痉挛blepllarospasril表现为不自主眼睑闭合,痉挛持续数秒至数分钟多为双眼,少数由单眼起病澌波及双眼,精神紧张、阅读、注视时加重,在讲话、唱歌、张口、咀嚼和笑时减轻,睡眠时消失口一下颌肌张力障碍oro__ndibulardystorlia表现为不自主张口闭口、撅嘴和缩拢口唇、伸舌扭舌等严重者可使下颌脱臼、牙齿磨损以至脱落,撕裂牙龈,咬掉舌和下唇,影响发声和吞咽等,讲话、咀嚼可触发痉挛,触摸下颌或__下颏部可减轻,睡眠时消失3.书写痉挛writer’scramp执笔书写时手和前臂出现的肌张力障碍姿势,表现为握笔如握匕首,手臂僵硬,手腕屈曲,肘部不自主地向外弓形抬起,手掌面向侧面等,但做其他动作正常本病尚可表现为其他职业痉挛如弹钢琴、打字,以及使用螺丝刀或餐刀等药物治疗通常无效,让患者学会用另一只手完成这些任务是必要的4.多巴反应性肌张力障碍Dopa—respcnsivedystonia,DRD或称Seg—aWa病,是常染色体显性遗传疾病,多于儿童期发病1~9岁,常见于女孩,表现有肌张力障碍性运动和姿势异常,肌张力障碍有明显的日间周期性变化,在下午、傍晚和夜间加重对小剂量左旋多巴疗效明显患儿也可合并震颤等帕金森综合征的症状和体征【诊断要点】一诊断根据病史、特征性不自主运动和异常姿势通常不难诊断,诊断特发性扭转性肌张力障碍必须排除其他原因继发的肌张力障碍特发性者的实验室检查为正常,而继发性者的实验室检查可发现异常二鉴别诊断本病需与面肌痉挛、颈部骨骼肌先天性异常导致的先天性斜颈K1ippel—Feil畸形、僵人综合征等鉴别【治疗方案及原则】对继发性肌张力障碍患者首先要进行病因治疗对症治疗包括药物、局部注射A型肉毒素、外科治疗对局限性或节段性肌张力障碍可首选口服药物或局部注射A型肉毒素,对全身性肌张力障碍宜采用口服药物加选择性局部注射A型肉毒素药物或A型肉毒素无效的严重病例可考虑外科治疗一药物治疗对扭转性肌张力障碍和局限性肌张力障碍予以药物治疗,可部分改善异常运动
①抗胆碱能药盐酸苯海索安坦1~2mg,每日3次,逐渐增至可耐受的剂量而达到控制症状
②___2.5~5mg或硝西泮5~7.5mg,每日3次
③氟哌啶醇首服每日1次05mg,后逐渐加量至l~2mg,每日3次;氯丙嗪12.5~50mg,每日3次;泰必利100~150mg,每日37欠;或舒必利0.1~0.2g,每日3次
④左旋多巴用小剂量对一种特发性扭转痉挛变异型多巴反应性肌张力障碍有戏剧性效果
⑤力奥来素Baclofen和卡马西平也可能有效二A型肉毒素局部注射A型肉毒素botulinumtoxinA疗效较佳,注射部位选择痉挛最严重的肌肉或肌电图显示明显异常放电的肌群,如痉挛性斜颈可选择胸锁乳突肌、颈夹肌、斜方肌等3对肌肉中的4块作多点注射;睑痉挛和口一下颌肌张力障碍分别选择眼裂周围皮下和口轮匝肌多点注射;书写痉挛注射受累肌肉有时会有帮助剂量应个体化,疗效可维持3~6个月,重复注射有效三外科治疗对严重痉挛性斜颈患者可行副神经和上颈段神经根切断术,部分病例症状可缓解,但可复发丘脑损毁术或脑深部电__术对某些偏侧肢体肌张力障碍可能有效第七节Tourette综合征【概述】Tourette综合征TS或Gillesde1aTourette综合征是儿童期发病,临床以运动性和发声抽动tic为主要症状的慢性疾病抽动tic是突然的、快速的、元目的性或半目的性、反复的、间歇性、无节律性和刻板的运动和发声【临床表现】一临床症状1.发病年龄和病程临床表现特征为时轻时重的运动性抽动和发声抽动tic发病年龄一般在3~8岁首发症状多为眨眼和面部抽动,其后几年相继出现其他部位的运动性和发声抽动,至10岁后抽动达到高峰,一般于19~20岁时抽动的严重程度明显减少和减轻很少病例出现自伤性运动抽动成年发病的病情严重2.抽动tic简单的运动抽动只累及单个或一组肌肉,常造成快速的抽动运动,称作阵挛抽动clonictics;或为慢的运动,表现为短暂性持续性异常姿势,称为肌紧张不全抽动dystonictics;或表现为等张收缩,称作强直抽动tonictics简单的阵挛抽动常表现为眨眼、挤鼻、头和肢体抽动、耸肩、撅嘴肌紧张不全抽动包括挣续的闭眼眼睑痉挛、眼睛偏斜、磨牙、张嘴、斜颈和扭肩强直抽动的典型表现为腹肌和肢体肌肉紧张复杂性运动性抽动表现为摇头,弯腰或旋转,用手拂拭头发,投掷和击打动作,蹦跳和脚踢,做粗鲁和无礼的手势,抓握生殖器,做下流或淫秽的姿态或手势cowopraxia,模仿他人的姿态echpraxia,偶有呃逆和作呕的表现某些复杂的反复性运动和发声,先序有或伴有焦虑或恐惧的感觉,觉得若不迅速做这些运动将有厄运发生,则应考虑其为强迫行为简单的发声抽动表现为嗤鼻声、清喉咙声、作咕哝声、啸叫、尖叫、咳嗽、犬吠声、吹气、作吸吮声复杂的发声抽动包括讲有意义的话语,如说或喊淫秽或猥亵言语,或其他有伤风化的词句或短语coprolalia,或重复他人的词句或短语echolalia,以圾重复自己的语言,特别是句子最后的音节、词句或短语palilalia秽亵语症是最使人烦恼的症状,约少于1/2的患者有此症状抽动多表现为眨眼、耸肩、撅嘴、扭头等运动抽动,以及发咕哝声、嗤鼻声、清喉咙声和犬吠声等发声抽动复杂性抽动有做鬼脸、摸捏鼻子、拍打和甩动上肢、蹦跳、触摸他人,很少可有自伤动作,以及不自主的说淫秽或猥亵言语copro1alia、重复言语palilalia、模仿言语echolalia运动和发声抽动常先序以感觉先兆,如局部感觉异常和不适,抽动能消除这种不适感TS的抽动特征是患者能主动地抑制抽动,这是区别于其他不自主运动如舞蹈病、肌紧张不全、手足徐动症、肌阵挛和阵发性运动过多障碍等的特征抽动的另一特征是患者的精神或体力活动集中在某件事物时如玩游戏机、弹琴或打球,抽动消失或减轻另外,抽动特征有暗示性,也因紧张、兴奋、烦恼、疲劳和受热而加重和恶化经一段时间的紧张后松弛时,抽动会增多,如放学回家时抽动于睡眠时消失3.共存病coexistingdisorder除抽动外,TS患者还可有1类似发育性口吃的言语不流利,眨眼增加,细微的眼运动紊乱和眼扫视有关,轻度运动控制障碍书法不佳,但神经系统检查正常2注意一缺陷一活动过多疾患attention-deficit—hyl3eractivitydisorder,ADHD是各种类型的行为障碍中最常见的3强迫症obsessive-coIilpulsivedisoreler,OCD4其他行为障碍控制冲动不良和不能控制愤怒,造成情感暴发,不适当的性攻击,___或对抗行为,以及焦虑和抑郁、自伤和偏头痛二TS发病的基因和环境因素1.基因因素TS有家族高发病例的报道几个候选基因也曾被评价,包括多巴胺受体基因DRDl,DRD2,DRD4,DRD5,多巴胺传递体和去甲肾上腺素能基因ADRA2a,ADRA2C,DBH和几个5一羟色胺能基因5一HTT,这些位点的基因变异不可能是疾病易感性的主要因素,而等位基因可能有重要的累加效应2.环境因素与TS发病机制有关的非遗传因素得到确认的危险因素见表4—1表4—1TS的可能危险因素1.基因易感性2.妊娠和围生期的危险因素1妊娠头3个月的严重恶心和呕吐2妊娠期母亲严重的精神心理压力应急3妊娠期母亲饮用咖啡2杯/天,吸烟10支/天或饮酒少量/天4单卵双胎出生时体重低5出生时体重低的儿童有脑实质病变,脑室扩大或二者皆有6出生时有暂时性缺氧或缺血产程24小时,使用产钳,脐带绕颈,胎儿宫内窒息7Apgar评分低3.严重的精神心理外伤,每天反复的精神压力如被同学或同事嘲弄和奚落,或极度的情感激动的4.反复的链球菌感染,伴有感染后的自身免疫反应5.药物的滥用1雄性激素2慢性间断性应用___和其他精神__药物6.共存其他疾病1运动过多疾病2学习能力残障3抑郁症4躁狂抑郁【诊断要点】一诊断标准D__-Ⅳ将抽动tic病分为三型T0urette综合征、慢性运动或发声抽动病chronicmotororVocalticdisorder和暂时性抽动病ttansientticdis—order1.TS的诊断标准表4—2表4—2Tourette综合征D__-Ⅳ的诊断标准1.多发性运动抽动和一种或多种发声抽动同时存在,但不一定同时出现2.抽动必须1天内多次发生一般呈阵发,每天都有发作或呈间断性,总时间超过1年无抽动期不能连续超过3个月3.发病年龄18岁4.抽动的解剖定位、次数、频率、复杂性和严重性随日寸间而变异5.抽动不是由药物如抗精神病药物或其他中枢神经系统疾病如脑炎所造成6.症状造成社会、学习和职业活动和功能障碍2.慢性运动或发声抽动病和暂时性抽动病的诊断标准若只有运动或发声抽动而不是二者,则诊断为“慢性运动或发声抽动病”;若单一或多发运动或发声抽动每天或几乎每天发作多次,持续至少4周,但不连续超过12个月,则诊断为“暂时性抽动病暂时性抽动病见于12%10岁以前的Tourette综合征患儿二鉴别诊断需与之鉴别的抽动有1.原发性抽动1散发性抽动1暂时性运动或发声抽动1年2慢性运动或发声抽动1年3成年发病复发性抽动4Tourette综合征5原发性肌紧张不全2遗传性抽动疾病1Tourette综合征2Huntington病3原发性肌紧张不全4神经棘红细胞症5Hallervorden-Spatz病或神经变性疾病伴脑铁沉积症,1型6结节硬化7Wilson病2.继发性抽动1感染如脑炎、Creut__eldt-Jakob病、神经梅毒、Sydenharn舞蹈症2药物迟发性抽动amphetamines,methylphenidate,pernoline,L-Dopa,______e,carba__zepine,卡马西平,苯妥英钠,拉莫三嗪1ain—otrigine,抗精神病药,和其他多巴胺受体阻滞剂3中毒如CO中毒4发育疾病精神发育迟钝综合征,染色体异常,孤独症一Asperger综合征5染色体疾病Down综合征,脆性X综合征6其他头外伤,卒中,神经皮肤综合征,神经精神__症,神经变性病三其他相关的临床表现和疾病1.刻板,习惯和怪癖2.自伤行为3.运动性不安4.__不能5.强迫症6.过度震惊7.JumpingFrenchmenof__ine综合征四与Sydenham舞蹈症、熊猫症PANDAS$1ISandifer综合征的鉴别1.Sydenham舞蹈症.Sydenhamchorea,SCSC是急性风湿热的中枢神经系统的变异型,亦多发生于儿童,病理生理是链球菌感染后,产生的抗A型J3一溶血性链球菌groupAbeta—hemolyticstreptococcus,GABHS和自身蛋白起交叉反应诱发炎性自身免疫反应抗GABHS抗体与神经元细胞交叉反应,在中枢神经系统特别是基底节造成炎性反应,临床表现为SC型运动异常1临床上从不自主运动的临床特点得以区别,SC的运动异常表现为1投掷症2面部做鬼脸3舌肌束震颤4精细运动控制丧失5肌张力低下6运动不持续挤奶工手7步态紊乱8言语异常构音障碍和暴发语言2可有先序以链球菌感染病史和最近的风湿热病史,SC也可为风湿热的第一临床表现3SC发病较快,为自限性疾病4药物治疗效果显著,为控制不自主运动常用的药物有丙戊酸钠,卡马西平,多巴胺能阻滞剂如氟哌啶醇,虽对控制不自主运动有效,但不良反应过多不推荐常规使用多常规使用类固醇药物2.PANDAS症或熊猫症JLN自身免疫神经精神疾患伴随链球菌感染一pediatricautoimrnuneneuropsychiatricdisordersassociatedwithStreptococcalinfections,PANDASPANDAS是指一组有强迫症OCD和或如Tourette鲸合征等抽动症的患儿,特征是其症状于链球菌感染后出现或恶化患者血清中可检出自身抗体或特殊的淋巴细胞标记物,故认为与急性风湿热和Sydenharn舞蹈症的病原因子GABHS触发基因易感儿童发生OCD和抽动症这种现象被认为是“分子模仿”molecularmimicry,意即链球菌的细胞壁蛋白和人体的心脏瓣膜、关节和脑特别是基底节部位的蛋白相似,故免疫反应诱发的抗体也将损害这些__故先序的链球菌感染后抽动症可能是部分TC患者的病因,PANDAS作为__的病种虽尚有争议,但至少可认为其是TS的亚型部分患者对免疫调节治疗有一定疗效,抗生素预防性治疗的效果尚不能肯定PANDAS的诊断标准和儿童PANDAS的治疗指南见表4—3和表4—4表4-3PANDAS的5项诊断标准1.存在OCD和或抽动疾患D__-Ⅳ标准2.儿童期发病,介于3岁和青春期开始青春前期3.发作性或阵发性episodic病程,特征为急性、严重性发病和明显的症状恶化4.症状的恶化在时间上和GABHS感染相关2或更多次5.症状恶化时神经系统异常恶化时出现活动过多、舞蹈样运动、抽动表4-4儿童PANDAS的治疗指南1.儿童突发0CD和或抽动疾患,应予48小时的咽细菌培养测定有无链球菌感染培养阳性,压立迅速给予抗生素标准治疗10天2.若突发0CD和或抽动症状发生在就医以前4~6周,应作抗链球菌抗体的血清试验麟粥和抗一DnaseB,同时作48小时咽培养以证实有GABHS的先序感染,在无阳性GABHS培养时,不宜给予抗生素治疗3.症状呈阵发性的儿童应前瞻性地检查GABHS感染,必须在0CD和或抽动症状复发时作6ABHS咽培养,或4~6周后测定血的抗链球菌抗体4.在患儿确诊为PANDAS,抗生素预防治疗与否取决于患儿个体的临床指征迅速诊断和适当处理GABHS感染是需要的5.免疫调节治疗如血浆置换和静脉免疫球蛋白只适用于急性发病和症状严重的R州DAs~Jb,免疫调节治疗有相当严重的不良反应,只能用于病情严重的患者注1PANDAS—pediatricautoimrnunedisordersassociatedwithstreptclcoccalinfections,熊猫{茬;2GABHS—GrupAbeta-hemolyticstreptococcus,A型β-溶血性链球菌;3OCD=obsessive-compulsivedisorder,强迫症;4ASO=antistreptolysinO,抗链球菌溶血素0;5ant-DnaseB—antideoxyribonucleaseB,抗脱氧核糖核酸酶B3.Sandifer综合征Sandifersyndrome是儿童和青少年期的上胃肠道疾病合并的神经系统疾病,由于胃一食管反流gastro—oesophatealrefux伴有痉挛性斜颈和肌紧张不全性身体运动点头和转头,伸颈,作咕噜声,肢体翻转运动和严重的肌张力低下这些不自主运动被认为是缓解胃酸反流造成的不适胃一食管反流得到处理后,症状可得以消失Sandifer综合征在存有脑病的患者更易出现,如Brach__n—deLange综合征也称作CorneliadeLange综合征或Amsterdam侏儒,临床特征为特殊面容、多毛症、大理石皮肤和面部皮肤呈蓝色,骨骼异常,智力衰退,以及异常的哭声,一般早期死亡等脑病该综合征的肌紧张不全性异常运动和异常发音可被误诊为Tourette综合征,因Sandifer综合征的认识度较低,故未被列入___的鉴别诊断中【治疗方案及原则】1.教育患者、家属、老师、同学和同事,以及其他和患者有接触的人正确认识和对待该病,给患者在身心上创造正常的生活、学习和工作的安逸环境2.抽动的药物治疗曾有多种药物用于控制抽动发作,我国现在多首选氟哌啶醇haloperidol,FDA批准用于TS的抗精神病药物只有氟哌啶醇和匹莫齐特哌迷清,pimozide另外,可乐定clonidine抗抽动的效果虽不如氟哌啶醇,但不良反应小,也可与氟哌啶醇合用最近临床研究证实多巴胺受体阻滞剂pergolide和ropinirole除能改善抽动外,且对共存的ADHD有效氟哌啶醇口服应从小剂量开始逐渐增加,0.25~0.5mg/d,逐渐增到3~4mg/d,部分患者小剂量如lmg/d即可获得满意的效果TS患者因需__服用,故须警惕不良反应的发生,包括过度疲劳、体重增加、心境恶劣、帕金森综合征、智力迟钝、记忆障碍、人格改变、感觉似“生性怪癖”__不能、学校和社会恐怖、__丧失、___障碍,特别是慢性高剂量用药可出现迟发性运动过多障碍tardivedyskinesia,突然断药可出现角弓反张可乐定初始剂量为0.05mg/d,逐渐增量到0.15--0.30mg/d因可乐定的半衰期为6小时,故日剂量需分3~4次服用有穿皮贴剂可以替代多次口服用药,每周更换1次即可与氟哌啶醇数日内即可见效不同,可乐定起效缓慢,需数周甚或更长时间方可显现效果,而大剂量应用见效快,但会出现镇静等不良反应其他多巴胺受体阻滞剂如pergolide和ropinirole也证实对控制抽动和改善OCD的症状皆有效【预后】96%的患者于11岁以前发病,平均发病年龄为5.6岁3~8岁最多,至10岁时抽动发展至最严重,至18岁时1/2的患者抽动可停止抽动持续至__者,抽动的严重性也明显减轻抽动不成胁生命,也不会缩短寿命,大部分患者可拥有几近正常的生活,能胜任所从事的任何工作作家、数学家、音乐家、演员、工程师、运动选手和外科医生中TS患者大有人在美国某著名篮球和棒球选手是TS患者,前第五任罗马皇帝和音乐神童莫扎特可能是TS患者,贝多芬和毕加索也可疑患有TS,故被认为TS基因可能与高创意、高智慧等杰出的表现有关袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀袄蕿蒁螀膀蒅蒀袂羃莁葿羄膈芇蒈蚄羁膃薇螆膇蒂薆袈罿莈薅肁膅莄薅螀肈芀薄袃芃膆薃羅肆蒅薂蚅芁莁薁螇肄芇蚀衿芀膃蚀羂肂蒁虿蚁袅蒇蚈袄膁莃蚇羆羄艿蚆蚆腿膅蚅螈羂蒄蚄袀膇莀螄羂羀芆螃蚂膆膂螂螄羈薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈莆袁肅膄莅羃芁蒃蒄蚃肃荿蒃螅艿芅蒂袈肂芁蒁肀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