药剂学重点总结-影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

★掌握药物制剂处方设计前工作的内容（见手写版笔记）★掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（见打印稿）★掌握表面活性剂的定义、分类、特性和应用见两版笔记★Kraff点★CMC临界胶束浓度★HLB值举例★不同HLB值表面活性剂的适用范围湿润、渗透影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

一、影响药物制剂降解的因素A、处方因素1．pH值（专属酸碱催化，pHm）—液体制剂许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率受pH值影响药物在水解过程中有一个pH值可使水解速度降到最低，故这个pH值称为最稳定pH，以pHm表示2．广义酸碱催化（pH恒定－缓冲剂浓度增加方法）常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱eg.缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用3．溶剂的极性对于易水解的药物采用非水溶剂根据公式logk=logk∞-k′ZAZB/ε—适用于离子与带电荷药物之间的反应k—反应速度常数；ZAZB—离子或药物所带电荷；ε—溶剂介电常数;k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数；k’—常数（给定系统，固定温度）ps:溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度4．离子强度（催化反应）离子强度与药物降解速度符合公式lgk=lgk0+

1.02ZAZB*μ当ZAZB=0（中__物）时，离子强度μ↗，k不变5．表面活性剂加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）但也有可能使稳定性降低6．辅料（如基质或赋型剂，eg.PEG促进氢化可地松分解）机制表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用B、外界环境因素1．温度根据Arrhernius公式k=Ae-Ea/RT，通常，温度↑反应速度↑Van’tHoff规则温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍措施注意控制生产、贮存环节的温度及有效期2．光线光可以引发链反应（氧化反应），加速药物的分解波长越短，能量越大措施生产、包装、贮存避光3．空气中的氧化加入抗氧剂和协同剂氧的存在加速氧化反应的进行措施处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO

2、N2）等方法来解决抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等4．金属离子的影金属离子可催化氧化反应，如VC的氧化措施a.选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具b.加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸

5、湿度和水分（CRH）对固体药物制剂的影响大措施控制含水量（1%左右）环境相对湿度在CRH%以下

6、包装材料的影响要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用A玻璃稳定，不易与药物作用，不透气但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470__的光线，适合对光不稳定的药物的包装B塑料透气、透湿、吸着性C橡胶可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂防老剂、硫化剂、填充剂可被药液浸出，污染药液

二、常用的稳定化方法

（一）易水解药物的稳定化方法

1、调节pH pHm左右●常用的是盐酸与氢氧化钠●常用与药物本身相同的酸和碱●缓冲系统，注意离子强度的影响PS:pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面

2、使用非水溶媒如乙醇、丙二醇、甘油、PEG____注射剂使用丙二醇（60％）

3、制成固体制剂如粉针

4、制成复合物苯佐卡因加入___，形成复合物

5、制成难溶性盐青霉素G→普鲁卡因青霉素G（溶解度1250）

6、制成前体药物氨苄青霉素→酮氨苄青霉素

7、加入表面活性剂苯佐卡因在5%十二烷基硫酸钠溶液中，t1/2从64→1150分钟但吐温80可使维生素D稳定性下降

8、采用直接压片

（二）易氧化药物的稳定化方法

1、调节pH:pHm左右

2、使用复合溶媒

3、通惰性气体:二氧化碳或氮气，置换其中的氧

4、加入抗氧剂和螯合剂●水溶性抗氧剂如亚硫酸盐类亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱溶液亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸溶液●油溶性抗氧剂如BHA、BHT、维生素E、卵磷脂等●抗氧化协同剂（Synergists）如枸橼酸、酒石酸等●螯合剂如依地酸盐，常用量为

0.005%～

0.05%

5、制成固体制剂如粉针

6、制成微囊或包合物如维生素A微囊和维生素C微囊

7、工艺条件●在保证完全灭菌的前提下，降低灭菌温度，缩短灭菌时间●直接压片和包衣PS:

①药物制剂稳定化的其他方法1．改进剂型与生产工艺1）制成固体剂型2）制成微囊或包合物3）采用直接压片或包衣工艺2．制成难溶性的盐容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加

②固体制剂化学稳定性特点

1、固体药物与固体剂型的一般特点系统不均匀性；多相系统；

2、药物晶型与稳定性的关系不同晶型，不同的理化性质如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等注意制剂工艺对晶型的影响

3、固体药物之间的相互作用

4、固体药物分解中的平衡现象药物分解至一定程度就再不分解，达到平衡浓度药剂学常用高分子材料　　

（一）、淀粉类　　

1、淀粉不溶水，水中分散，60-70℃溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂　　

2、预胶化淀粉水中分散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂　　

3、羧甲基淀粉钠CMS-Na，水中分散，溶胀，体积增加300倍作崩解剂　　

（二）、纤维素及其衍生物　　

1、微晶纤维素MCC白色多孔易流动医学教育|网收集整理片剂优良的辅料，填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂　　

2、纤维素酯类衍生物　　醋酸纤维素CA作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂不溶解不溶胀　　醋酸纤维素酞酸酯CAP邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料　　

3、纤维素醚类衍生物　　羧甲基纤维素钠CMC-Na易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂　　交联羧甲基纤维素钠CC-Na易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂　　甲基纤维素钠MC良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂　　羟丙基纤维素HPC一般用L-HPC，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解　　羟丙甲纤维素HPMC冷水中易溶，低粘度粘合剂、助悬高粘度骨架片填充及阻滞剂　　乙基纤维素EC不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂　　

4、纤维素醚的酯衍生物　　羟丙甲纤维素酞酸HPMCP，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS肠溶包衣材料　　

（三）、其他天然高分子材料　　

1、壳多糖及脱乙酰壳多糖作缓释剂的阻滞剂，　　

2、脱乙酰壳多糖可制成控释药膜

（四）、丙烯酸类高分子

（五）、乙烯类高分子

（六）、其他合成高分子材料　　PS:聚乙烯醇PVA

2、聚维酮为PVP　　交联聚维酮CPVP水中溶胀，优良崩解剂　　乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA

（六）、其他合成高分子材料　　聚乙二醇PEG

2、聚乳酸PLA见两版笔记。