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临床遗传学重点遗传病geneticdisease:是指遗传物质发生突变所引起的疾病端粒telomere:着丝粒将染色体划分为短臀p和长臂q两部分,两臀末端各有一个由高度重复的DNA序列组成的特化结构嵌合体是指一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系遗传异质性geneticheterogeneity:一种性状可由多个不同的基因控制遗传印记geneticimprinting:同一基因的改变,由于亲代的性别不同,传递给子女时可以引起不同的效应,产生不同的表型现象,称为遗传印记,又称基因组印记或亲代印记易感性susceptibility:在多基因遗传病中,若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种病的遗传因素,这种由遗传基础决定一个个体患病的风险易患性liability:遗传基础和环境因素的共同作用,决定了一个个体患病可能性的大小阈值threshold:当一个个体的易患性达到一定的限度后,这个个体即将患病,这个易患性的限度即称为阈值血红蛋白病hemoglobinopathy:是基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的一类疾病标记染色体markerchromosome:在肿瘤的发生发展过程中,由丁•肿瘤细胞的增殖失控等原因,导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接,形成一些结构特殊的染色体基因突变genemutation:染色体上DNA的组成或排列顺序发生的改变原癌基因proto-oncogegenc:人和动物细胞中固有的一类正常基因,通常不表达或低水平表达,在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有重要功能表观遗传学是研究基因的核昔酸序列不发生改变的情况下,基因表达发生了可遗传的变化的一门遗传学分支学科基因诊断genediagnosis又称为分子诊断moleculardiagnosis是指利用分子生物学实验技术,直接检测体内DNA或RNA在结构或表达水平上的变化,从而对疾病做出诊断基因治疗genetherapy是指把基因或RNA导入人体的细胞,补偿或修复患者细胞内有缺陷的基因,改变患者细胞的基因表达,使细胞恢复正常功能,从而达到治疗遗传病目的的技木方法肿瘤抑制基因tumoruppessorsgeneTSG是一类存在于正常细胞中、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因,也称抗癌基因anti-oncogene或隐性癌基因遗传病的主要类型(n.23条D、A)
3.中心法则centreddogma是指遗传信息从DNA传递给RNA再从RNA传递给蛋白质即完成遗传信息的转录和翻译的过程现在巳经发现遗传信息可以从DNA传递给DNA也可以RNA传递给DNA或者从RNA传递给RNA前期I细线期:虽然染色体己在间期时复制,每•染色体己含有两染色单体,但在细线期还看不出它的双重性偶线期:出现同源染色体,两个同源染色体开始配对粗线期:染色体继续缩短变粗,两条同源染色体配对完毕因此原来是2n条染色体,经配对后形成n组染色体,何一组含有2条同源染色体,这种配对的染色体叫做二价体四分体一个二价体含有4条染色单体,称为四分体.粗线期到了粗线期的最后,亦可看到每一染色体的双重性,即每一染色体含有两条染色单体姐妹染色单体,因此,二价体就含有4条染色单体了,又称为四分体tetrad在这个时期,非姐妹染色单体间可能发生交换双线期:二价体中的两条同源染色体开始分开,但分开不完全,并不形成两个独立的单价体,而是在两个同源染色体之间仍有若千处发生交叉交叉结而相互连接交叉结的出现实际上是染色单体发生了交换的结果终变期:两条同源染色体仍有交叉联系着,所以仍为n个二价体染色体变得更为粗短螺旋化达到最高度,二价体开始向赤道面移动,分裂进入中期I前期II、中期II、后期II和末期II前期II、中期II、后期II和末期的情况和有丝分裂过程完全一样,也就是每一染色体具有两条染色单体,所不同的是染色体在第一次分裂过程中已经减数,只有n个染色体了后期II单分体遗传平衡定律计算基因型频率基因型AA的频率是D=p2基因型Aa的频率是H=2pqD+R+H=l基因型aa的频率是R=q2基因频率常染色体隐性遗传病AR致病基因为aa的基因频率为qq^Op^l隐性表型频率发病率二隐性致病基因型aa频率4=府=J隐性表型频率=J发病率p*群体中携带者Aa的频率是HH=2pq^2q即群体中携带者Aa的频率是隐性致病基因频率q的2倍常染色体显性遗传病AD致病基因为AA的基因频率为pp^Oq^lq=J=J正常人频率p=1_q群体中儿乎所有的AD患者都是杂合子Aa患者,D约等于0H=2pq^2pp=l/2H致病基因A频率大约是群体发病率的l/2o的平方影响群体遗传平衡的因素突变、选择、遗传漂变、隔离、迁移和近亲婚配Denver体制根据Denver体制,人类体细胞中的46条染色体分为23对,其中22对为男女所共有,称常染色体autosome:另外一对与性别有关,称性染色体sexchromosome根据染色体大小递减的顺序和着丝粒的相对位置,Denver体制将人类体细胞中的46条染色体分为7个染色体组,依次用字母A至G标明常染色体依照长度递减的顺序用数字1~22编号唯一的例外是21号染色体比22号染色体短,性染色体用X和Y表示染色体显带命名规则染色体号;
②骨的符号;
③区号;
④该带在所属地区的带号如lp
23.141号染色体短臂2区3带1亚带4次亚带Lyon假说雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性,其他的在遗传上是失活的,在间期细胞核中异固缩为X染色质失活发生在胚胎早期人胚第16天,此前2条X染色体都有活性X染色体的失活是随机的,但是是恒定的染色体数目畸变类型及其形成机制整倍体异常三倍体,其产生机制有双雄受精和双雌受精四倍体,其产生机制核内夏制和核内有丝分裂非整体异常亚二倍体、超二倍体和复合非整倍体产生机制1染色体不分离,可发生在减数分裂I、减数分裂II和有丝分裂不分离2染色体丢失染色体结构畸变类型缺失,包括末端缺失和中间缺失;倒位,包括肾内倒位和臂间倒位;易位,包括相互易位和罗伯逊易位;插入,双着丝粒染色体,环状染色体和等臂染色体嵌合体形成机制卵裂过程中染色体不分离,可形成亚二倍体/二倍体/超二倍体的嵌合体,因常染色体单体很难存活,所以嵌合体常见超二倍体与正常二倍体的嵌合;卵裂过程中染色体丢失,嵌合体中不会出现超二倍体;卵裂早期如果发生染色体的断裂,有可能造成染色体结构畸变嵌合体的产生常见染色体病的核型Edwards综合征18三体综合征核型18三体型94%47XYXX+18;其余为嵌合型47XYXX+18/46XYXX;极少为易位型Patau综合征13三体综合征核型47XXXY+13特纳综合征X单体型45XKlinefelter综合征XXY综合征主要核型47XXYX三体综合征多数核型为47XXX;少数为47XXX/46XX嵌合型XYY综合征47XYY猫叫综合征5杭综合征核型46XXXY5p_唐氏综合征3种核型21三体型占95%多出整条21号染色体患者核型47XXXY+21原因95%病例源于母亲减数分裂过程中21号染色体发生的不分离,其中80%为减数分裂I时的不分离嵌合型核型47XXXY+21/46XXXY原因受精卵在胚胎发育早期的卵裂过程中,21号染色体发生不分离,形成46/47易位型5%多出21号染色体片段,有典型的唐氏综合征症状核型21/D易位如21/14易位46XXXY+21der14;21ql0;ql
0.最常21/G易位,如21/21易位46XXXYder21;21qlO;qlO+
21.少数原因多数病例由表型正常母亲遗传而来母亲为年轻的平衡易位携带者常染色体显性遗传病AD常染色体完全显性遗传的遗传特征-男女患病的机会相等・患者的双亲中必有一个为患者,且多为杂合子-患者的同胞、子女中约有1/2的发病风险-系谱中,可见本病的连续遗传-双亲无病时,子女一般不会患病除非发生新的基因突变常染色体隐性遗传病AR如白化病、先天性聋哑、苯丙酮尿症、先天性高度近视、半乳糖血症常染色体隐性遗传的遗传特征-由于致病基因位于常染色体上,所以致病基因的遗传与性别无关,即男女患病的机会均等-系谱看不到连续传递现象,常为散发,有时系谱中甚至只有先证者一个患者-患者的双亲表型往往正常,但都是致病基因的携带者,患者的同胞中约有1/4的可能将会患病,在表型正常同胞中有2/3的可能性为携带者-近亲婚配后代发病率要比非近亲婚配发病率高X连锁显性遗传病XD如抗维生素D佝偻病、色素失调症X连锁显性遗传的遗传特征-人群中女患者多于男患者,但女患者病情较男患者轻-男患者的母亲是患者,女患者的双亲之一是患者・男患者的女儿都患病,儿子都正常,女患者的子女1/2患病-系谱中常可看到连续传递现象,这点与AD遗传一致X连锁隐性遗传病XR如红绿色盲、血友病、Duchenne型肌营养不良症假肥大型肌营养不良X连锁隐性遗传的遗传特征-人群中男性患者远较女性患者多,系谱中往往只有男性患者-双亲无病,儿子可能发病,女儿不会发病;儿子的致病基因来自于携带者母亲-男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥等也有可能是患者-如果女儿是患者,其父亲一定也是患者,母亲也一定是携带者多基因遗传病的遗传特点发病有家族聚集倾向,但无明显的遗传方式发病率有种族或民族差异近亲婚配时,子女的发病风险也增高,但不如AR遗传病那样明显患者的双亲与患者同胞、子女的亲缘系数相同,有相同的发病风险随亲属级别的降低,患者亲属发病风险迅速下降,在发病率低的疾病中,该特点尤其明显多基因遗传(或数量性状的遗传)特点-两个极端变异的个体(纯种)杂交后,子1代都是中间类型,但是,也有一定范围的变异,这是环境因素影响的结果-两个中间类型的子1代个体杂交后,子2代大部分仍是中间类型,但是,其变异范围比子1代更为广泛,有时会出现极端变异的个体这里,除了环境因素的影响外,基因的分离和自由组合对变异的产生也有一定效应-在一个随机杂交的群体中,变异范围很广泛,但是,大多数个体接近中间类型,极端变异的个体很少在这些变异的产生匕多基因的遗传基础和环境因素都有作用a地中海贫血的类型和分子机制a正常人a2a!/a2a)a°生产障碍性贫血2个a均缺失a生产障碍性贫血2个a缺失1个临床类型libBarts胎儿水肿综合症基因型为a°地贫的纯合子(~/一)完全不能合成a链,不能形成胎儿HbF(a2y2)相对过多的Y链形成四聚体(y4)血红蛋白H病(HbH)a地贫和a-地贫的双重杂合子,即有3个基因的缺失或者失活轻型(标准型)a地中海贫血a地贫纯合子a°地贫杂合子:—/aa由于缺失两个a基因,间或有轻度贫血我国主要是a地贫杂合子--/aa静止型a地中海贫血静止型a地中海贫血仅缺失1个a基因,为a•地贫的杂合子,即aa/a-无临床症状a地贫的分子机制1)基因缺失一条16号染色体HBA1和HBA2所在片段的缺失,也可能是其中-•个基因缺失2)基因突变HBA基因突变导致mRNA无功能,不稳定或无法形成,导致a链合成障碍或合成量减少苯丙酮尿症致病原因常染色体隐性遗传病由于苯丙氨酸羟化酶基因PAII突变所致,患者体内缺乏丙氨酸羟化酶,使丙氨酸在体内贮积中国PKU患者最常见的是该基因外显子5第111位密码子CGA-TGA的突变造成精氨酸密码子突变为终止密码子半乳糖血症致病原因常染色体隐性遗传病半乳糖血症I型遗传性缺乏半乳糖-1-磷酸尿昔转移酶,导致半乳糖磷酸在脑、肝、肾等处累积,损伤致病尿黑酸尿黑酸氧化酶发生突变,使得尿黑酸不能转化为乙酰乙酸,使体内的尿黑酸长期积累,导致尿黑酸尿症尿黑酸氧化酶缺乏一尿黑酸尿症特异性标记染色体慢性髓细胞白血病CMLt(9;22)(q34;qll.2)Ph染色体视网膜母细胞瘤RBdel
(13)(ql4)Burkitt淋巴瘤t
(814)(q24;q32)t(2;8)(pl2;q24)t(8;22)(q24;qll)原癌基因分类及其激活机制根据原癌基因蛋白产物的功能及生化特性,可将其分为五类生长因子、生长因子受体、信号转导因子、转录因子及程序性细胞凋亡调节因子激活3种机制突变、基因扩增及染色体重排表观遗传学的特征主要发生在基因表达调控层面,影响基因的表达;基因的核甘酸顺序未发生改变;可遗传性,即这类表观遗传学改变可通过有丝分裂或减数分裂进-步在细胞或个体世代间被稳定遗传下去DNA甲基化发生的主要区域在哺乳动物和脊椎动物中,DNA甲基化主要发生在CpG二核昔酸中胞R密嚏的第5-位碳原子上,该作用依靠DNA甲基转移酶将甲基基团添加在DNA分子胞嗜喘上,形成5-甲基胞》•密咙DNA甲基转移酶三种酶的区别在哺乳动物中,共发现存在DNMT
1、DNMT3a和DNMT3b三种DNA甲基酶DNW1主要针对DNA双链中己经有条发生甲基化而另一条末甲基化的情况,催化DNA复制双链中的新合成链发生甲基化,称之为维持甲基化(mainteanemethyaion)或保留甲基化DNMT1对半甲基化位点有30~40倍高的偏好性相比较DNMT1的作用而言,DNMT3a和DNMT3b则主要负责修饰原本不存在甲基化修饰的DNA双链发生甲基化,称从头甲基化(denovomethylation)DNMT1在神经元、生殖细胞中广泛表达,并且位于DNA复制叉中,与增殖细胞核抗原、组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)和DNAP1(一•种DNMTI相关蛋白)组成复合体参与CG序列甲基化的维持DNMT3a和DNMT3b常常在未分化的胚胎干细胞中高度表达,在体细胞中的表达水平则相对较低产前诊断的方法有创性方法羊膜穿刺、绒毛取样、脐带穿刺、胎儿镜检查无创性方法B超检查、X线检查、孕妇外周血分离胎儿细胞、孕妇外周血胎儿游离DNA/RNA检查药物原则遗传病的药物和饮食治疗的主要原则?药物治疗的原则为去其所余,补其所缺饮食治疗的原则为禁其所忌。