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小儿推拿联合神经生长因子对小儿急性缺血缺氧性脑病神经功能的影响杨青1张佩1陈嘉倩1刘清毅21华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院康复科,武汉430070;2湖北省中西医结合医院康复医学科,武汉430000摘要】目的探讨小儿推拿联合神经生长因子对小儿急性缺血缺氧性脑病hypoxie-ischemic encephalopathy,HIS神经功能的影响方法将符合入选标准的2017年2月・2019年10月华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院96例HIS患儿,采用随机数字表法分为2组,每组48例对照组在常规治疗基础上加用神经生长因子,观察组在对照组基础上予以小儿推拿治疗采用新生儿行为神经评分Neonatal BehavioralNeurological Assessment,NBNA评估患儿的神经行为,采用智能发育指数Mental DevelopmentIndex,MDI及精神运动发育指数Psychomotor DevelopmentIndex,PDI评估患儿智能发育及运动协调和技巧行为能力,采用脑电图仪检测患儿脑电图棘波波幅,采用电解式组织血流计检测患儿局部脑血流量,采用ELISA法检测血清髓鞘碱性蛋白myelin basicprotein,MBP、神经元特异性烯醇化酶neuron-specific enolase,NSE及VEGF,评价临床疗效结果观察组总有效率为
95.8%46/
48、对照组为
81.3%39/48,2组比较差异有统计学意义^=
5.03,尸=
0.025观察组出生后28d NBNA评分々255,9=
0.012及出生后3个月MDI、PDI评分均高于对照组t值分别为-
3.
43、-
2.65,P值均
0.01治疗后,观察组脑电图棘波波幅[
35.02±
4.16mV比
46.92±
5.81mV,+
11.54]低于对照组
80.01;脑血流量[
179.36±
22.25ml/100g min比
158.30±
14.92ml/100g min,々-
5.45]高于对照组AO.01观察组治疗后血清MBP、NSE、VEGF水平均低于对照组t值分别为
3.
29、
4.
07、
8.17,P值均
0.01o结论小儿推拿联合神经生长因子可有效改善HIS患儿神经行为及智能指标,增加脑血流量,降低脑电图棘波波幅及MBP、NSE及VEGF水平,提高疗效【关键词】婴儿,新生;缺氧缺血性脑病;小儿推拿疗法;神经生长因子Effect ofpediatric Tuinacombined with nerve growth factor therapyon neuralfunction of children with acute ischemic hypoxic encephalopathyYang Qing1,Zhang Pei1,Chen Jiaqian1,Liu Qingyi21Department ofRehabilitation,Hubei Maternal and Child Health HospitalAffiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology,Wuhan430070,China;2Department ofRehabilitation Medicine,Hubei Hospitalof IntegratedTraditional Chineseand WesternMedicine,Wuhan430000,China AbstractObjective Toexplore theeffect ofpediatric massage combined withnerve growthfactor treatmenton theneurological functionof children withacuteischemichypoxicencephalopathy HIS.Methods Atotal of96childrenwith HIS whowere treatedin HubeiMaternalandChildHealthHospital affiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology fromFebruary2017to October2019were selectedfor thestudy.The childrenwere dividedinto2groups usinga randomnumber tablemethod,with48cases ineach group.The control group was treated withnerve growthfactor onthe basisof conventionaltreatment,and the observation group wastreatedwith pediatricmassage onthe basisof the control group.The clinicalefficacy,neurobehavior,intelligence index,EEG index,cerebral blood flow andhematology indexwere comparedbetween the two groups.Results Thetotal effectiverate of the observation group was
95.84%,which washigher than
81.25%of thecontrolgroup,and thedifference betweenthe two groups wasstatistically significant/2=
5.03,P=
0.025,The28-day NBNAscore t=・
2.55,P=
0.012and three-month MDIand PDIof the observation groupwere significantlyhigher thanthose ofthecontrolgroup valueswere-
3.43,-
2.65,all Ps0,01,After treatment,the EEG spike wave amplitude ofthe twogroups of children decreasedsignificantly,and thedecrease wasgreater in theobservationgroup[
35.02±
4.16mV vs.
46.92±
5.81mV,t=
11.54].After treatment,the cerebralblood flowofthetwogroups ofchildrenincreased significantly,and theincrease wasmore significantintheobservationgroup[
179.36±
22.25ml/100g*min vs.
158.30±
14.92ml/100g・min,t=-
5.45].After treatment,the levelsof MBP,NSE andVEGF inthetwogroupsofchildren decreasedsignificantly,but thedecrease intheobservationgroupwasgreater valueswere
3.29,
4.07,
8.17,all Ps0,01],Conclusion Pediatricmassagecombinedwithnervegrowthfactoralone canimprove thecurative effectofchildrenwithHIS,improve neurobehavioraland intelligentindicators,increase cerebralbloodflow,and reduceEEGspikewaveamplitudeand MBP,NSE andVEGF levels.Key wordsInfant,newborn;Hypoxic ischemic encephalopathy;Infantile TuiNa therapy;Nerve growthfactor新生儿缺氧缺血性脑病hypoxie-ischemic encephalopathy,HIE是因胎儿宫内呼吸窘迫、新生儿窒息等原因导致的新生儿缺血缺氧性脑损害近年来随着新生儿急救医学及生命支持技术的发展,高危新生儿的存活率虽有明显升高,但因围生期窒息等原因导致HIE检出率呈明显升高趋势-2]严重的HIE可引起脑瘫、智力下降、癫痫等后遗症,现代医学对于该病的治疗主要以“三支持”通气功能支持、循环功能支持及维持血糖、“三对症”降低颅内压、控制惊厥、清除脑干症状、促进神经细胞代谢及补充神经营养因子等为主,但临床疗效有限[3-4]传统医学并无HIE一说,根据该病症状可将其归为中医“胎怯”“胎弱”范畴,早在《小儿药证直诀》中就有“胎怯,生下面色无精光,肌肉薄,大便白水,身无血色,时时哽气多啰,目无精彩”的记载[5]《医林改错》中将忆、视、听、嗅、言均归于脑,认为脑海损伤则可致肢体障碍、失语、失明,因而认为该病病位在脑,主要因胎气怯弱、禀赋不足所致,治应补肾益髓、醒脑开窍[6]小儿推拿具有补阳益髓、健脑开窍、调节气血的作用,本研究旨在探讨小儿推拿联合神经生长因子对急性缺血缺氧性脑病患儿神经功能的影响,以期为此类患儿的治疗提供思路1资料与方法
1.1研究对象选择2017年2月-2019年10月华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院患儿96例,均符合HIE诊断标准[7]且经CT或MIR等影像学检查确诊;新生儿Apgar评分7分;胎龄N37周,体重之2500g;出生后出现神经系统受损和或神经系统缺血缺氧表现持续24h以上患儿监护人对治疗方案知情并签署知情同意书排除宫内感染、遗传代谢性疾病等其他原因所致的脑损伤;影像学检查提示为与新生儿脑发育相关的低密度表现者;对治疗药物过敏者;有针灸治疗禁忌证者将符合入选标准的患儿采用随机数字表法分为2组,每组48例2组患儿基线资料比较,差异无统计学意义
0.05,具有可比性,见表1表12组HIE患儿基线资料比较年龄d,无±疾病严重程度[例%]组别例数男/女出生体重kg,北士s-s轻度中度重度观察组4831/
173.23±
1.
032.83±
0.
621735.
42143.
81020.8对照组4829/
193.18±
1.
042.94±
0.
511837.
52347.
9714.6/值〃值
0.18-
0.
240.
950.65尸值
0.
6730.
8130.
3450.723注HIE:缺氧缺血性脑病
1.2治疗方法2组患儿入组后均给予维持通气换气功能、维持循环功能、控制血糖、维持酸碱平衡、控制惊厥、营养支持、降颅内压等常规治疗,对照组在此基础上给予30pg注射用鼠神经生长因子[舒泰神北京生物制药股份有限公司,批号,规格30pg生物活性*5000U/瓶],以2ml注射用生理盐水溶解后肌肉注射,1次/d,连续治疗4周观察组在对照组基础上结合小儿推拿治疗,操作如下
①囱门按摩采用摩因门、揉囱门、扣囱门及震内门4种按摩手法,手法应轻柔、缓和,每种手法2~3min,按摩时可与小儿语言交流,以调动患儿的生理反应
②推治诸穴以百会、大椎、风池、风府为主穴,配以四神聪、神庭、合谷、内关、曲池、足三里、阳陵泉、三阴交及后溪,患儿仰卧,一手扶住额部,一手拇指及食指分别抵住两侧风池穴,中指抵住风府,三指的指尖均指向大脑中央,揉三震一,约2min,注意控制力度,避免刺激过度其余各穴均取双侧采用揉推的方法各揉推2min,1次/d,2组均连续治疗4周后评价疗效
1.3观察指标比较2组患儿的神经行为、智能指标、脑电图指标、脑血流量及血液学指标于出生后28d采用新生儿行为神经评分Neonatal BehavioralNeurological Assessment,NBNA[9]评估患儿的神经行为,包括5个部分共20项内容,其中行为能力6项、被动肌张力4项、主动肌张力4项、原始反射3项、一般反应3项,每项0〜2分,满分40分,得分越高神经行为越好于出生后3个月采用中国科学院心理研究所和中国儿童发展中心编制的智能发育量表[1]对患儿智能发育指数Mental DevelopmentIndex,MDI及精神运动发育指数Psychomotor DevelopmentIndex,PDI进行测评,两项指数满分均为100分,低于70分为异常分别于治疗前后采用NT9200型脑电图仪北京中科新拓仪器有限公司检测患儿脑电图棘波波幅;采用FER-1型电解式组织血流计日本生物医药公司检测患儿局部脑血流量分别于治疗前后抽取患儿空腹外周静脉血2ml,以离心半径
13.5cm、3000r/min离心15min,取上清,置-20℃环境保存采用ELISA法检测血清髓鞘碱性蛋白myelin basicprotein,MBP、神经元特异性烯醇化酶neuron-specific enolase,NSE及VEGFO
1.4疗效判定标准依据文献[8]相关内容制定显效神志清醒,惊厥消失,呼吸平稳,肌张力及原始反射均恢复至正常;有效神志清醒,呼吸平稳,惊厥减轻,肌张力及原始反射均得到一定改善;无效患儿各项症状均未得到改善甚至加重
1.5统计学方法采用SPSS
22.0软件进行数据分析数据行正态性检验,符合正态分布的计量资料以±±s表示,组内比较采用配对f检验,2组治疗后比较用独立样本/检验;计数资料用解检验,等级资料用秩和检验尸<
0.05为差异有统计学意义2结果
2.12组临床疗效比较观察组总有效率为
95.8%46/
48、对照组为
81.3%39/48,2组比较差异有统计学意义产
5.03,
40.025,见表2O表22组HIE患儿临床疗效比较[例%]组别例数显效有效无效观察组4829(
60.4)17(
35.4)2(
4.2)对照组4824(
50.0)15(
31.3)9(
18.8)注HIE:缺氧缺血性脑病
2.22组新生儿行为神经评分及智能发育量表评分比较观察组出生后28d的NBNA评分高于对照组(尸<
0.05),出生后3个月MDL PDI评分高于对照组(尸<
0.01),见表3表32组HIE患儿NBNA及智能发育量表评分比较(分,元士s)组别例数NBNA MDIPDI观察组
4838.31±
4.
7288.05±
10.
3590.05±
11.74对照组
4836.22±
3.
1781.03±
9.
7283.61±
12.03,值-
2.55-
3.43-
2.65尸值
0.
0120.
0010.009注HIE:缺氧缺血性脑病;NBNA:新生儿行为神经评分;MDI:智能发育指数;PDI:精神运动发育指数
2.32组治疗前后脑电图棘波波幅与脑血流量比较与同组治疗前比较,2组治疗后脑电图棘波波幅均下降(尸<
0.01),且观察组低于对照组(§
11.54,尸<
0.001);脑血流量均升高(代
0.01),且观察组高于对照组(勺-
5.45,尸<
0.001),见表4表42组HIE患儿治疗前后脑电图棘波波幅及脑血流量比较(无土s)脑电图棘波波幅(mV)脑血流量[ml/100g min]组别例数治疗前治疗后f值尸值治疗前治疗后f值尸值观察组
48160.73±
33.
2535.02±
4.
1625.
990.
00161.79±
7.
71179.36±
22.25-
34.
590.001对照组
48162.17±
35.
1846.92±
5.
8122.
390.
00162.18±
8.
03158.30±
14.92-
39.
300.001/值
0.
2111.
540.24-
5.45尸值
0.
8370.
0010.
8090.001注HIE:缺氧缺血性脑病
2.42组治疗前后血清髓鞘碱性蛋白、神经元特异性烯醇化酶及血管内皮生长因子水平比较与同组治疗前比较,2组治疗后血清MBP、NSE、VEGF水平均下降(尸<
0.01),且观察组低于对照组(,值分别为
3.
29、
4.
07、
8.17,尸值均<
0.01),见表5表52组HIE患儿治疗前后血液学指标水平比较(无±s)组别例数MBPpg/LNSEpg/LVEGFng/L观察组48治疗前
3.31±
0.
7723.71±
5.
94235.03±
24.20治疗后
2.07±
0.
62211.08±
4.
713140.29±
15.14^f值
8.
6911.
5422.99尸值
0.
0010.
0010.001对照组48治疗前
3.27±
0.
7224.18±
6.
17240.18±
19.71治疗后
2.48±
0.
6015.26±
5.
33168.
31118.32f值
5.
847.
5818.50尸值
0.
0010.
0010.001注HIE:缺氧缺血性脑病;MBP:髓鞘碱性蛋白;NSE:神经元特异性烯醇化酶;与对照组治疗后比较,a尸
0.013讨论数据调查显示,随着生命支持技术及急救医学的发展,新生儿存活率明显升高,但HIE的发病率却不降反升,存活的HIE患儿多遗留有脑功能障碍[11屋脑的缺氧耐受力较其他脏器更差,而其耗氧量却占整个机体的20%,当出现脑缺血时易受超氢氧离子的攻击而引起脂质过氧化进而生成具有高细胞毒性的醛类物质,加重对脑细胞的损伤,同时还可加速钙离子内流而形成恶性循环[12]现代医学主要以支持及对症治疗为主,虽可一定程度缓解病情,但效果有限中医对脑早有认识,《锦囊秘录》曰“脑为元神之府,主持五神,以调节脏腑阴阳,四肢百骸之用”可见古人对于脑的认识与现代医学相似中医认为,胎怯病位在脑,涉及肾脾,病性以虚为主[13]脑为髓海,主要来自“先天之精”“肾精化髓而充养大脑”“后天的水谷精微充养化生”由此可见,脾肾二脏的功能与大脑发挥“精明之府”的作用有着密切的关系,因此对于该病的治疗应以补益脾肾,醒脑开窍为主[14]小儿推拿是通过手法直接刺激特定穴位,以经络、血脉、神经反射弧反应而影响脏腑、中枢神经,并激活自身调节能力的治疗方法,目前已在小儿发热、肺系疾病等多种疾病的治疗中发挥重要作用本研究结果显示,观察组总有效率为
95.8%,高于对照组的
81.3%,且观察组患儿28d的NBNA评分及3个月的MDL PDI评分均高于对照组,可见电针联合神经生长因子可有效改善HIS患儿神经行为及智能指标,提高临床疗效本研究中,百会、大椎、风池、风府为主穴,位于督脉,中医认为,督脉“并于脊里”而入脑、上巅,刺激督脉穴位可开启脑窍、调和神智百会为手足三阳经与督脉的会穴,此穴居于巅顶,深处即为脑之所在,为调节大脑功能之要穴,在《灵枢•卫气》中有“气在头者,止之于脑”的记载,认为手足三阳经之经气到头部后均系于脑,头为诸阳之会,百脉之宗,而百会穴更是经脉气会聚之处,刺激该穴可补可泻,能升能降,既可醒脑开窍,还可升举阳气,益精填髓[15屋大椎则为手足三阳经与督脉的交会处,为上下内外之阳气的集中点,针刺该穴可调诸经,统帅协调各脏腑经络,促进阴阳平衡的恢复关于风府穴《灵枢•海论》中有“脑为髓之海,其输上在于其盖,下在风府”的记载,认为该穴位治疗脑府之要穴,刺激该穴可达醒神填髓,活血通经的作用,以上述穴位为主穴揉按可达补肾益髓、醒脑开窍、行气化瘀通络之功,以通督醒脑,调动五脏六腑之经气而改善患儿神经行为及智能指标,提高疗效[16]脑电图为临床常用的HIS患儿评价方法,棘波波幅可客观、准确地判断新生儿脑发育程度,并对脑损伤程度及预后判断提供有益的参考I]HIS患儿因矢状窦旁脑皮质的细胞色素氧化酶及氧合血红蛋白下降而导致脑血流量较健康儿童更低,因此对于此类患儿的治疗提高脑血流量是关键[18]本研究结果显示,治疗后2组患儿脑电图棘波波幅均明显下降,但观察组下降幅度更大;脑血流量均明显升高,但观察组升高更明显(R
0.05)o现代医学研究发现,刺激百会穴可使患者各脑叶、小脑的葡萄糖代谢增加,及脑血流量增加,刺激大椎则可抑制细胞内钙离子超载而增加缺血区血流量,保护神经元的缺血性损伤,风府则具有提高脑氧代谢及利用率,增加氧供的作用,同时还可提高脑细胞活性而改善脑微循环[19],以上述穴位为主穴进行揉按治疗可达到协同作用而增加脑血流量MBP由少突胶质细胞合成,具有维持髓鞘结构及功能完整性的作用,在正常状况下其血清含量极低,当脑组织受损时可大量释放入血,但当神经元得以修复后期血清水平可逐渐降低;NSE在健康人体中主要存在于神经元细胞内,当神经元受损时被释放入血,从而可有效反映神经元受损情况;VEGF为细胞生长因子的一种,当机体出现炎症反应时其水平有明显的升高[2]本研究结果显示治疗后2组患儿MBP、NSE及VEGF水平均明显下降,但观察组下降幅度更大(尸<
0.05),提示小儿推拿联合神经生长因子治疗HIS的作用机制可能与降低MBP、NSE及VEGF水平,增加脑血流量,提高血氧含量及脑组织、脑脊液中的氧含量及储氧能力,减少氧自由基对脑神经细胞的损伤有关综上所述,小儿推拿联合神经生长因子可有效改善HIE患儿的神经行为及智能指标,增加脑血流量,降低脑电图棘波波幅及MBP、NSE及VEGF水平,疗效优于单纯使用神经生长因子治疗利益冲突除基金项目支持外,本文全体作者未接受过其他第三方的资助或服务,无个人或企业的经济利益作者贡献声明杨青酝酿和设计、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章;张佩实施研究、采集数据、分析/解释数据;陈嘉倩统计分析、技术支持、指导;刘清毅审阅文章内容、技术支持、指导参考文献
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