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2022诊断标准、孕妇年龄和甲状腺过氧化物酶抗体水平对妊娠后半期甲状腺疾病发病率的影响（全文）摘要目的建立妊娠后半期（20-40孕周）特异性甲状腺功能参考值，并比较这一参考值与非孕期参考值对诊断妊娠期甲状腺疾病的影响，同时分析孕妇年龄和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidaseantibody,TPOAb）水平与妊娠后半期甲状腺疾病发病率的关系方法2011年7月至2013年8月在南京医科大学第一附属医院产科门诊常规检查的20-40孕周的孕妇，共4729例测定这些孕妇的促甲状腺激素（thyroid stimulatinghormone,TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、TPOAb以及尿碘水平根据美国国家临床生化研究院（National Academyof ClinicalBiochemistry,NACB）推荐的方法，选择2568例妊娠后半期孕妇，根据孕周分为之20~24孕周组（682例）、24-28孕周组（1322例）、28-32孕周组（178例）、32-36孕周组（185例）和236〜440孕周组（201例）比较妊娠后半期不同孕周甲状腺功能参考值，建立本实验室妊娠后半期特异性甲状腺功能参考值范围在此基础上，比较非孕期及妊娠后半期特异性甲状腺功能参考值对妊娠后半期孕妇甲状腺疾病的诊断结果分析年龄和TPOAb阳性对妊娠期甲状腺疾病发病率的影响采用非参数检验、方差分析或X2检验，对数据进行统计学分析代谢生理趋于稳定有关，如血清人绒毛膜促性腺激素水平、甲状腺素结合球蛋白等维持于平台期等［3］因此本研究将采用妊娠后半期统一的甲状腺功能参考值范围，这样不仅满足了临床诊断的准确性，也使临床应用更为简便
三、孕妇年龄＞30岁和TPOAb阳性增加了妊娠期甲状腺疾病的发病率根据本实验室标准（＜34U/ml）,本研究中TPOAb阳性孕妇的发生率为
7.1%（335/4729）,这与既往多数报道的结果相似［12,18-19］研究显示,TPOAb阳性与妊娠期并发症，如流产、早产及多种甲状腺疾病密切相关［20-21］2011年美国甲状腺协会指南推荐，孕妇年龄＞30岁或TPOAb阳性是妊娠期甲状腺疾病的高危因素,应作为筛查指征之一［3］本研究提示，年龄＞30岁或TPOAb阳性的孕妇,甲状腺疾病发生率明显增加因此,对年龄＞30岁或TPOAb阳性的孕妇，要进行筛查或加强监测本研究纳入的人群涵盖了江苏及安徽等周边省市的孕产妇，建立了本单位、化学发光法（Roche试剂）、妊娠后半期（20-40孕周）特异性甲状腺功能参考值范围在此基础上，进一步分析发现，年龄〉30岁和TPOAb阳性增加了妊娠期甲状腺疾病的发病率本研究的局限性在于，缺乏妊娠前半期（20孕周以前）的数据本院是三级医院，由于我国三级保健的分级管理特点，来本院建卡的孕妇多在20孕周之后鉴于妊娠前半期母体甲状腺功能对胎儿神经系统发育的关键影响，妊娠前半期母体甲状腺功能的研究将作为下一步的工作计划结果1本研究建立了本单位妊娠后半期特异性甲状腺功能参考值范围，即TSH为
0.65~
5.27mU/L^
748.74~
14.84pmol/Lo2分别采用本研究建立的妊娠后半期参考值与非孕期参考值TSH:
0.27~
4.20mU/L,FT4:
12.00-
22.00pmol/L对4729例孕妇的甲状腺功能进行诊断发现，如采用非孕期参考值范围，诊断为甲状腺疾病的比例将明显高于本研究建立的妊娠后半期参考值［
64.0%3025/4729与
16.1%763/4729,x2=
47.465,P
0.01］,表现为临床甲状腺功能减退和单纯性低甲状腺素血症的发病率升高［
5.4%255/4729与
0.4%20/4729,x2=
14.321;
54.1%2560/4729与
9.1%429/4729,x2=
47.108;P值均
0.01］,亚临床和临床甲状腺功能亢进的发病率降低［
1.2%58/4729与
3.3%155/4729«2=
6.650;
0.3%13/4729与
0.6%27/4729,X2=
2.062;P值均
0.05］3年龄30岁孕妇的临床甲状腺功能减退和单纯性低甲状腺素血症的发病率均高于年龄430岁者［
0.7%10/1377与
0.3%10/3352飘2:
4.257;
11.7%161/1377与
8.0%268/3352,x2=
16.102;P值均
0.05］血清TPOAb阳性孕妇临床甲状腺功能减退和临床甲状腺功能亢进的发病率均高于TPOAb阴性者［
2.7%9/335与
0.3%11/4394,x2=
44.009;
3.9%13/335与
1.2%52/4394“2=
16.784;P值均
0.01］结论采用妊娠特异性甲状腺功能指标的参考值，可减少妊娠期甲状腺疾病的误诊和漏诊孕妇年龄30岁和血清TPOAb阳性，均可增加妊娠期甲状腺疾病的发病风险【关键词】妊娠并发症；甲状腺疾病；发病率；碘化物过氧化物酶；自身抗体；参考值；年龄因素妊娠合并甲状腺疾病是妊娠期常见的内科疾病，不仅增加了妊娠期母体各种并发症（如胎膜早破、流产、早产、子痫前期和胎儿生长受限等）的发生率，也影响胎儿神经系统发育，并且和子代远期神经及智力发育相关［1-3］因此，近年来，妊娠合并甲状腺疾病成为围产、内分泌、营养和儿科学界的研究热点由于妊娠期及非妊娠期存在生理代谢差异，且受地区、种族及检测试剂或方法的影响，尚无妊娠期甲状腺功能参考值的统一标准［2-3］美国甲状腺协会和我国指南都将建立本单位、本地区妊娠特异性甲状腺功能参考值范围作为A级证据进行推荐［2-3］妊娠期内分泌代谢状态随孕周进展，有明显差异在妊娠前20周，血清绒毛膜促性腺激素和甲状腺素结合球蛋白水平明显升高，至妊娠后半期（20孕周以后），这些激素的水平趋于稳定［4］基于传统的按照妊娠早、中、晚期划分而建立的妊娠期甲状腺水平的参考值范围可能不够准确［5］然而，建立妊娠月份特异性的甲状腺参考值范围虽较准确，但临床应用过于繁琐2011年美国甲状腺协会指南推荐，孕妇年龄＞30岁和甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidaseantibody,TPOAb）阳性,是妊娠期甲状腺疾病的高危因素，应作为筛查指标之一［3］但关于孕妇年龄与甲状腺疾病关系的研究有限，妊娠期TPOAb的研究仍存在结果的不一致性［6-8］本研究在探索建立本实验室妊娠后半期（20孕周以后）适宜的甲状腺参考值范围的基础上分析孕妇年龄和TPOAb对妊娠后半期甲状腺疾病发病率的影响资料与方法
一、研究对象2011年7月至2013年8月在南京医科大学第一附属医院产科门诊常规进行产前检查的孕妇，共4729例，孕周为20~40周根据美国国家临床生化研究院（National Academyof ClinicalBiochemistry,NACB）推荐的方法,建立妊娠期甲状腺功能参考值范围人群的入选标准
（1）汉族；
（2）单胎妊娠；
（3）无服用影响甲状腺功能的药物史排除标准
（1）有甲状腺疾病既往史、家族史或其他自身免疫性疾病史（2加本格检查或B超发现甲状腺形态异常；
（3）碘缺乏指尿碘100|ig/L;
（4）TPOAb阳性（34U/ml）;
（5）信息不全本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理审查号2014-SR-028）所有入组对象均签署知情同意书
二、研究方法
1.标本采集及检测所有入选对象均建立围产保健档案，进行体格检查留取空腹静脉非抗凝血3ml,室温静置1h后，3000转/min离心5min（半径70mm）,分离血清,-80°C保存备检采用电化学发光免疫分析测定法，使用德国Roche公司Combas6000型全自动生化分析仪及配套试剂，测定血清促甲状腺激素（thyroid stimulatinghormone,TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）和TPOAb水平采集空腹晨尿,以神钝催化化学分光光度法测定尿碘，结果以尿碘中位数（median urinaryiodine,MUI）表示TSH的检测范围为
0.005~100mU/L,FT4的检测范围为
0.3~100pmol/L,TPOAb的检测范围为5~600U/mlo血清各指标的批内与批间变异系数均＜5%
2.诊断标准
（1）临床甲状腺功能减退TSH＞妊娠期参考值上限P
97.5）血清FT4＜妊娠期参考值下限P
2.5）或TSH＞10mU/L,无论血清FT4水平如何，均按临床甲减处理
（2）亚临床甲状腺功能减退TSH＞妊娠期参考值上限（P
97.5）,FT4在参考值范围内（P
2.5~P
97.5）
（3）临床甲状腺功能亢进TSH＜妊娠期参考值下限（P
2.5）,血清FT4＞妊娠期参考值上限（P
97.5）
（4）亚临床甲状腺功能亢进TSH＜妊娠期参考值下限（P
2.5）,FT4在参考值范围内（P
2.5-P
97.5）0
（5）单纯性低甲状腺血症TSH水平正常（P
2.5-P
97.5），但FT4水平低于妊娠期正常参考值下限（本研究采用低于P10），同时TPOAb＜34U/ml本单位非妊娠人群甲状腺参考值为TSH
0.27~
4.20mU/L,FT4为
12.00~
22.00pmol/Lo
3.研究指标建立本单位本地区妊娠特异性甲状腺功能参考值范围，并分别采用非妊娠期和本研究建立的标准进行诊断，比较孕妇甲状腺疾病的发生率分析孕妇年龄＞30岁和TPOAb阳性对甲状腺疾病发生率的影响
三、统计学分析用Excel软件整理数据，并用SPSS
19.0软件进行统计学分析本研究中,TSH、FT
4、尿碘水平及TPOAb水平为计量资料,经正态性检验，均为非正态分布甲状腺功能指标参考值用M（P
2.5〜P
97.5）描述，采用非参数检验TPOAb可定性为阳性或阴性，为分类变量孕妇年龄为正态分布，用x±s表示，多组比较应用方差分析率的比较采用X2检验P
0.05为差异有统计学意义结果
一、一般资料这一时期行产前检查的4729例孕妇中，年龄30岁者共1377例（
29.1%）;年龄430岁者3352例（
70.9%）TPOAb阳性（234U/ml）孕妇共335例（
7.1%），其中30岁者127例（
9.2%）,30岁者208例（
6.2%）,2部分孕妇TPOAb阳性率差异有统计学意义（X2=
0.000,P
0.01）0其中的3683例孕妇行尿碘检测参照世界卫生组织的标准
[9],共有615例（
16.7%）孕妇为碘缺乏（尿碘100pg/L）o再依图1所示之流程，最终纳入研究的孕妇共2568例，其平均年龄为（
28.8±
4.0）岁根据采血时孕周,将这些孕妇分为220〜24孕周组（682例）、224〜28孕周组（1322例）、28〜32孕周组（178例）、32-36孕周组（185例）和236〜40孕周组（201例）各组平均年龄分别为（
28.9±
3.9）、（
28.7±
3.9）、（
28.3±
4.5）、（
29.0±
4.6）和（
28.9±
4.5）岁，差异无统计学意义（F=
0.626,P=
0.733）建卡检测甲状腺功能4729排除排=2161,其中TSH210或V
0.1mU/L5=53TPOAb阳性324甲状腺B超检查异常n=44甲状腺疾病史n=17碘缺乏615糖尿病史5=26高血压其他民族或种族〃二260多胎妊娠86系统性红斑狼疮8信息不注TSH血清促甲状腺激素thyroid stimulating完整926hormone；TPOAb甲状腺过氧化物酶抗体thyroid peroxidaseantibody,以N34U/ml为阳性;SLE系统性220〜V24孕周236〜W40孕周组5=682组5=201红斑狼疮systemic lupuserythematosus图1研究对象的纳入流程
二、妊娠后半期特异性甲状腺功能参考值妊娠后半期不同孕周各组TSH和FT4的参考值范围见表1分析发现，各组间TSH F=
0.207,P=
0.871和FT4F=
1.577,P=
0.189参考值范围差异无统计学意义为便于临床应用，确定本单位20〜40孕周孕妇的甲状腺功能参考值，TSH为
0.65~
5.27mU/L,FT4为
8.74〜
14.84pmol/Lo表1妊娠后半期不同孕周的TSH和FT4参考值TSHmU/L FT4pmol/L孕周周例数例数M P2s尸例数M PisP975N2“V
246826822.
110.
695.
1464711.
618.
8614.8422根V
28132213222.
170.
655.
28125611.
478.
8314.86N28〜
321781782.
010.
386.
8616811.
158.
5114.67》32〜
361851852.
230.
604.
8917511.
568.
7214.82力36-W
402012012.
230.
674.
4619111.
359.
1715.04合计
256825682.
140.
655.
27243711.
488.
7414.84注TSH促甲状腺激促thyroid stimulatinghormone；FT游离甲状腺素free thyroxine三.本研究参考值范围与非妊娠期人群参考值范围的诊断结果比较将本研究得出的妊娠后半期甲状腺功能参考值范围，与非妊娠期参考值比较发现，如采用非妊娠期参考值范围，诊断为甲状腺疾病的比例将明显升高（P值均＜
0.05）,表现为临床甲状腺功能减退、单纯性低甲状腺素血症的发病率升高，临床和亚临床甲状腺功能亢进的发病率降低见表20表2分别采用非孕期和虫产究甲状腺功能参考值也闱肘4729例孕妇的诊断结果比较［例（％）］~亚临心状腺傩减退临料状腺雕减退亚临床慨腺功能亢进「料状腺雕尢进慨性低1状腺釉症~iit本研究参考值
1322.
8200.
41553.
3270.
64299.
176316.1芈孕期参考值
1392.
92555.
4581.
2130.
3256054.
1302564.0Hi
0.36614,
3216.
6502.
06247.10847,465P值
0.
7100.
010.
010.
0390.
010.01it:糊究财伤也用为血促忖腺激素
0.65$27mU/L.游加状腺素
8.
7474.84pmol/L；M期参考附.血清C叫状腺激索
0.27~
4.20mU/L;为离甲状除素为
12.00-
22.00pmol/L、孕妇年龄和TPOAb对妊娠后半期甲状腺疾病发病率的影响分析发现，年龄＞30岁孕妇甲状腺功能正常的比例低于年龄430岁的孕妇，表现为临床甲状腺功能减退和单纯性低甲状腺素血症的比例较高（P值均＜
0.05）TPOAb阳性孕妇的甲状腺功能正常的比例低于TPOAb阴性的孕妇，表现为临床甲状腺功能减退和临床甲状腺功能亢进的比例较高（P值均＜
0.05）见表3表3年龄和TPOAb对妊娠期中状腺疾病发生率的影响［例（％）］甲状腺疾病项目例数甲状腺功能正常亚临床甲状腺功能临床甲状腺功能亚临床甲状腺功能临床甲状腺功能单纯性低甲状腺素血症减退减退亢进亢进年龄（岁）
301377110580.
3342.
5100.
7433.
1241.
716111.7近
303352286185.
4982.
9100.
3742.
2411.
22688.0/值
18.
7620.
7344.
2573.
3511.
94716.102P值
0.
010.
3910.
0360.
0730.
1580.01TPOAb阳性
33526579.
1144.
292.
772.
1133.
9278.1阴性
4394370184.
21182.
711.
31102.
5521.
24029.2/值
6.
0472.
54444.
0090.
22316.
7840.448尸值
0.
010.
1070.
010.
6430.
010.503注TPOAb甲状腺过乳化物的抗体（thyroid peroxidaseantibody）.以234U/ml为阳性
一、建立本单位或本地区妊娠特异性甲状腺功能参考值的重要性孕期维持甲状腺功能正常对母体和胎儿均非常重要［1,10］然而，孕期的生理改变不仅影响甲状腺代谢，也影响了妊娠期甲状腺疾病的诊断［4］此外，种族、年龄、地区、碘摄入状态和检测方法以及检测试剂都可影响甲状腺功能参考值范围的设定［11-13］目前，我国大部分地区尚未建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值妊娠后半期，母体甲状腺功能异常与多种妊娠并发症密切相关［14］,如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病和早产等因此，建立妊娠后半期甲状腺功能的参考值范围，研究妊娠后半期甲状腺疾病，有重要的临床价值本研究初步提出，本单位妊娠后半期甲状腺特异性参考值范围其中，TSH为
0.65~
5.27mU/L,中4为
8.74~
14.84pmol/Lo本研究结果与美国甲状腺协会指南推荐的妊娠特异性甲状腺功能的TSH参考值范围（中孕期
0.2~
3.0mU/L,晚孕期
0.3~
3.0mU/L）差异较大然而，本研究建立的TSH参考值范围与近年来在亚洲人群中的研究结果较一致［13,15-16］
二、建立简便统一的妊娠后半期甲状腺功能参考值国内外既往研究多按妊娠早、中、晚期建立妊娠特异性甲状腺功能参考值范围本研究中的孕妇涵盖部分中孕期和全部晚孕期，结果提示TSH和FT4值在20-40孕周趋于稳定，与国内学者研究结果一致517］究其原因，可能和20孕周以后，与甲状腺相关的母体内分泌。
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