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他达拉非片【性状】20mg片为黄色,杏仁状,一面标有“C20”字样【适应症】治疗男性勃起功能障碍需要性刺激以使本品生效他达拉非不能用于女性【规格】20mg【用法用量】口服,用于成年男性本品的推荐剂量为10mg,在进行性生活之前服用,不受进食的影响如果服用10mg效果不显著,可以服用20mgo可至少在性生活前30分钟服用最大服药频率为每日一次需要时,在进行性生活之前服用他达拉非,不推荐持续每日服用本品用于老年男性老年人无须调整剂量用于肾功能不全的男性对于轻至中度肾功能不全的患者无须调整剂量对于重度肾功能不全的患者,最大推荐剂量为10mgo(详见“药代动力学”)用于肝功能不全的男性本品的推荐剂量为10mg,在进行性生活之前服用,不受进食的影响关于重度肝功能不全(Child-Pugh分级C)患者使用他达拉非的临床安全性信息有限;此类患者如需处方,处方医生应对每位患者进行认真的利益/风险评估尚无肝功能不全的患者服用高于10mg剂量的数据(详见“注意事项”及“药代动力学”)用于糖尿病的男性糖尿病患者无须调整剂量用于儿童和青少年18岁以下者不得服用本品Q【不良反应】临床研究经验因为开展临床试验的条件差异较大,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率调,需要时给药)的患者中,平均每受试者的成功尝试比例为48%,安慰剂为17%【药代动力学】吸收他达拉非于口服后快速吸收,服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)口服本品后的绝对生物利用度尚未明确他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以本品可以与或不与食物同服服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响分布平均分布容积约63升,说明他达拉非分布进入组织在治疗浓度,血浆内94%的他达拉非与蛋白结合蛋白结合小受肾功能损害的影响在健康受试者,仅有不到
0.0005%服药剂量的药物出现在精液内生物转化他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13000倍因此,在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性清除在健康受试者口服他达托非平均清除率为
2.5L/hr,平均半衰期为
17.5小时他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄,主要从粪便(约61%的剂量),少部分从尿中排出(约36%的剂量)线性/非线性在健康受试者,他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系在
2.5-20mg剂量范围以上,AUC随剂量成比例地提高每口用药一次,在5天内达到稳态血药浓度勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似老年人健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低,使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%O这年龄的影响无临床意义,且无须调整剂量肾功能不全患者在甲剂量他达拉非(5-20mg)临床药理学研究中,他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酊清除率51-80ml/min)或中度(肌酊清除率31-50ml/min)肾功能不全患者和终末期肾病使用透析的患者中大约增加一倍在血液透析的患者中观察剑,Cmax比健康受试者高41%血液透析对他达拉非的清除影响不大肝功能不全患者对于轻度和中度肝功能损害受试者(Child-PughA和B级),服用10mg他达拉非的AUC与健康受试者相似关于重度肝功能不全(Child-Pugh分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限;此类患者如需处方,处方医生应对每位患者进行认真的利益/风险评估对肝功能不全的患者服用超过10mg他达拉非的情况,目前尚无资料糖尿病患者糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%尽管存在这一差别,但无须调整剂量不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比,也可能无法反映实践中观察到的发生率在全球的临床试验中,共有超过6550名男性服用了他达拉非在每日一次服用他达拉非片的试验中,分别有716,389和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗对于按需服用他达拉非片,分别有超过1300和1000名受试者,接受了至少6个月和1年的治疗按需服用他达拉非片在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中,平均年龄为59岁(范围为22〜88),接受他达拉非10mg或20mg治疗的患者因不良事件而退出的百分率为
3.1%,与之相比,接受安慰剂治疗的患者为
1.4%o按照安慰剂对照临床试验中的建议给药,按需服用他达拉非片发生如下不良事件(见表Do详见药品说明书每日一次服用他达拉非片在持续12或24周的3项安慰剂对照3期研究中,平均年龄为58岁(范围为21〜82),接受他达拉非治疗的患者因为不良事件而退出的百分率为
4.1%,与之相比,安慰剂治疗的患者为
2.8%O在持续12周的临床试验中报告了以下不良事件(见表2)表2在每日一次版用他达拉非片的3项为期12周的主要的安慰剂对照3期研究中(包括一项在糖尿病患者中进行的研究),急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片每日一次给药(
2.5或5mg)治疗组为2%,且高于安慰剂组不良事件安慰剂他达技非
2.5mg N-他达拉非5(N=304)N=248I96头痛5%3%6%消化不良2%3%5%鼻咽炎4%4%3%背痛1%3%3%上呼吸道感染1%3%3%面色潮红1%1%3%流感
2..3%2%肌痛1%2%2%咳嗽0%4%2%腹泻0%1%2%鼻充血d.2%2%肢体疼痛0%1%2%支气管炎1%2%0%尿路感染0%2%0%胃食管反流0%2%1%腹痛
1.2%1%一项24周安慰剂对照的3期临床研究报告了以下不良事件(见表3)表1和表2中描述了背痛和肌痛的发生率在他达拉非的临床药理学试验中,背痛和肌痛一般发生在给药后12〜24小时,通常在48小时内得以缓解他达拉非治疗引起的背痛/肌痛的特点是,弥散性的双下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适,采取卧姿会使之加剧一般而言,发生的疼痛严重程度为轻度或中度,无需治疗即可缓解,但是也有较低发生率的严重背痛报告(所有报告<5%)如果需要进行治疗,对乙酰氨基酚或非留体抗炎药一般是有效的;然而,少数需要治疗的受试者,采用了弱麻醉剂(如可待因)总体而言,按需服用他达拉非片的所有受试者中,约有
0.5%因为背痛/肌痛而终止治疗在为期1年的开放扩展研究中,分别有
5.5%和
1.3%的患者报告了背痛和肌痛诊断检验,包括炎症、肌肉损伤和肾损伤的测定表明,没有具有医学意义的病理基础在表2中描述了每日一次服用他达拉非片的发生率在每日一次服用他达拉非片的研究中,背痛和肌痛事件一般为轻度或中度,退出率为
0.3%在所有他达拉非片的研究中,色觉变化的报告是罕见的(<
0.1%的患者)以下小节中指出了在每日一次或按需服用他达拉非片的对照临床试验中,报告的其他较为少见(<2%)的不良事件这些事件与他达拉非片的因果关系并不明确这份列表中未包括极轻微的事件,与药物无明确关系的事件,以及不准确无意义的报告全身无力,面部水肿,疲劳,疼痛心血管心绞痛,胸痛,低血压,心肌梗死,直立性低血压,心悸,昏厥,心动过速消化肝功能检查异常,口干,吞咽困难,食管炎,胃炎,r-谷氨酰转移酶(GGTP)升高,稀便,恶心,上腹痛,呕吐肌肉骨骼关节痛,颈痛神经头晕,感觉减退,失眠,感觉异常,嗜睡,眩晕呼吸呼吸困难,鼻出血,咽炎皮肤和附件瘙痒,皮疹,出汗眼部视觉模糊,色觉改变,结膜炎(包括结膜充血),眼痛,流泪增加,眼睑肿胀耳部听力突然降低或丧失,耳鸣泌尿生殖勃起增加,自发性阴茎勃起上市后经验他达拉非片的批准上市之后发现了以下的不良反应根据其严重性、报告频率、缺乏明确的其它原因或上述所有因素之和入选由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的,因此并不能可靠的估算其发生率或建立与药物暴露水平的因果关系列表中并未包括临床试验中报告的不良事件,那些不良事件已列于本项临床研究经验部分心血管和脑血管严重的心血管事件,包括心肌梗死,突发性心源性死亡,卒中,胸痛,心悸,以及心动过速,在上市后有报道与服用他达拉非有时间关系其中大多数患者(并非所有患者)原本就有心血管风险因素很多事件发生于性生活过程中或之后不久,很少发生在服药后但未进行性生活其他则是在服用他达拉非片进行性生活后数小时到数天后报告的不能确定这些事件是否与他达拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病这些因素的共同作用或其他因素有直接关系(见“注意事项”)全身超敏反应,包括尊麻疹,斯约二氏综合征,以及剥脱性皮炎神经偏头痛,癫痫,以及癫痫发作,短暂性遗忘症眼部视野缺失,视网膜静脉闭塞,视网膜动脉闭塞非动脉性前部缺血视神经病变(NAION),是视力减退包括永久性失明的一项原因,在上市后罕见与磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂,包括与他达拉非片有时间关系的报告这些患者大多数(但并非全部)原来就有发生NAION的解剖学或血管风险因素,包括但不限于杯盘较小(”视神经盘拥挤”),年龄超过50岁,糖尿病,高血压,冠心病,高脂血症以及吸烟不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂,患者原有的血管风险因素或解剖学缺陷,与这些因素的共同作用或其他因素有直接关系(见“注意事项”)耳部在上市后报告了突发性听力减低或丧失的病例,与使用PDE5抑制剂,包括他达拉非片有时间关系在某些病例中报告了医学条件或其他因素可能引起耳部的不良事件在多数病例中,医疗随访信息有限不能确定这些事件是否与使用他达拉非片,患者原有的丧失听力的风险因素,与这些因素的共同作用或其他因素有直接关系(见“注意事项”泌尿生殖持续勃起(见“注意事项【禁忌】己知对他达拉非及其处方中的成分过敏的患者不得服用本品临床研究表明他达拉非可以增强硝酸盐类药物的降压作用这被认为是硝酸盐类药物和他达拉非共同作用于一氧化氮/CGMP通路的结果因此,正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品(详见“药物相互作用”)性生活会给心脏病患者带来潜在的心脏风险因此,勃起功能障碍的治疗药物,包括他达拉非在内,不应用于建议不宜进行性生活的心脏病患者对已患有心脏病的患者,医生应考虑性生活潜在的心脏风险已进行的临床试验不包括下列心血管疾病患者,因此这些人群严禁服用他达拉非在最近90天内发生过心肌梗塞的患者不稳定型心绞痛或在性交过程中发生过心绞痛的患者在过去6个月内达到纽约心脏病协会诊断标准2级或超过2级的心衰患者尚未控制的心律失常、低血压(<90/50mmHg),或尚未控制的高血压患者最近6个月内发生过中风的患者既往有非动脉性前部缺血性视神经病变(NAION)导致一侧视力缺火的患者禁用他达拉非,无论这种情况是否与之前暴露于PDE5抑制剂相关【注意事项】在考虑给予药物治疗之前,应当先询问病史和对患者进行体检,以诊断是否患有男性勃起功能障碍和确定可能的未知病因因为心血管病的发病几率与性行为有一定程度的相关,所以医生在对男性勃起功能障碍患者进行治疗以前应当考虑患者的心血管健康状况由于他达拉非具有使血管扩张的特性,所以会导致血压轻度的、短暂的降低(见“药理毒理”),这种特性可能增强硝酸盐的降压效果(见“禁忌”)严重的心血管事件,包括心肌梗塞、心源性猝死、不稳定心绞痛、室性心律不齐、中风、短暂脑缺血发作、胸痛、心悸以及心动过速在临床试验和上市后都有报道发生上述这些情况的患者大多数都在服药前已有心血管病因素然而,目前尚不能确定这些事件是否与这些危险因素、他达拉非、性生活,或它们的共同作用相关视力缺陷和非动脉性前部缺血性视神经病变(NAION)被报告与服用他达拉非和其它PDE5抑制剂相关应告知患者如果发生突然的视力缺陷,应停止使用他达拉非并立刻咨询医生关于重度肝功能不全(Child-Pugh分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限;此类患者如需处方,处方医生应对每位患者进行认真的利益/风险评估应告知患者勃起时间超过4小时或更长时须立即求治如果阴茎异常勃起未能得到及时治疗,可能导致阴茎组织破坏并永久性丧失勃起能力以下患者应慎用勃起功能障碍治疗药物,包括他达拉非刚茎解剖异常的患者(如刚茎成角、海绵体纤维化或Peyronie病),或容易发生异常勃起的患者(如镰状细胞贫血、多发性骨髓瘤或白血病)阴茎勃起功能障碍的诊断应包括明确潜存的病因并存适当的评估后再确定相应的治疗至于本品对有过盆腔手术的患者和未保留神经的前列腺根治术的患者是否有效,目前还不清楚正存使用a(l)受体阻滞剂的患者,如联合使用本品,在一些患者中可能导致症状性低血压(详见“药物相互作用”所以,不推荐他达拉非与多沙嗖嗪联合使用如果给正在使用强效的CYP3A4抑制剂(如利托那韦、沙奎那韦、酮康嗖、伊曲康嗖、红霉素的患者开他达拉非处方,应特别注意因为已经发现他达拉非与此类药物联合使用,可以增加他达拉非的暴露量AUC详见“药物相互作用”本品和其他PDE5抑制剂或勃起功能障碍治疗合用的安全性和疗效尚未研究因此,不推荐此类合用本品包含乳糖-水合物,小能用于下列患者遗传性半乳糖不耐受的患者,或者半乳糖分解酶缺乏的患者,或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者他达拉非对驾驶和操作机器的能力无影响或可以以忽略尚未进行对这种潜在影响的特别研究尽管在临床试验中安慰剂和他达拉非组报告的眩晕频率相似,患者在驾车和操作机器前仍应知晓自己对他达拉非的反应【孕妇及哺乳期妇女用药】本品不用于妇女未在妊娠妇女中进行他达拉非的研究动物研究没有表明本品对妊娠,胚胎/胎儿发育以及分娩和出生后发育有直接或间接的有害影响【儿童用药】18岁以下者不得服用本品【老年用药】健康老年受试者65岁或以上口服他达拉非清除率较低,使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%O这一年龄的影响无临床意义,且无须调整剂量【药物相互作用】下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他达拉非由于研究中使用的剂量是10mg他达拉非,因此临床上使用较大剂量时,不能完全排除临床上发生有关的药物相互作用其他药物对他达拉非的作用他达托非主要通过CYP3A4代谢与单用他达拉非的AUC值和Cmax相比,CYP3A4的选择性抑制剂酮康嘤每大200mg可使他达拉非10mg的暴露量AUC增加2倍,Cmax增加15%酮康嘤每天400mg可使他达拉非20mg的暴露量AUC增加4倍,Cmax增加22%蛋白酶抑制剂利托那韦200mg,每天2次是CYP3A
4、CYP2c
9、CYP2C19和CYP2D6抑制剂,可使他达拉非20mg的暴露量AUC增加2倍,对Cmax没有影响尽管尚未进行特殊的相互作用研究,其他的蛋白酶抑制剂,如沙奎那韦和其他CYP3A4抑制剂,如红霉素、甲红霉素、伊曲康咏以及柚子汁等都有可能增加他达拉非在血浆中的浓度所以无法预测的不良反应的发生率可能会增加运输因子例如P-精蛋白对他达拉非的分布的作用还不清楚因此有可能发生运输因子的抑制剂所导致的药物的相互作用与单用他达拉非QO mg剂量)的AUC值相比,CYP3A4的诱导剂利福平可降低他达拉非的AUC至88%O据此推测,与其他CYP3A4的诱导剂的联合应用也可以减少血浆中他达拉非的浓度,如苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪他达拉非对其它药物的作用临床研究显示,他达拉非QO mg和20mg)可增强硝酸盐类药物的降压作用因此,正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品(见“禁忌”)基于一项在150名受试者中进行的临床研究结果,每天在不同时间给予他达拉非20mg,持续7天和舌下含服硝酸甘油
0.4mg,这种相互作用持续超过24小时,给予他达拉非最后一个剂量48小时后不再会有相互作用因此,对于给予任何剂量(
2.5mg-20mg)他达拉非的患者,仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物,否则应至少在使用他达拉非最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐并且基于这种情况,只能在有严密的医疗临控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物临床药理学研究验证了他达拉非增强抗高血压药的降压作用的潜力对主要的抗高血压药物种类进行了研究,包括钙离子通道阻滞剂(氨氯地平)、血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂(依那普利)、0肾上腺受体拮抗齐U(美托洛尔)、嘎嗪类利尿剂(节氟嘎嗪)、血管紧张素II受体抑制剂(不同类型和剂量,单独或与嘎嗪类、钙通道阻滞剂、B受体拮抗剂、和/或a受体抑制剂合用)他达拉非(血管紧张素II受体抑制剂的研究剂量为10mg,氨氯地平的研究剂量为20mg)与上述任何一种药物均无临床意义的相互作用在另一项临床药理研究中,对他达拉非(20mg)和4类抗高血压药物联合使用进行研究使用多种抗高血压药物的受试者,活动后血压变化表现出与血压控制程度相关联在这方而,血压得到良好控制的参加研究的受试者,血压下降很小,与健康受试者相近血压没有得到控制的受试者,血压下降很大,虽然这种下降在大多数受试者中表现与低血压症状无关一般而言,存同时使用抗高血压药物的患者中,他达拉非20mg促使血压下降(a受体阻滞剂除外-见后文-)是很少或不可能有临床相关性III期临床研究信息的分析显示,给予他达拉非的患者联合使用或不使用抗高血压药物,在不良事件方面没有区别但是,应告知正在使用抗高血压药物的患者,联合使用有降低血压的可能性多沙哇嗪(每日4mg和8mg)与他达拉非(每日剂量5mg和20mg单次给药)联合治疗可显著升高该c(阻滞剂的降压作用该作用可持续至少12小时,可能有症状,包括晕厥因此不推荐该联合治疗(见“注意事项”)存有限数量的健康志愿者中开展的相互作用试验中,与阿夫跳嗪或坦索洛新合用时,没有观察到这种影响不过,在接受任何a阻滞剂治疗的患者中使用他达拉非时,应谨慎,尤其在老年患者中应以最低剂量开始,并逐渐调整酒精浓度平均最人血液浓度
0.08%不受同时服用他达拉非10mg或20mg的影响与酒精同时服用3小时后,他达拉非的浓度无变化以最大酒精吸收率的方式给予酒精前一天晚上禁食直至给予酒精2小时后,他达托非20mg没有表现出因酒精
0.7g/kg或40%酒精伏特加酒给予一名80kg的男性大约180ml诱发的增加平均血压的下降但在一些受试者观察到体位性眩晕和直立性低血压但他达拉非与低剂量的酒精6g/kg联合使用,没有观察到低血压,眩晕的发生频率与单独使用酒精时相近酒精对认知功能的影响不因联合使用他达拉非10mg而增加他达拉非已被证实可以导致口服乙快基雌二醇后其生物利用度增加可以推测他达拉非也能导致口服应用的叔丁喘宁生物利用度增加,但是这种临床效应目前尚不清楚在临床药理学试验中,把他达拉非10mg与茶碱一种非选择性的磷酸二酯酶抑制齐IJ一起应用,没有发现药代动力学上的相互作用唯一的药理学的影响就是使心率轻微增加
3.5次/分钟尽管这种效应很小并且在这个临床试验中没有显著意义,在联用时仍应予以考虑尚未进行他达拉非与降糖药的联合应用时的相互作用的研究他达拉非不会对经CYP450酶亚族代谢清除的药物产生有临床意义的抑制和诱导研究证实他达拉非不会对下述CYP450酶业族产牛抑制或诱导CYP3A
4、CYP1A
2、CYP2D
6、CYP2E
1、CYP2C9和CYP2c19他达拉非10mg和20mg对S-华法令或R-华法令CYP2c9的底物的分布AUC不会产生有临床意义的影响,•他达拉非对华法令诱导的凝血酶原时间的变化也无影响他达拉非10mg和20mg不增强乙酰水杨酸导致的出血时间延长未进行与糖尿病治疗药物间相互作用的研究【药物过量】在健康受试者单次剂量高达500mg,患者每日多次服药总剂量曾达100mg,其不良事件与较低剂量时类似如发生药物过量,应采用标准的支持治疗血液透析对他达拉非的清除帮助不大【药理毒理】药物治疗组药物用于勃起功能障碍ATC编码G04BEo他达拉非是环磷酸鸟甘cGMP特异性磷酸二酯酶5PDE5的选择性、可逆性抑制剂当性刺激导致局部释放一氧化氮,PDE5受到他达拉非抑制,使阴茎海绵体内cGMP水平提高这导致平滑肌松弛,血液流入阴茎组织,产生勃起如无性刺激,他达拉非不发生作用体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和小脑内的一种酶他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDEL PDE
2、PDE4等的作用强10000倍以上他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10000倍以上对PDE5的选择性超过PDE3很重要,因为PDE3与心肌收缩力有关此外,他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的约700倍,后者存在于视网膜,参与光传导他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10000倍以上1054名患者存家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时问与安慰剂相比,本品被证实在服药后短至16分钟,长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善与安慰剂比较,健康受试者服用他达拉非后卧化收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为
1.6/
0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为
0.2/
4.6mmHg)均无显著差别,心率无显著变化在评价他达拉非对视觉影响的研究中,使用Farnsworth-Munsell100-hue颜色试验未发现色觉分辨能力(蓝/绿色)的损害这一结果与他达拉非对PDE6的亲和性低于PDE5是一致的住所有临床试验中,对颜色视觉变化的报告罕见(<在男性中进行了3项试验,每天服用他达拉非10mg(连续6个月)和20mg(连续6个月和连续9个月)来研究他达拉非对精子生成的影响其中2项试验观察到精子数量和浓度的减少,一般认为这一减少与他达拉非治疗无临床相关性同时这些变化不伴随诸如精了活力、精子形态和FSH等参数的改变在总共3250名患者参加的16个临床试验评估了他达拉非2-100mg剂量的效果这些勃起功能障碍患者有不同的严重程度(轻度、中度和重度)、病因、年龄(21-86岁)和种族绝大多数患者报告患勃起功能障碍至少1年在一般人群的初始疗效研究中,有81%的患者报告他达拉非改善了勃起,对照组是35%,(轻度、中度和重度分别为86%、83%和72%而对照组分别为45%,42%和19%)o在初始疗效研究中,用本品治疗的患者75%性交尝试取得了成功,而服用安慰剂后,只有32%是成功的在186例继发于脊髓损伤的勃起障碍患者中(他达拉非142例,安慰剂44例)开展的一项12周试验中,他达拉非可显著改善勃起功能,在接受他达拉非10或20mg(剂量可。