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胶囊剂工艺验证风险的评估报告1概述根据药品生产质量管理标准?201年修订第一百三十八条的要求“企业应当确定需要进展确实认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定,而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会ISPE发布的ISPE基准指南:基于风险评估的药品生产?
1.1工艺验证风险评估目的
1.
1.1通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数,因为它们将作为对需要被验证系统的评价根底
1.
1.2验证完毕后,评估风险确定后续行动方案,以控制风险,减少风险
1.
1.3通过验证后的培训分享的风险
1.2评估小组成员与职责表1评估小组成员与职责表姓名部门职务主要职责要求总经理办验证委员会主任提供质量风险管理所需的资源;审核批准系统影响性评估报告对风险评估过程实施管理;组织实施质量质量部部长风险管理活动编制相应的质量风险管理报告生产部部K参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作
1.3评估依据
1.
3.1药品生产质量管理标准?〔2010年修订及附录〔原料药;
1.
3.2基于风险评估的药品生产?〔国际制药工业协会ISPE发布;
1.
3.3确认与验证风险评估管理规程?51填充速度填充速度不当装里存在差异339中Yes313可承受
1、胶囊外观;不佬正常填充或彩响产品
1、增加自控52填充胶囊填充
2、装量差空心胶囊爆格空心朕囊爆格不当4312高Yes414可承受质量
2、工艺验证.异
533、崩解时限.产,规格装flK-M不当影响产从质fit4312高Yes414可承受表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表(续前表4)风险评估风险控制l Z编号操作单元过程剩余风险等CQA PP潜在的失效模式可能的影响效应S PRPN CPP控制措施S PRPN级54成型破成型汨度控制不当不能正常成型或致烙化4312高Yes414可承受1,产品外规18塑
1、增加自控.55铝塑包装
2、铝塑包装产热合沮度热合温度不当焜封时彷化或密封性差4包汝
2、工艺验证品密封性56压缩空气压力压缩空r压力不当成型效果不佳4312高Yes414可承受“三MT等打印内容与57包装复核复核不到位4312高Yes414可承受指令不符
1、增加自控外包装外包装包装质黄
2、工艺验证.有多品种包装时未采取有58有效隅福发生混渚事故4312高Yes4效叫澎措掩
2.4确定关键工艺步骤
2.
4.1通过风险评估确定关键工艺步骤,因为,并不是所有工艺步骤都需要验证,要将验证的重点放在关键工艺步骤上
2.
4.2关键步骤包括任何改变产品形状的步骤;所有影响产品均一性的步骤;所有影响鉴定、纯度或规格的步骤;延长储存期的步骤等
2.
4.3关键工艺步骤确实定关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析FMEA技术,它包括以下几点:
2.
4.
3.1风险识别识别可能影响产品质量的风险
2.
4.
3.2风险鉴定包括评估先前识别风险的后果,是基「对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论,评估结果需被量化
2.
4.
3.3风险评价风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进展评价,即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级
2.
4.
3.
3.1严重程度S测定风险的潜在后果,对失败可能对产品质量的影响进展描述严重程度分为5个等级,如下表7严重程度的5分制严重程度S描述得分消灭性此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有消灭性影响5严重此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有严重影响4中等此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有中等影响3微小此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有微小影响2可忽略此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量的影响可忽略
12.
4.
3.
3.2可能性程度〔P测定风险产生的可能性为建立统一基线,建立以下等级:表8可能性程度的5分制可能性P描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次
12.
4.
3.
3.4风险指示值计算及风险评定
2.
4.
3.
3.
4.1风险指示值RPN=严重性S x可能性P
2.
4.
3.
3.
4.2失效模式与影响分析矩阵表9失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值此为不可承受风险对于工艺步骤而言,此为关键工艺步骤,工艺验高风险风险指示值>9证的重点此风险要求采用控制措施,对于工艺步骤而言,此为重要工艺步骤,中等风险中等可能影响到产品质量和平安性时,也应在工艺验证方案中进展确92风险指示值N5认此风险水平为可承受,对于工艺步骤而言,此为非关键的工艺步骤,低风险仅需进展监视即可风险指示值皿
2.
4.4工艺步骤关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析FMEA技术对附表中的工艺步骤进展风险评估,确定关键工艺步骤及验证范围具体结果见表10o
2.5结论通过风险评估,关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定,并需在工艺验证中证明工艺操作的重现性,关键工艺参数需要被监测及控制,确保生产产品的质量对于多年生产的产品,且工艺没有变更,产品验证前,通过工艺回忆分析很容易找到存在的风险和风险源,采取措施后即能消除风险或使风险降低到可承受的程度,在这种情况下,产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险,采用的措施,措施实施的效果以及结论表10工艺步骤关键性风险评估及风险控制表作风险评估风险控制编号工艺过程元工艺关犍/非关剩余风潜在的失效模式可能的影响效应S PRl\控制措施S PRPN险等级键中药饮片粗181粉择机筛网目敬等工艺卷数
1、增加自控碎粉砰后的物料粒度等质虽属性不符合工2339中No313可承受碎控制不当陞求,影响提取效果
2、工艺验证水参加伉、蒸汽压力、煎煮
1、,注册工艺不符.迁反GMP爆定.时间、煎农次数等关谖I
22、可致煎煮液性状等关谜顷量屈性与质
1、增加自控.煎煮4312高Yes411可承受艺参数控制不当址要求
3、时致可煮液数量与工艺要求不符.溶剂参加量、回流温度、回
1、与注册工艺不符.违反GMP爆定.流速度、P1派时间、回流
2、可致网流液性状等关谜顷量屈性与质
1、增加自控.3回流4416高Yes411可承受次数等关饥1艺卷数控制不当提取
3、J致与工艺要求不符,溶剂参加很、句粉装a.浸润
1、与注册1艺不符.违反GMP哽时间、渗漩速度等关谖工艺
42、可致法漉液性状等关谜顷量屈性与质
1、增加自控.渗漉4416高Yes411可承受参数控制不当缺要求
3、可致渗魂液数虽与工艺要求不符.蒸汽斥力、蒸爆时间、挥发
1、与注册I艺不符.违反GMP规定.油
51、藤帽液收集环境等
52、可致蒸循波性状等关谜顷量屈性与质
1、增加自控.水蒸气蒸情4416高Yes411可承受关键工艺◎数控制不当
3、可致蒸孺液数虽与工艺要求不符.浓增或乙醇:、,;如打.点空度蒸汽压力、进料速6回收.浓缩
2.可致浓缩波性状相对密度等关谜烦壤、乙醇回收率等关键工艺WW4416高Yes411可承受性与质量要求不符.参数减压浓缩
3、可致浓箱液数址与工艺要求不符.
2、工艺验证容器具、管道消■沽、消血致浓缩液微生物限度等关梃质M峨性与质7收膏4312高Yes414可承受及收骨环境等控制不当
1、与注册工艺不符,ii反GMP现定.浓埔液密度、转溶溶剂参加
2.诃致上治液性状等关键tjfiffiK性8醇沉4416高Yes414可承受水提醇沉址、桦置或冷谶盘度、心沉与质量要求不符.时间控制不当3,可致上清液数l»i与工艺要求不符,
1、增加自控〔精IX
1、例〈浓缩效率,空度、蒸汽压力、进料
2、工艺验证制)乙辞回收.
92、W致浸场性状、相对密度等美键质整速度、乙醇回收率等关键工4416高Yes414可承受浓编艺卷数控制不当城性与质M:耍求不符.
3、可致浸膏数最与工艺要求不符
1、与注册工艺不符,述反GMP现定.浓增液密度、转溶溶削•加
102、诃致上治液性状等关键tjfiffiK性醇提水沉水沉4416高Yes414可承受母、静置或冷谶温度、忡11浓缩逢度、乙形回收率等24416高Yes414可承受、可致浸有性状、相对密度等关-M b关谜I:艺参坟控制不当谜版虽峭性.质虽要求不符.
3、可致浸膏数扯与工艺要求不符.表10工艺步骤关键性风险评估及风险控制表(续前表)风险评估风险控制编号工艺过程风险水平工艺关键/非关剩余风险等潜在的失效模式可键级枯慌温度、枯慌真空度、枯可致十音性状、水分等关谜质刑房性渺址
1、增加自控12浸膏干燥燃箝装量等关谜工艺参数控4312高Yes414可承受要求不符
2、工艺验证制不当振荡漩目等美健工艺参数控13粉碎可致细粉粒唆等关槌侦虽闻性与质18要求
1、熠加自也过筛粉碎过筛4312高Yes414可承受制不当不符
2、工艺验证6-环糊捕用吐、包合时间、可致包合物性.状、含吊等关谜顷扭域性与
1、增加自控,14包合挥发油包合包合物格煤湿度等1之参4312高Yes41质fit要求不符
2、工艺验证数控制不当可致耘粒顿度等美iS成鼠间性与质虽要15制粒预混合时间、制粒诵网目敬4312高Yes414可承受粒求不符燥等关谜工艺参数控制不当粒巡风部度等关援1艺参数可a颗莉性状、水分等美谜质折牌性与质
1、增加自控.16干垛4312高Yes414可承受制控制不当量要求不符
2、工艺验证干整蒂分廓目等关地工艺参数控可致颗粒剂校度等关槌质量属性与质量便17整粒4312高Yes414可承受制不当求不符总混装做、何混时间等关淀可致混合均匀度等美槌质“属性与质侃:要
1、增加自控18总混总混4312高Yes414可承受工艺参故控制不当求不符
2、工艺验证囊可玫装届差异等美SiifiWK性与质ht
1、增加自控19胶囊填充充填充速度、胶囊观格.地总等4416高Yes4i1可承受要求不符
2、工艺验证关键工艺参数控制不当成型、魏合湖度、压增空气可致产品外观不佳或产品密封性不符合要
1、增加自控20铝塑包装铝塑包装压力等关棋工艺参数控制不4312高Yes414可承受求
2、工艺验证当包装夏核、有效隔肉等工艺
1、增加自控21外包装外包装可致包装质益等质“碱性与质股要求不符339中Yes313可承受要求•行不到位
2、工艺验证0I:-/m2工艺验证风险评估方法
2.1工艺流程图
2.
1.1中药提取与浓缩等生产工艺流程图且生产的物料满足预定的规格和质量属性
2.
2.2即使某一属性与患者的平安性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系,但是基于对药学的普遍认识,该属性应被认为是关键质量属性
2.
2.3关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示表2关键质昂:属性评估表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制水纯化水电导率有一定的影响非关键纯化水制备中药饮片影响提取效果,或根2粗碎粗粉粒度关键/非关键粗碎据工艺要求3煎煮煎煮液性状产品失效关键4回流回流液性状产品失效关键提取5渗漉渗漉液性状产品失效关键6蒸馅液性状产品失效关键水蒸气蒸馄7性状产品失效关键压浓缩浓缩液/浸膏缩产品成分比例错误或8相对密度关键/非关键减无影响浓微生物限9收膏产品失效关键浓缩液/浸音度10醇沉上清液性状无影响非关键提11沉性状产品失效关键种乙醇回收,浸膏水浓缩产品成分比例错误或12醇相对密度关键/非关键无影响隔微生物限13收膏浸膏产品失效关键度14水沉上清液性状无影响非关键提15沉性状产品失效关键撕浓缩浸W醇产品成分比例错误或16水相对密度关键/非关键无影响滞微生物限17收膏浸<产品失效关键度表2关键质量属性评估表(续前表)序号工艺过程操作单元产品名称质最属性影响分析关键/非关键减压干燥18浸膏枯燥干膏性状产品失效关键19水分对产品质量有一定的关键/非关键影响20碎灭菌粉粉碎细粉粒度影响产品质量关键筛过筛粉21干膏粉碎过过细粉粒度对产品质量有一定的关键/非关键筛影响22水分产品失效关键制粒胶囊剂制粒枯燥颗粒23粒度对产品质量有一定的关键/非关键影响24总混固体制剂总总混颗粒或颗粒或药产品失效关键混药粉粉均匀度25装量差异产品失效关键胶囊填充胶囊填充填充胶囊26崩解时限产品失效关键27密封性产品失效关键铝塑包装产铝塑包装铝塑包装品28外观对产品质量有一定的关键/非关键影响29外包装外包装成品包装质量不影响产品的平安性非关键或有效性
2.3确认关键工艺参数
2.
3.1在对“关键工艺参数进展鉴别之前,有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤这样做的目的是,口J■以通过检测每个工艺步骤的结果,分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响
2.
3.2关键工艺参数确实定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析FMEA技术,它包括以下几点
2.
3.
2.1风险识别识别可能影响产品质量的风险
2.
3.
2.2风险鉴定包括评估先前识别风险的后果,是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论,评估结果需被量化
2.
3.
2.3风险评价风险评价是指根据预先确定的风险标准对己经识别并分析的风险进展评价,即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级
2.
3.
2.
3.1严重程度S测定风险的潜在后果,对失败可能对产品质量的影响进展描述严重程度分为5个等级,如下表3严重程度的5分制严重程度S描述得分消灭性此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有消灭性影响5严重此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有严重影响4中等此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有中等影响3微小此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有微小影响2可忽略此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量的影响可忽略
12.
3.
2.
3.2可能性程度〔P刑定风险产生的可能性为建立统一基线,建立以下等级:表4可能性程度的5分制可能性P描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次
12.
3.
2.
3.4风险指示值计算及风险评定
2.
3.
2.
3.
4.1风险指示值RPN=严重性S x可能性P
2.
3.
2.
3.
4.2失效模式与影响分析短阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值此为不可承受风险对于工艺参数而言,此为关键工艺参数,需要被高风险着重关注,由此而产生的关键质量属性CQA那么需要进展扩大的取样风险指示值>9和监测此风险要求采用控制措施,对于工艺参数而言,此为重要工艺参数,中等风险中等可能影响到产品质量和平安性时,也应在工艺验证方案中进展确92风险指示值V5认此风险水平为可承受,对于工艺参数而言,此为非关键的工艺参数,低风险风险指示值W5仅需进展监视即可
2.
3.3工艺参数PP关键性风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析FMEA技术对附表中的工艺参数进展风险评估.确定关键工艺参数具体结果见表6表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表编号r.z风险评估风险」空制操作单元风险水平剩余风险等过程CQA PP粉碎后的物料粒度不符
1、增加自控.1祖碎粗碎粒度筛网E1数合工艺要求.叼响提取效339中No3粉碎机筛网选杼不当果
2、工艺验证.2溶剂参加址溶剂参加址不律政农液最存在偏差,产品4416高Yes414可承受成分比例的误3蒸汽压力蒸汽压力控制不当4312高Yes414可承受有效成分不能被村效捉出
1、增加自控.煎煮性状有效成分不能被有效捉出
2、工艺验i正.4煎直时间煎煮时间控制不当4312高Yes414可承受5威煮次数产品成分比例惜误5210高Yes515可承受点煮次数与工艺不符区流液量存在佩差,产品6潜剂参加量溶剂参加政不准成分比例借误4416高Yes414可承受7回流温度回流泌度不符合工之要求有效成分不能被有效提出4312高Yes414可承受提取
1、溶剂流失:
1、增加自控.8问流性状回流速度回流速度过快4312高Yes414可承受
2.回流效果不佳,
2、工艺验证.9回流时间P1流时间控制不当4312高Yes414可承受白效成分不能彼有效提由回流次数与工2不符10流次数产陌成分比例错误5210高Yes515可承受蒸馋蒸汽压力控制不当不能有效蒸ts出需用挥11蒸汽压力发油,产品成分比例倍误3412高Yes313诃承受水蒸汽蒸收渠的挥发油鼠存在差
1、增加自控.12性状蒸慵时何成慵时何控制不当异.产品成分比例错误4312高Yes2,414可承受简工艺验证.提取的挥发油政达不箕工13挥发油虽艺笠求产品成分比例的误4312高Yes414可承受14蒸演液收集环收集的蒸饲浪发生污染.4312高Yes414可承受境蒸悯波收集环境不当产品失效表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表(续前表1)编1Z操作风险评估风险」空制风险水平剩余风险等号过程单元C
1、其空匣偏低.致浓增效率降低,15真窒度以空度投制不当
2、真空度太高4416高Yes414可承受•期致跑料.k浓缩效率降低161,性状蒸汽压力蒸汽压力控制不当
2、影响热敏物质的质4312高Yes
1、增加白控.414可承受浓缩2,相对密最
2、工艺验证.度
1、牌效率不高进料逢座未按要求进展控17进料速度
2、彩响浓缩液或温乙醇回收率超出工艺段求K产生生产偏差18乙酹回收率224低No224可承受19容器具管道清容器具、管道清洁、消毒依生物污染4416高Yes414可承受微生物限沽.消毒不当
1、增加自控度收槊的浸育发生污染,产
2、20收膏环境收有环境不当4312高Yes品失效工艺验证・414可承受
1、峦度偏小・致乙部用flUft加.醉沉时浓缩液密度不符合21浓厢液密度
2、密度佩大,致醉沉4416高Yes414工2要求时局部有效成分被包X.造成成分扳失.可承受22转溶溶剂参加醇沉时转溶溶剂参加盘不产曲成分比例错误或产品
1、增加自控.5315高Yes514可承受上清液性状fit准失效
2、工艺验证精制时静置或冷藏温箱制效果不佳.致产品成23静21或冷藏水提醇沉度不符合工2要求分比例怖设4312高Yes414可承受24(精制)醉沉时间精制时的置时间与工艺不符精制效果不佳,致产品成分比例情误4312高Yes414可承受25乙醇回收,
1、浸膏性状
2、相对密度.真窒度N空度控制不当
1、探空度偏低•致浓缩效率降低
2、探空度太高•易玫跑料,4416高Yes
1、增加自控
2、工艺验证.414可承受26浓缩蒸汽压力蒸汽压力控制不当
1、浓炯效率降低.
2、影响热故物质的4312高Yes414可承受
1、浓缩效率不高进料速度未按要求进展控27避料速度
2、影响浓缩液或浸膏短339中No313可承受制终质里.乙醇回收率超出工艺要求
1、产生生产侑差28乙8回收率224低No224可承受葩国
2、透蚣产本钱表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表(续前表2)风险评估风险」宙制I.Z编号操作单元风险水平剩余风险等过程CQA PP
1、密度偏小.致乙醇用量增加.水沉时浓缩液密度不符合29浓缩液峦度
2、峦度偏大,致8沉224低No224可承受工艺要求时局部有效成分被包造成成分损失.转溶溶削詹加水沉时转溶溶削参加!it产出成分比例错误或产品30水沉
2241、低No增加自控224可承受上清液性状量不准失效
2、工艺验i正.楠置或冷藏精制时陪置或冷藏温度不精制效果不佳,致产314312高Yes41符合I4可承受艺要求品成分比例惜水沉(精精制时胯殂时间与工艺不牯制效果不佳,致产品成32水沉时间4312高Yes414可承受制)符分比例错误
1、鼻空度偏低,致浓增效率降低,33立至度真空度控制不当4416高Yes414诃承受
2、真空度太高•易
1、浸膏性状;
1.浓蜗效率降低.浓缩
342、相对密度.蒸汽压力蒸汽压力控制不当
2、彩响热敏物质的质4312高Yes
1、增加自控.414诃承受最.
2、工艺验证
1、浓缩效率不高避料速度未按要求避展控35避料速壤
2、影响浓缩液或浸膏很339中No终质堂・枯燥时何过长或易故产乱36牯燥混度枯燥阳度不当4416高Yes414可承受烤焦.产从失效
371、干膏性状枯爆其空度枯毋面度不能受控.枯燥4312高Yes
1、增加白控.114可承受枯燥浸音枯燥
2、干膏水枯燥时M空度控制不当时间延长或产品失效
2、工艺验证分枯燥时起泡溢出以外,污38枯燥箱装批枯燃箱装瓦控制不当染枯燥器.浪费的339中No313可承受39粉评机筛网目细扮粒度存在差异224低No212诃承受粉碎粉碎
1、细粉性状;数粉碎机筛网目数选择不当
1、增加自控.过辩过筛
2、细粉粒度,目过婚筛M目数迭择不当
2、工艺验证10细粉粒度存在差异339中Yes313可承受ft表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表(续前表3)风险评估风险」空制号工艺过程操作单元剩余风险等CQA PP潜在的失效模式可能的影响效应S PRPN风险水平CPF控制措施S PRPN级11B-环棚釉用缺用量不当包合不完全4312高Yes414可承受1,包合物挥发油包性状;
1、增加自控42包合包合时间包合时间撩制不当2,包合不完全,产品失效4312高Yes414可承受合包合物2,工艺验证・含量.包合物枯慢温43枯煤徂度控制不当枯燥效果不佳或产品失效4416高Yes414可承受唆派合不均匀.影响产品质44预混合时间预混合时间控制不当339中Yes313可承受量45制粒筛网目数筛网目数迭择不当颗粒粒度存在差异339中Yes313可承受
1、颗粒性状制粒枯燥制粒枯燥46枯燃器进风温进凤氾度控制不当339中Yes
1、增加自控.313可承受整粒整粒
2、颗粒水分度枯燥时间过长或产M失效
2、工艺验证.3,颗粒粒度47枯燥时间枯燥时间控制不当耘的水分存在井异339中No313可承受筛分目数或常筛分目数或粒目数选择48做粒粒度存在井异339中Yes313可承受校目数不当49总混装斌总混时装堆控制不当混合不均勾4312高Yes414可承受总混颗粒或药
1、增加自控.总混粉均匀度
2、工艺验证50总混时间总混时间控制不当混合不均勾4312高Yes414可承受。