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克嘎替尼胶囊Crizotinib英文名称:Crizotinib Capsules【成分】本品主要成份为克哇替尼,其化学名称为(R).3-口-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-Q-哌咤-4-煌基-l氢-毗建-4-燃基)-喀嚏-2-荀满,化学结构式辅料名称二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、段甲基淀粉钠、硬脂酸镁【性状】本品为胶囊剂,内容物为白色至淡黄色粉末【适应症】克座替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗克哇替尼胶囊可用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗【规格】
(1)250mg;
(2)200mg【用法用量】患者选择本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用服用本品前,必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果推荐剂量克隆替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服,每日两次,直至疾病进展或患者无法耐受对于无需透析的严重肾损害(肌酊清除率[CLcr]<30ml/分钟)患者,克哇替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服,每日一次胶囊应整粒吞服克嚏替尼胶囊与食物同服或不同服均可若漏服一剂克隆替尼胶囊,则补服漏服剂量的药物,除非距下次服药时间短于验结果提示克唾替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用研究显示,大鼠持续给药28天,给药剂量为>50mg/kg/天时(按AUC计算,大于推荐人临床用药剂量的
1.7倍),雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化大鼠重复给药3天,500mg/kg/天时(按体表面积计算,约为推荐人临床用药剂量10倍),雌性动物出现卵泡单细胞坏死克嘤替尼未进行致癌性试验研究【药代动力学】吸收口服单剂量克哇替尼,平均4〜6小时克哇替尼的吸收达到峰值每日服用250mg克口坐替尼两次,15天内可达到并保持稳态血药浓度,平均累积率为
4.8O当剂量超出每日两次、每次200-300mg的剂量范围,稳态系统药物暴露(观察到的最低浓度(Cmin)和AUC)的增加略高于剂量的增加比例单剂量口服给药250mg后,克嗖替尼的平均绝对生物利用度为43%(范围32%〜66%)高脂膳食可使克哇替尼的AUC(AUCinf,时间零至无限远)和观察到的最大血浆浓度(Cmax)降低约14%克隆替尼与食物同服或不同服均可(参见【用法用量】)o分布静脉注射50mg克嗖替尼,药物几何平均分布容积(Vss)为1772升,说明药物自血浆广泛分布至组织内在体外克睫替尼与人体血浆蛋白结合率为91%,与药物浓度无关体外研究表明克咏替尼为P-糖蛋白(P-gp)的底物血液-血浆浓度比率约为lo代谢参与克嗖替尼代谢消除的主要酶是CYP3A4/5O克哇替尼在人体的主要代谢途径是哌嚏环氧化得到克嗖替尼酰胺和O-脱羟产物,并在随后的第二步中-脱羟产物形成共辗特殊人群肝损害克唾替尼主要在肝脏代谢在一项开放性、非随机临床研究(研究1012)中,根据NCI分类,招募了轻度(AST>ULN且总胆红素W ULN,或AST为任何值且总胆红素>ULN但W
1.5倍ULN)、中度(AST为任何值,总胆红素>
1.5倍ULN且W3倍ULN)或重度(AST为任何值,总胆红素>3倍ULN)肝损害患者或肝功能正常患者(AST和总胆红素W ULN),其中肝功能正常患者是轻度或中度肝损害患者的匹配对照在克嗖替尼250mg每天两次给药之后,轻度肝损害患者(N=10)的稳态时全身克嚏替尼暴露量与肝功能正常患者(N=8)相似,稳态时每日暴露量的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC每天)和Cmax的几何平均值与肝功能正常患者值的比值分别为
91.1%和
91.2%O对于轻度肝损害患者,无需调整起始剂量在克嗖替尼200mg每天两次给药之后,相同剂量水平下,中度肝损害患者(N=8)的全身克嚏替尼暴露量比肝功能正常患者(N=9)高,AUC每天和Cmax的几何平均值比值分别为150%和144%但中度肝损害患者在200mg每天两次剂量下的全身克睫替尼暴露量与肝功能正常患者在250mg每天两次剂量下的全身暴露量相当,AUC每天和Cmax的几何平均值比值分别为114%和109%o在接受克嗖替尼250mg每天一次的重度肝损害患者(N=6)中,全身克嘤替尼暴露量参数AUC每天和Cmax分别约为接受250mg每天两次剂量的肝功能正常患者的
64.7%和
72.6%对中度或重度肝损害患者使用克哇替尼时,建议调整克嗅替尼剂量(见【用法用量】和【注意事项】)肾损害:轻度([CLcr]为60至89ml/分钟,N=433)和中度([CLcr]为30至59ml/分钟,N=137)肾损害患者的稳态谷浓度进行群体药代动力学分析,评估了克建替尼的药代动力学轻度或中度肾损害不会对克唾替尼暴露量产生临床相关影响对7名无需透析的严重肾损害(CLcr30ml/分钟)患者及8名肾功能正常([CLcr]290ml/分钟)的患者进行了一项研究所有患者都接受250mg单次口服剂量的克哇替尼胶囊相对于肾功能正常的患者,严重肾损害患者的克隆替尼平均AUCinf和平均Cmax分别升高79%和34%o且观察到克嚏替尼活性代谢产物的AUCinf和Cmax也有类似变化(见【用法用量])种族亚洲患者(N=523)和非亚洲患者(N=691)的克嘤替尼暴露量不存在临床相关差异年龄根据群体药代动力学分析,年龄不会对克嘤替尼的暴露量产生任何影响体重和性别根据群体药代动力学分析,体重或性别不会对克嗖替尼暴露量产生任何临床相关影响心脏电生理在一项52例服用克建替尼(每日两次,每次250mg)的ALK阳性非小细胞肺癌患者中进行的ECG亚组研究,发现较基线值的最大平均QTcF(采用Fridericia法校正QT)变化为
12.3ms(双侧90%CI上限
19.5ms)一项暴露-QT分析表明QTcF增加具有克嗖替尼血药浓度依赖性(见【注意事项】)药物相互作用-其他药物对克嘤替尼的影响强效CYP3A抑制剂克睫替尼单剂量口服150mg,合并CYP3A强抑制剂酮康嚏(200mg,每日两次),克哇替尼的AUC inf和C max值与单独服用克嗖替尼相比,分别增加约216%和44%克嘤替尼(250mg,每日一次)合并服用CYP3A强抑制剂伊曲康口坐(200mg,每日一次),克哇替尼的稳态AUC和Cmax与单独服用克嗖替尼相比分别增加57%和33%(见【药物相互作用】)强效CYP3A诱导剂克睫替尼(250mg,每日两次)合并服用CYP3A强诱导剂利福平(600mg,每日一次),克哇替尼的AUC inf和C max与单独服用克隆替尼相比分别降低84%和79%(见【药物相互作用】)提高胃内PH值的药物在正常受试者中,连续5日每日服用埃索美拉嘤40mg后,同时单剂量口服250mg克嘤替尼,未发现克嘤替尼暴露量出现临床相关变化(AUCinf降低10%,Cmax无变化)克嗖替尼对其他药物的影响CYP3A底物合用咪达唾仑与克嗖替尼(每日两次,每次250mg,连续服用28天)的患者的AUC inf与单独口服咪达哇仑时相比增加了
3.7倍,这表明克唾替尼是CYP3A的一种中度抑制剂(参见【药物相互作用】)其他CYP底物体外研究表明,尽管克哇替尼是CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19或CYP2D6等底物代谢的介导抑制剂,但在临床上不会发生药物相互作用克嗖替尼是CYP2B6的体外抑制剂因此,克哇替尼与主要经CYP2B6代谢的药物合并使用时可能会增加其血药浓度体外研究表明,尽管克唾替尼是CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19或CYP3A底物代谢的介导诱导剂,但在临床上不会发生药物相互作用UGT底物体外研究表明,尽管克嘤替尼介导抑制属于尿甘二磷酸葡萄糖甘酰转移酶(UGT)1A1S UGT1A
4.UGT1A
6、UGT1A9或UGT2B7底物的药物代谢,但在临床上不会发生药物相互作用转运底物在体外,临床相关浓度的克嚏替尼会抑制P-gPo因此,当克嘤替尼与属于p-gp底物的药物合并使用时可能增加其血药浓度体外研究表明,临床相关浓度的克嗖替尼会抑制肝脏摄取转运蛋白、有机阳离子转运蛋白1(OCT1)、肾脏摄取转运蛋白和OCT2因此,当克嘤替尼与属于OCT1或OCT2底物的药物合并使用时可能增加其血药浓度体外研究发现,临床相关浓度的克嘤替尼不会抑制人类肝脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1或OATP1B3或者肾脏摄取转运蛋白有机阴离子转运蛋白OAT1或OAT3o对其他转运蛋白的作用体外研究表明,临床相关浓度的克哇替尼不会抑制肝脏外排胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)特殊人群肝损害目前尚未对肝损害的患者使用克嗖替尼的情况进行研究由于克嘤替尼主要在肝脏代谢,肝损害很可能升高克嘤替尼的血浆浓度临床研究排除纳入AST或ALT
2.5倍的正常值上限或由于肿瘤肝转移而〉
5.0倍正常值上限或总胆红素〉
1.5倍的正常值上限的患者因此,肝损害的患者使用克嘤替尼胶囊进行治疗时应谨慎对来自研究A
8081007.A8081005和A8081001的数据进行群体药代动力学分析表明,基线总胆红素(
0.1至
2.1mg/dL)或AST水平(7至124U/L)不会对克哇替尼暴露量产生临床相关影响肾损害研究A
8081007.A
8081005.A8081001中轻度([CLcr]为60至89ml/分钟,N=433)和中度([CLcr]为30至59ml/分钟,N=137)肾损害患者的稳态谷浓度进行群体药代动力学分析,评估了克嗖替尼的药代动力学轻度或中度肾损害不会对克嗖替尼暴露量产生临床相关影响对7名无需透析的严重肾损害(CLcr30ml/分钟)患者及8名肾功能正常([CLcr]290ml/分钟)的患者进行了一项研究所有患者都接受250mg单次口服剂量的克隆替尼胶囊相对于肾功能正常的患者,严重肾损害患者的克嗖替尼平均AUCinf和平均Cmax分别升高79%和34%且观察到克座替尼活性代谢产物的AUCinf和Cmax也有类似变化(见【用法用量】)O种族亚洲患者(N=523)和非亚洲患者(N=691)的克哇替尼暴露量不存在临床相关差异年龄根据研究A
8081007.A8081005和A8081001的群体药代动力学分析,年龄不会对克嗖替尼的暴露量产生任何影响体重和性别根据研究A
8081007.A8081005和A8081001的群体药代动力学分析,体重或性别不会对克哇替尼暴露量产生任何临床相关影响心脏电生理研究对服用克嘤替尼250mg,每日两次的所有患者的QT间期延长的可能性进行了评估单剂给药后,达稳态时连续采集患者的三份心电图以评价克座替尼对QT间期的影响通过对心电图自动记录的评估发现,1167例患者中有16例(
1.4%)QTcFN500ms(采用Fridericia法校正QT),1136例患者中有51例(
4.4%)其QTcF相比基线的增加,60ms一项药动学/药效学分析表明QTcF增加具有浓度依赖性(见【注意事项】)【贮藏】30℃以下保存6小时如果在服药后呕吐,则在正常时间服用下一剂药物剂量调整果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE,第
4.0版)规定的严重程度为3级或4级的不良事件,需一次或多次减少剂量,按以下方法减少剂量,第一次减少剂量口服,200mg,每日两次・第二次减少剂量口服,250mg,每日一次•如果每日一次口服250mg克睫替尼胶囊仍无法耐受,则永久停服剂量减少指南参见表1和表2O表
1.克嘎替尼胶囊剂量调整——血液学毒性**淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件,例如,机会性感染)表
2.克唆替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性标准克隆替尼胶囊剂量丙氨酸班基转移雨(ALT)或天门冬氮酸暂停给药直至恢更至基线水平•或者小于或等于正常值上限3氨基转移的(AST)升高大于正常位上倍,继续减少剂量给药限(ULN)5倍并伴有总胆红素小于或等于正常值上限L5倍ALT或AST升高大于正常值上限3倍,永久停用本药同时总胆红素升高大于正常值上限L5倍(未出现胆汁淤积或溶血)任何级别的药物相关间质性肺病/ih感永久停用本药染性肺炎至少2个单独的ECG hQFc大f-500ms暂停给药直至基线水平或QTc小「481ms,继续减少剂量给药应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3或4级异常或发热或感染时,应增加监测频度肝损害患者克哇替尼主要在肝脏代谢肝损害患者应谨慎使用克嗖替尼进行治疗(见表2和【注意事项】、【不良反应】、【药代动力学】)根据NCI的分类,对于轻度肝损害患者(AST>ULN且总胆红素WULN,或AST为任何值且总胆红素,ULN但WL5倍ULN),无需调整克嗖替尼起始剂量对于中度肝损害患者(AST为任何值,总胆红素>
1.5倍ULN且这3倍ULN),推荐的克睫替尼起始剂量为200mg每天两次对于重度肝损害患者(AST为任何值,总胆红素>3倍ULN),推荐的克哇替尼起始剂量为250mg每天一次(见【药代动力学】)尚未在肝损害患者中研究如何根据Child-Pugh分类调整克嚏替尼剂量肾损害患者根据群体药代动力学分析,对轻度(肌醉清除率[CLcr]为60至89ml/分钟)和中度([CLcr]为30至59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30ml/分钟)患者中,克嘤替尼的暴露量增加,推荐克哇替尼起始剂量为250mg,口服,每日一次(见【药代动力学】项下“特殊人群”)【不良反应】以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述肝毒性[见注意事项]•间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项]QT间期延长[见注意事项]•心动过缓[见注意事项]•严重视力丧失[见注意事项]在研究A8081014(包括从对照组转为治疗组的另外的109例患者)、研究A
8081007.ROS1阳性转移性非小细胞肺癌研究(n=50)、研究A8081005(一项ALK阳性非小细胞肺癌单臂试验,n=1063)以及剂量探索研究的一个额外ALK阳性非小细胞肺癌扩展组(n=154)中,1719例患者每天接受两次250mg克嚏替尼,而“注意事项”部分的数据便反映了克哇替尼在这些患者中的使用经验[见注意事项]下述数据主要基于2项开放、随机、阳性药物对照试验(研究A8081007和A8081014)中的343例ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者,这些患者接受的克哇替尼剂量为250mg,每日两次在一项单臂研究A8081001中也对50例ROS1阳性转移性非小细胞癌患者使用克嚏替尼的安全性进行了评估在研究A
8081005.A8081007和A8081014中包括了252例中国患者由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同克咏替尼胶囊最常见的不良反应(>25%)为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变此外,与导致中断给药有关的最常见的不良反应(23%,全因果关系频率)为中性粒细胞减少症(11%)、转氨酶升高(7%)、呕吐(5%)和恶心(4%)与导致减少剂量有关的最常见的不良反应(23%,全因果关系频率)为转氨酶升高(4%)、中性粒细胞减少症(3%)o在302名(18%)患者中,与永久中断给药有关的全因果关系最常见不良反应(21%)为间质性肺疾病(1%)和转氨酶升高(1%)(N=1722,1719+3名入组到研究A8081001中ALK阴性组的R0S1阳性非小细胞肺癌患者)另外,还报告了克隆替尼临床研究(N=1722)中的不良反应贫血a(15%)(非常常见N1/10);血肌酊升高15(8%),血碱性磷酸酶升高(7%)、食管炎-2%)、血睾酮下降2%)和心力衰竭,(1%)(常见三1/100$<1/10),•胃肠道穿孔,(<1驰),急性肾功能衰竭(<1%)和肾功能衰竭(<1%)(不常见21/1000至<1/100)o【禁忌】禁用于对克嘤替尼或本品中任一成分(见【成分】-辅料名称)过敏的患者禁用于严重肝损害患者(见【注意事项】)【注意事项】ALK阳性和ROS1阳性情况的评估对患者是否为ALK阳性进行评估时,必须选择经充分验证且可靠的方法,避免出现假阴性或假阳性结果肝毒性在临床试验中,接受克睫替尼胶囊治疗的1719例患者中有2例(
0.1%)发生了药物引起的致命性肝毒性反应10例接受克嗖替尼胶囊治疗的患者(<1%)出现了ALT或AST升高大于或等于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于或等于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常分别有187名(11%)和95名(
5.7%)患者的ALT和AST升高大于正常值上限5倍17例患者(
1.0%)因转氨酶升高而需要永久停药转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次,并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药(见【用法用量】和【不良反应】)间质性肺病(非感染性肺炎)接受克嗖替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎在临床试验中(n=1719),50例(
2.9%)接受克嗖替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD,18例(
1.0%)患者出现了3级或4级ILD、8例(
0.5%)患者出现了致命性间质性肺病根据独立审查委员会(IRC)对ALK阳性非小细胞肺癌患者(N=1669)的评估,20例(
1.2%)患者出现ILD/肺炎,包括10例(<1%)出现致命性结果的患者这些事件通常发生在开始接受克嗖替尼胶囊治疗后的最初3个月内另外,如果患者有间质性肺病/肺炎指征,应监测其肺部症状如果怀疑出现间质性肺病/肺炎,应暂停本品治疗鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎应排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎,应永久停止克嚏替尼的治疗(见【用法用量】及【不良反应】)QT间期延长接受克哇替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc间期延长(见【用法用量】和【药代动力学】),可导致室性心动过速(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加在临床试验中,通过对心电图自动记录的评估发现,1616例患者中有34例(
2.1%)QTcFN500ms(采用Fridericia法校正QT),1582例患者中有79例(
5.0%)QTcF相比基线的增加260mso先天性长QT综合征患者应避免服用克睫替尼胶囊对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者,以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者,使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能服用本品时,应尽可能在第一次给药前密切监测ECG和电解质(如血钙、镁、钾),并建议定期监测ECG和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时QTc大于500ms或与基线相比的变化大于或等于60ms并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克嗖替尼胶囊必须立即咨询心内科医生的建议在至少2个单独的ECG上QTc大于500ms的患者应暂停使用克晚替尼胶囊,直到恢复至QTc小于或等于480ms,然后继续按表2中描述的减少剂量(参见【用法用量】和【药代动力学】)O心动过缓接受克唾替尼胶囊治疗的患者可能会出现有症状的心动过缓(如晕厥、眩晕、低血压)在不同的临床试验里接受克建替尼治疗的1719例患者中有219名(
12.7%),出现心动过缓
2.4%接受克嚏替尼胶囊治疗的患者出现了3级晕厥,而接受化疗的患者为
0.6%o另外也报告了,直到开始治疗后数周,克嚏替尼才对心率下降产生全面影响尽可能避免克嘤替尼与其他已知可引起心动过缓的药物(如B-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢叱嚏类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用应定期监测心率和血压如果出现不会危及生命的症状性心动过缓,暂停使用克嘤替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上,重新评估合并用药,并调整克睫替尼胶囊的剂量如果克嘤替尼胶囊引起危及生命的心动过缓,应永久停用本药;如果与已知可引起心动过缓或低血压的合并用药有关,应暂停使用克嗖替尼胶囊直到恢复为无症状性心动过缓或心率为60bpm或以上,如果可以停用或调整合并用药的剂量,则可在频繁监测下继续使用克哇替尼胶囊250mg,每日一次(见【用法用量】和【不良反应】)严重视力丧失在所有临床试验中,4级视野缺损伴视力丧失的发生率为
0.2%(4/1719)根据报告,视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因新发严重视力丧失(单眼或双眼最佳矫正视力小于20/200)的患者应停用克哇替尼对新发严重视力丧失进行眼科评估,包括最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描(OCT)和其他适当的评估尚无足够的信息可以描述严重视力丧失患者继续使用克嗖替尼的风险,决定继续使用克建替尼时应考虑对患者的潜在益处如果视觉异常持续出现或加剧,建议进行眼科检查(见【不良反应】)胚胎毒性根据克唾替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害在动物生殖研究中,妊娠大鼠在器官形成期间口服克嚏替尼(暴露量与人类最大推荐剂量时观察到的暴露量相近)后导致了胚胎毒性和胎仔毒性应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险应告知具有生殖能力的女性在接受克嗖替尼治疗期间及最后一次给药后至少45天内使用有效的避孕措施(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)有些男性患者具有有生育能力的女性伴侣,应告知男性患者在接受克哇替尼治疗期间及最后一次给药后至少90天内使用避孕套(见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】)ALK检测2013年6月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》(2013版)、《中国表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》(2013版)推荐,目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种荧光原位杂交(FISH)、基于聚合酶链反应(PCR)扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法(IHC)应根据目前ALK融合基因检测各种方法的优缺点、临床样本的特点和实验室的条件,按合理的检测流程,选择合适的检测方法在研究A
8081005.A
8081007.A8081014及A8081029中使用的是雅培贸易(上海)有限公司的ALK基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)(VysisALK BreakApart FISHProbe Kit)o在中国,罗氏诊断产品(上海)有限公司的Ventana anti-ALK抗体诊断试剂盒(免疫组织化学法)、雅培贸易(上海)有限公司的ALK基因重组检测试剂盒(荧光原位杂交法)及厦门艾德生物医药科技有限公司的EML4-ALK融合基因检测试剂盒(荧光PCR法)均已经获得CFDA批准用于ALK融合基因的检测ROS1检测在研究A8081063研究中使用的是厦门艾德生物医药科技有限公司的AmoyDx®人类R0S1基因融合检测试剂盒(荧光PCR法)此外,还报告了以下注意事项心、力衰竭在克嘤替尼的临床研究和上市后监测中,已报告严重的,危及生命的,或致死性心力衰竭不良反应(见【不良反应】)接受克唾替尼治疗的患者,无论有或没有预先存在的心脏疾病,都应监测心衰的体征和症状(如呼吸困难,水肿,体液潴留导致的体重迅速增加)如果观察到类似症状,应适当考虑中断剂量,减少剂量,或停药中性粒细胞减少症和白细胞减少症3级或4级中性粒细胞减少症是克睫替尼临床研究的ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌患者报告的很常见的不良事件(12%)3级或4级白细胞减少症是常见的不良事件(3%)(见【不良反应】)o克嗖替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于
0.5%应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数,如果出现3级或4级异常或出现发热或感染,应更加频繁地重复检查(见【用法用量】)胃肠道穿孔在使用克隆替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告在赛可瑞上市后使用过程中,有胃肠道穿孔致命性病例的报告(见【不良反应】)O有胃肠道穿孔风险(憩室炎史、肿瘤转移至胃肠道、合并使用有确定的胃肠道穿孔风险的药物)的患者应慎用克嗖替尼出现胃肠道穿孔的患者应停用克哇替尼应告知患者胃肠道穿孔的最初体征,并建议患者在出现胃肠道穿孔时迅速就医肾功能影响在使用克座替尼的临床研究中,曾观察到患者血肌酊升高和肌酎清除率下降在临床试验和上市后接受克建替尼治疗的患者中,有肾功能衰竭和急性肾功能衰竭的报告也观察到有致命结果、需要血液透析和4级高钾血症的病例推荐监测患者在基线和克嗖替尼治疗期间的肾功能,尤其要注意那些有肾功能损害的危险因素或既往史的患者(见【不良反应】)药物-食物相互作用应避免克嘤替尼治疗过程中食用西柚或西柚汁(见【药物相互作用】)非腺癌成分的NSCLC:有关非腺癌组织(包括鳞状细胞癌[SCC])的ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者的资料有限【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇风险总结基于克座替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害[见药理毒理]目前尚无妊娠期间使用克嘤替尼的数据在动物生殖研究中,妊娠大鼠在器官形成期间口服克嘤替尼(暴露量与人类最大推荐剂量时预计的暴露量相近)后导致了胚胎毒性和胎仔毒性[见数据]应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险对于适应人群,重大出生缺陷和流产的预计背景风险未知在美国普通人群中,临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%数据动物数据对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克哇替尼,以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响当大鼠用药为50mg/kg/天时(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床用药剂量的
0.6倍),出现着床后流产增加当大鼠用药剂量达200mg/kg/天(根据曲线下面积,大约为推荐人体临床剂量时的
2.7倍)或家兔用药剂量达60mg/kg/天(曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的
1.6倍)时,胚胎的体重有所降低,但未出现致畸作用哺乳风险总结尚无关于母乳中是否存在克座替尼、对母乳喂养婴儿的影响及对乳汁生成的影响的信息由于母乳喂养婴儿可能会出现不良反应,因此在接受克哇替尼治疗期间及最后一次给药后45天内不要进行母乳喂养具有生育能力的女性和男性避孕女性妊娠妇女服用克跳替尼可能会给胎儿带来伤害应告知具有生育能力的女性在接受克哇替尼治疗期间及最后一次给药后至少45天内使用有效的避孕措施男性由于具有潜在的遗传毒性,因此应告知有女性伴侣(具有生育能力)的男性在接受克嚏替尼治疗期间及最后一次给药后至少90天内使用避孕套[见药理毒理]不育根据动物生殖器官研究结果,克嘤替尼可能会导致具有生殖能力的女性和男性出现生育能力减退目前尚不清楚对生育能力的影响是否可逆[见药理毒理]【儿童用药】目前尚无儿科患者使用克睫替尼胶囊的有效性和安全性数据动物数据研究发现,给予幼鼠克哇替尼150mg/kg/天,每日一次,连续28天后(根据曲线下面积,大约为
5.4倍的推荐人体临床剂量),其长骨生长过程中骨形成减少关于儿科患者的其他潜在毒性,尚未在幼年动物中进行评价【老年用药】在参与克哇替尼胶囊临床研究的所有ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者(n=1669)中,16%为65岁或65岁以上,
3.8%为75岁或75岁以上未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异克嗖替尼胶囊在ROS1阳性转移性非小细胞癌患者中的临床研究未入组足够数量的年满65岁的患者,因此不能确定老年患者对本药的反应是否与年轻患者不同【药物相互作用】可能会增加克哇替尼血药浓度的药物克隆替尼与细胞色素P450(CYP)3A强抑制剂合用可能会导致克嘤替尼血药浓度升高(参见【药代动力学】)o应避免合并使用下列CYP3A强抑制剂(包括但不仅限于)克拉霉素、印地那韦、伊曲康咏、酮康咏、奈法嘎酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康嚏、西柚或西柚汁若无法避免使用CYP3A强抑制剂,应降低克唾替尼剂量至250mg口服每天一次(见【药代动力学】)停止使用CYP3A强抑制剂后,恢复克嘎替尼剂量至使用CYP3A强抑制剂前的水平与中度CYP3A抑制剂合并用药时应谨慎可能会降低克睫替尼血药浓度的药物克哇替尼与CYP3A强诱导剂合用可能会导致克嚏替尼血药浓度降低(参见【药代动力学】)o应避免合并使用下列CYP3A强诱导剂(包括但不仅限于)卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草克唾替尼可能改变其血药浓度的药物克唾替尼在体内或体外均可抑制CYP3A(参见【药代动力学】)服用克嗖替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYP3A底物(包括但不限于阿芬太尼、环抱霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)合并使用如果服用克建替尼胶囊的患者需要合并使用这些治疗指数较窄的CYP3A底物,可能需要减少CYP3A底物的剂量,因为药物合用可产生不良反应【药物过量】目前尚无已知的克哇替尼胶囊药物过量的病例目前尚无克嗖替尼胶囊解毒剂【药理毒理】药理作用克嘤替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)、R0S1(c-cos)和RON易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活克嘎替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)或核仁磷酸蛋白(NPM)-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性毒理研究遗传毒性克哇替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性,Ames试验结果阴性生殖毒性克嚏替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响大鼠重复给药毒性试。