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2022年糖尿病高血压患者临床预后的药物全文高血压影响糖尿病,糖尿病也会影响高血压研究表明,尽管接受了降压治疗,但血压未得到控制的患者患糖尿病的风险增加川收缩压可能是2型糖尿病T2DM发展的预测因素,尤其是在40〜49岁年龄组中,与肥胖或外周血管疾病的存在无关0另一方面,与健康人相比,T2DM患者的高血压患病率高达3倍[3]血压升高和高血糖症经常同时存在,并且都是代谢综合征的组成部分,心血管风险的增加与糖尿病和高血压的发生密切相关如果治疗不当,高血压和2型糖尿病T2M都会导致严重的并发症,增加患者的死亡率并产生更高的医疗成本因此,治疗T2DM患者的降压药不仅可以降压,最好还具备降低血糖、降低体重、降低血脂和改善T2DM患者的代谢状态以往使用的标准降压药主要侧重于降低血压,而新型药物具有广泛的多效作用模式,例如心脏和肾脏保护特性或减轻体重在T2DM与高血压共存的情况下,这些具有降压、降血糖、减轻体重、保护心脏和肾脏新型药物可以明显改善T2DM高血压患者的临床预后1非奈利酮Finerenone非奈利酮是一种新型非苗体盐皮质激素受体激动剂,具有比螺内酯和依普利酮更具选择性的活性它防止醛固酮激活盐皮质激素受体,从而有助于减少重塑、纤维化和炎症过程,特别是在心脏、肾脏和外周血管系统中非奈利酮主要用于心力衰竭的治疗,它可导致N末端前体B型利钠肽NT-proBNP水平的降低除此之外,非奈利酮可以用于治疗难治性高血压和糖尿病肾病,因为它具有减少白蛋白尿的能力由于非奈利酮的活性更具选择性,因此不会导致血清钾水平显著升高[4]现已完成的几项临床试验证明了非奈利酮在治疗T2DM患者中的有益作用FIDELIO-DKD试验入选了13911例慢性肾病和T2DM患者其中
45.9%的患者在基线时患有心血管疾病中位随访
2.6年后,与安慰剂相比,接受非奈利酮治疗的患者发生复合心血管结局的风险显著降低,包括心肌梗死、中风、心血管死亡时间或心力衰竭住院时间此外,肾脏疾病进展减少了18%[5]另一项试验RGARO-DKD试验入选了7347例患有T2DM和1或2期慢性肾病伴白蛋白尿严重升高或2〜4期慢性肾病伴白蛋白尿中度升高的患者非奈利酮的使用减少了慢性肾脏疾病的进展,并使心血管事件的发生率降低了13%[6]e慢性肾病和T2DM患者使用中的非奈利酮:FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD联合试验计划分析FIDELITY显示,使用非奈利酮治疗后肾脏复合结局降低了23%,心脏复合结局降低了14%平均收缩压在4个月时降低了
3.7mmHg,并且药物的作用与基线收缩压无关[7]2埃沙西林酮esaxerenone埃沙西林酮是另一种新型非笛体盐皮质激素受体激动剂,已在日本获批用于治疗高血压和糖尿病肾病[8]由于与依普利酮和螺内酯相比,埃沙西林酮对盐皮质激素受体的效力和选择性较高,因此高钾血症、女性乳房发育、闭经和阳萎风险较小[9]研究表明,埃沙西林酮单药治疗,从基线检查到治疗结束,坐位血压降低
18.5/
8.8mmHg;埃沙西林酮作为肾素-血管紧张素系统抑制剂的附加疗法时,降低幅度为
17.8/
78.1mmHg[10];此外,在T2DM合并微量白蛋白尿ESAX-DN患者中进行的三期临床试验表明,在T2DM和微量白蛋白尿患者中,作为高血压治疗中添加埃沙西林酮可减少蛋白尿的进展[11]3钠-葡萄糖协同转运蛋白2SGLT-2抑制剂SGLT-2抑制剂除了降低血糖以外,它还具有广泛的多效作用模式,例如心脏和肾脏保护特性或体重和血压降低SGLT-2抑制剂主要通过阻断近端肾小管对葡萄糖和钠的重吸收而起作用,导致糖尿、渗透性利尿和尿钠排泄增加会引起血浆容量减少,从而导致血压降低卡格列净canagliflozin、达格列净d叩agliflozin、恩格歹少争empagliflozin或厄格列净ertugliflozin等药物属于SGLT-2抑制剂SGLT-2抑制剂影响糖尿病患者高血压发病机制的机制,它们改善动脉僵硬度和内皮功能障碍,减少氧化应激并保持昼夜血压模式[12]钠氢交换剂3NHE-3通过肾脏对钠的重吸收,在调节细胞外容量和血压方面发挥作用在T2DM患者中,胰岛素和葡萄糖水平升高会刺激NHE-3的活性钠内流增加会导致外周血管阻力增加,从而增加心输出量[13]由于NHE-3和SGLT-2抑制剂在肾脏中的相似定位,SGLT-2抑制剂似乎有可能通过NHE-3抑制触发利尿[14]它们还调节钠氢交换器-1NHE-1的功能,主要位于心脏和血管中,促进心脏收缩、减少氧化应激和血管舒张作用口5]第一个证明恩格列净对心脏有益的试验是EMPA-REG OUTCOME试验该研究入选了7020例T2DM患者他们每天一次接受10mg或25mg恩格列净或安慰剂在
3.1年的中位观察时间后,接受恩格列净治疗的患者心血管死亡风险降低了38%,并且该效果独立于每组的代谢控制[16]o使用达格列净的DECLARE-TIMI58试验^卡格列净的CANVAS试验进行了类似的试验,结果表明使用SGLT-2抑制剂有助于降低心力衰竭引起的住院风险[17-18]之后,对于没有糖尿病的患者(使用达格列净的DAPA HF试验)和射血分数保留和降低的患者(使用恩格列净EMPEROR-PRESERVED和EMPEROR・Reduced试验),也证实了SGLT-2抑制剂对心力衰竭治疗的有益作用[19-21]此外,SGLT-2抑制剂通过降低超滤和肾小球内压来维持肾功能在CREDENCE试验中接受卡格列净治疗的T2DM和慢性肾病患者发生严重肾脏和心血管事件的风险降低[22]此外,在DAPA-CKD研究中,接受达格列净治疗的患者减少了主要不良肾脏事件,例如终末期肾病,或肾小球滤过率(GFR)下降50%,并降低了肾脏和心血管死亡的风险[23]VERTIS CV试验表明,接受埃格列净(Ertugliflozin)治疗的T2DM患者因心血管原因导致心力衰竭和死亡的首次和总住院风险也较低[24]有希望的是,非奈利酮和恩格列净在临床前高血压诱发的心肾疾病中的组合表现出心血管保护作用,例如降低蛋白尿、血压、肌酎和尿酸水平、组织病理学心脏和肾脏病变以及死亡率[25]4胰高血糖素样肽1类似物(GLP-1RA)GLP-1RA主要通过肠促胰岛素作用,刺激胰岛素释放,抑制胰高血糖素分泌,延迟胃排空和促进饱腹感口2]根据其药代动力学,它们可分为两组短效和长效艾塞那肽exenatide属于短效GLP-1RA,每天使用两次,利西拉肽lixisenatide每天服用一次首先,它们降低餐后血糖水平并延缓胃排空,而长效GLP-1RA是利拉鲁肽liraglutide、度拉鲁肽dulaglutide、索马鲁肽semaglutide和长效艾塞那肽它们主要降低空腹血糖和HbA1c水平大多数GLP-1RA用作皮下注射剂,但也有口服形式的索马鲁肽[26]两组GLP-1RA均可导致体重减轻和胰岛素敏感性改善,这是调节血压的重要机制GLP-1受体位于血管平滑肌和内皮细胞中,它们的激活导致一氧化氮释放此外,GLP-1RA的利尿和利钠作用可能会影响血压[12]o此外,GLP-1RA具有心脏和肾脏保护特性,LEADER试验入选9340例患有高心血管风险的T2DM患者,他们每个人都接受了
1.8mg的利拉鲁肽或最大耐受剂量或安慰剂中位随访
3.8年后,利拉鲁肽组与安慰剂组相比,T2DM患者死于心血管原因、非致死性卒中期E致死性心肌梗死的风险较低[27]在评估T2DM患者使用索马鲁肽的心血管和其他长期结果的SUSTAIN-6S试验中,3297例T2DM患者接受了每周一次
0.5mg或1mg剂量的索马鲁肽或安慰剂治疗104周与安慰剂组相比,索马鲁肽对减少心血管不良反应的有益作用主要是由于接受索马鲁肽患者的非致命性卒中发生率显著降低[28]LEADER和SUSTAIN-6试验还表明,GLP-1RA通过减少蛋白尿有助于降低糖尿病肾病发生和进展的风险[27]REWIND试验不仅表明接受
1.5mg度拉糖肽治疗的患者心血管风险更低,而且体重、HbA1c、动脉压和胆固醇水平也更低[29],而在PIONEER6试验中,3183例接受14mg度拉糖肽的患者入组口服索马鲁肽后,全因死亡转口心血管事件的发生率显著降低[30]5沙库巴曲/缴沙坦ARNI血管紧张素受体阻滞剂缴沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的组合ARNI是治疗心力衰竭一种新药由于中性溶酶活性的抑制,内源性血管活性肽的种类增加,从而导致钠尿、利尿和血管舒张增强,并减少心脏纤维化和肥大[31]对五项随机对照试验的荟萃分析表明,与使用血管紧张素受体阻滞剂相比,使用沙库巴曲/缅沙坦治疗可显著降低老年高血压患者的收缩压和舒张压[32]在ARNI与血管紧张素转化酶抑制剂ACEI比较的PARADIGM-HF试验中使用沙库巴曲/缴沙坦治疗4〜6周、8〜10周和9个月时,B型利钠肽BNP和NT-proBNP的浓度显著降低一项研究表明这些生物标志物可用于预测接受沙库巴曲/缴沙坦治疗的患者发生主要不良后果的风险[33]PARADIGM-HF研究中纳入的射血分数降低的糖尿病和心力衰竭患者的事后分析显示,与接受依那普利的患者相比,接受沙库巴曲/缎沙坦治疗的患者在3年随访中的HbA1c浓度降低幅度更大[34]沙库巴曲/缴沙坦可能主要通过提高胰岛素敏感性来改善血糖控制[35]o评估达格列净对慢性心力衰竭患者心力衰竭恶化或心血管死亡发生率影响的DAPA-HF试验入选了4744例心力衰竭和射血分数降低的患者在这些患者中,
10.7%在基线时接受了沙库巴曲/缅沙坦治疗使用达格列净和使用或不使用沙库巴曲/缴沙坦治疗的两组主要终点(心力衰竭恶化或心血管死亡)的发生率相似两种药物一起使用可能会降低心力衰竭和射血分数降低患者的发病率和死亡率[19]6小结高血压和糖尿病是代谢综合征的组成部分,它们共存并影响彼此的病程50〜80%的T2DM患者和30%的1型糖尿病患者血压持续升高[36-37]与健康个体相比,这两种疾病的共存与心血管事件的风险增加6倍有关[38]在调整人口统计学和临床变量后,糖尿病患者的高血压与任何心血管疾病事件的风险增加57%和全因死亡风险增加72%相关[39]在患有T2DM和高血压的个体中,微血管和大血管并发症明显比没有高血压的个体更常见[40]根据糖尿病患者的血压特征研究新药,以尽可能保护他们免受并发症的影响新型非笛体盐皮质激素受体激动剂,如非奈利酮和埃沙西林酮,除了调节血压外,还可以减少微量白蛋白尿并降低心血管事件的风险SGLT-2抑制剂和GLP-1RA是抗糖尿病药物,具有心脏和肾脏保护特性以及降低血压和体重的能力ARNI是一种用于心力衰竭治疗的组合,还具有降低血压和改善葡萄糖耐量的能力需要进一步的研究来解释这些药物多种作用的确切机制,但应从治疗一开始就考虑其应用,以更好地保护患者免受疾病后果的影响参考文献略。