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名免疫是机体识别“自己”,排除“异己(非己)”过程中所产生的生物学效应的总和,正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性防御功能天然免疫:种群在长期进化过程中逐渐形成的防御功能,乃经遗传而获得,而并非针对特定抗原,其特点是先天具有,无特异性,无记忆性,作用快获得性免疫个体接触特定抗原(决定基)而产生仅针对该特定抗原(决定基)而发生反应特点是后天获得,有特异性,有记忆性,作用慢而强抗原能与T、B的TCR或BCR结合,产生抗体或致敏淋巴细胞,并与之结合,进而发挥免疫效应的物质免疫原性抗原刺激产生免疫应答,诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力抗原性抗原与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力半抗原只有免疫反应性,而无免疫原性的小分子物质如药物、多糖、类脂等载体赋予半抗原具有免疫原性的蛋白质分子,即为载体抗原表位是指存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团其性质、数量和空间构象决定了抗原的特异性共同抗原两种不同的物质间有相同或相似的表位(抗原决定簇),称为共同抗原交叉反应抗体与具有相同或相似表位的其他抗原之间的反应,称交叉反应Forssman抗原异嗜性抗原(又称Forssman抗原)存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原胸腺依赖抗原需要在T细胞辅助下才能刺激B细胞产生抗体.如细胞、病毒及各种蛋白质.TD-Ag诱导产生的抗体主要是IgG,能引起回忆应答,诱导产生类别转换.胸腺非依赖性抗原不需要T细胞辅助.如细菌的荚膜多糖、脂多糖及聚合鞭毛素.TLAg诱导产生的抗体主要为IgM,不引起回忆应答,不能诱导产生类别转换.超抗原一类可直接结合抗原受体,只需极低浓度即可激活2%〜20%T细胞或B细胞克隆,并诱导强烈免疫应答的物质即超抗原佐剂是一种非特异性免疫增强剂,预先或同抗原一齐注射到机体,能增强对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型旁路活化途径LPS,多糖,凝聚Ig等活力C3a BaP因子/\__________________________C3-C3b+B因子+C3EBEP—C3bnBbP《3转化/C5转g酶正反馈调节环路\细胞溶解---------C5b-C6,7,8,9------C
5、C5a
3、MBL甘露糖结合的凝集素途径由细菌的甘露糖残基与机体急性期蛋白MBL结合启动激活的途径C4a MBLC3+C3转化病原体甘酶露糖残基C2a|C4b2b3b|(C5转化注:MBL甘露聚糖结合凝集素MASP MBL相关的丝氨酸蛋白酶酶)补体激活的MBL途径补体三条激活途径的比较经典途住旁路途件MBL途性主耍激活物质抗原-抗体~~某些细菌/真菌—细菌激活糖残基/MBL复合物起始分了Clq C3MASP参与成分Cl9C
3、C
59、B、D C29C3转化酶C4b2b C3bBbP C4b2b C5转化旃C4b2b3b CJbnBbPC4b2b3b同意义再次感染或感染后期参初次感染或感染早•期旁路途径与特异性免疫发挥固有免疫效应
十一、补体的功能,
①溶菌、溶病毒和细胞毒作用
②调理作用调理作用又称促吞噬作用,血清中的调理素补体和抗体与细菌或其它颗粒结合,促进吞噬细胞的吞噬功能.
③炎症反应
1.趋化作用chemotaxis吸引吞噬细胞向炎症部位移行/聚集的作用,具有趋化作用的物质称趋化因子C3a和C5a,C567对中性粒细胞具有趋化作用,吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集,增强炎症反应
2.过敏毒素作用C3a,C4a,C5a,具有过敏毒素作用,可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒,释放组胺等血管活性物质,引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用;
④免疫黏附,清除免疫复合物细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后,在循环中被吞噬细胞吞噬
十二、细胞因子的共同特点,1均为低分子量的多肽或糖蛋白2大多数是细胞受抗原或丝裂原等刺激活化后产生,以自分泌或旁分泌的方式发挥作用3一种细胞因子可由多种细胞产生,同一种细胞也可产生多种细胞因子4通过与受体结合发挥作用5具有高效性、多效性、网络性,局限性短暂性6主要参与免疫反应和炎症反应
十三、IFN的类型,干扰素interferon,IFN因具有干扰病毒复制的作用而得名分类分为IFN-a、IFN-
8、IFN-丫三类I型IFNIFN-、IFN-B,主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生抗病毒,免疫调节,促进MHCI类分子和n类分子的表达II型IFNIFN-丫,主要由活化T细胞、NK细胞产生激活巨噬细胞,抗病毒,促进MHC分子的表达和抗原提呈,诱导Thl化,抑制Th2分化
十四、HLA的组织分布,HLA-I类分布于所有有核细胞表面HLA-II类分子的仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面,如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞
十五、MHC的多态性,多态性polymorphism指一个基因座位上存在多个等位基因allele指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别群体概念复等位基因和共显性导致了HLA的多态性复等位基因群体中,位于同一基因座位上有2个及2个以上不同的基因;共显性遗传位于两条染色体上的等位基因均为显性基因;多基因性指HLA具有众多紧密连锁的基因座位
十六、MHC-I类和n类分子结构,书P77MHC-I类分子结构1肽结合区al/a2结合抗原肽抗原结合槽2Ig样区a3与CD8结合3跨膜区固定HLA-I类抗原于膜上4胞浆区信号转导5B2-m维持I类分子空间构型的稳定性组织分布分布于所有有核细胞表面MHC-II类分子结构1肽结合区al/Bl结合抗原肽2Ig样区a2/32与CD4结合3跨膜区固定HLAII类抗原于膜上4胞浆区信号转导
2.组织分布专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞
十七、MHC的功能,
1、参与抗原加工和提呈MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽一形成MHC分子-抗原肽复合物一以MHC限制性的方式供T细胞识别一启动特异性免疫应答抗原特异性的MHC型别相同抗原相同TCR与APC之间MHC型别相抗原不同MHC型别不同同一不识别f不识别一>识别
3、MHC分子的其他生物学作用*参与对免疫应答的遗传控制*免疫细胞间相互作用的限制性*参与免疫调节*参与T细胞分化及中枢耐受的建立
十八、NK细胞杀伤靶细胞而不能杀伤自身正常细胞的机制,
1、NK表面受体1杀伤细胞凝集素样受体KLR结合靶细胞表面糖类配体,促使NK发挥杀伤作用含ITAM,活化受体,KARo2杀伤细胞Ig样受体KIR识别自身细胞表面MHC-I类分子,产生抑制信号含ITIM,抑制性受体,KIRo
2、正常细胞中,KIR与MHC-I结合可传递抑制信号阻断KAR的效应
3、异常细胞MHC-I表达下降缺乏KIR的抑制信号,在KAR传递的活化信号作用下,NK被激活从而杀伤靶细胞N K细胞识别正常细胞正常细胞中,KIR与MHC-1结合可传递抑制信号阻断KAR的效应
十九、T/B淋巴细胞的分子表面标志及功能,【一】T细胞1TCR-CD3复合物属于Ig超家族Ig superfamily的成员与CD3分子共价结合形成复合物.存在所有成熟T细胞表面,可以结合抗原一MHC复合物,不能结合游离抗原CCD3分子的功能室转导TCR识别抗原所产生的活化信号2共刺激分子CD28/CTLA-
4、ICOS,CD40L
①CD40L表达于活化T细胞,属于TNF家族成员,II型膜蛋白与APC表面的CD40结合,起信号转导作用,可分别促进T和APC的活化
②CD28分子和CTLA-4*均可与B7-1和B7-2结合;CD28是B7的受体,作用刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子,并促进T细胞增殖分化;诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白,防止细胞凋亡CTLA-4是B7受体,作用抑制T细胞活化信号的传导,防止免疫应答过度强烈*二者作用相反,反映了精细的免疫调节
③ICOS表达于活化的T细胞,配体为ICOSLVB7-H2,调节活化T细胞多种细胞因子的产生,并促进T细胞增殖3辅助受体CD4和CD8功能辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导,因此又称为TCR的共受体4黏附分子LFA1和CD2CD2SRBC受体,LFA-2存在所有成熟T细胞表面的分子,可以结合绵羊红细胞,形成玫瑰花环.【二】B细胞1BCR复合物*组成:膜表面Ig smlg与Iga/IgB;*作用mlg V区特异性识别抗原;Iga、IgB转导mlg特异性识别抗原的信号2B细胞共受体由CD
19、CD2k CD81组成;作用提高BCR对抗原刺激的识别及B细胞的活化CD19传递活化信号,CD21结合C3d,形成CD21-C3d-抗原-BCR复合物,发挥B细胞共受体的作用3共刺激分子CD80和CD86等通过与CD28和CTLA-4相互作用,CD28提供B细胞激活的第二信号,CTLA-4抑制T细胞活化信号CD40的配体CD40L表达于活化T细胞,其与配体结合是B细胞活化的第二信号,对B细胞分化成熟和抗体产生起重要作用4其他表面分子CD20B细胞的特异性标志,是治疗性但抗识别的靶分子CD22:B细胞的抑制性手提,能负调节CD19/CD21/CD81共受体
二十、T/B细胞亚群及功能【一】T细胞1按所处的活化阶段分类1初始T细胞从未接触过抗原刺激,存活期短;表达CD45RA,高表达CD62L;识别抗原,无效应功能2效应T细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化而成,存活期短;表达高亲和力IL-2R、CD45RA.CD
44、整合素;向炎症部位迁移,发挥免疫效应3记忆性T细胞:接受抗原刺激后迅速活化,分化为效应T细胞和记忆性T细胞;表达CD45RO,存活期长2按TCR二肽链组成分类TCRaB T细胞TCRyS T细胞TCR多样性分布外周血60-70%外周5-15%组织淋巴组织皮肤、粘膜上皮100%表型CD3+CD2+100%CD4+CD8-60-65%1%CD4-CD8+30-35%20-50%CD4-CD8-5%50%识别抗原877个氨基酸简单多肽、HSP、脂类、多糖MHC限制性经典MHC MHC类似分子辅助细胞Th杀伤细胞Tc TcTCRyb T3按CD4和CD8表达分类CD4+T与CD8+T细胞的比较CD4+T细胞CD8+T细胞表型CD3+CD4+CD8-CD3+CD8+CD4-识别抗原肽13到17AA外源性8到1OAA内源性MHC限制性MHC-II类分子MHC-I类分子Th+++Tc++++4按T细胞功能分类Th,CTL,Tr
1、CD4+Th细胞初始CD4+T细胞可分化为Thl,Th2,Thl7三类Th细胞Thl不直接作用于靶细胞,产生细胞因子,增强吞噬细胞介导的抗感染能力Th2诱导、促进B细胞活化,促进同种型转换体液免疫£田胞因亍*禾口丁人2名田胞分化的调节彳乍用
2、CD8+杀伤性T细胞(CTL)特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为释放穿孔素,致靶细胞裂解、死亡;释放颗粒酶,借助穿孔素的孔道进入靶细胞,靶细胞凋亡;高表达FasL,通过Fas/FasL途径导致细胞凋亡
3、调节性T细胞(Tr)直接与靶细胞接触发挥抑制作用分泌抑制作用的细胞因子,对多种免疫细胞发挥负调节作用【二】B细胞
1、B-1细胞的主要生物学功能-主要识别TI-2抗原的多糖类物质,如荚膜多糖,聚合鞭毛素等;-参与对多种细菌(尤其体腔中)的抗感染免疫;-产生低亲和力IgM类的生理性自身抗体,参与对衰老、蜕变自身细胞的清除;-通过产生IgM类自身抗体参与某些自身免疫病的发生
2、B-2细胞的主要生物学功能-参与体液免疫应答BC+Ag在Th辅助下活化增殖分化浆细胞产生高亲和力抗体-抗原提呈BC用BCR摄取Ag处理肽+MHCII提呈抗原给CD4T细胞,提供协同信号-免疫调节活化BC产生多种细胞因子,参与免疫调节
二十一、MHC-I/II相关的Ag提呈途径,MHC-I类分子途径内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后,与MHC-I类分子结合,形成抗原肽/MHC-I类分子复合物,供CD8+T细胞识别的过程如病毒抗原、肿瘤抗原,组织抗原等主要经此途径递呈内源性抗原(如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质!被蛋白酶体酶解抗原肽(含8-13个AA)!经TAP转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物I转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别MHC-II类分子途径外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽,与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-H类分子复合物,表达于APC表面,供CD4+T细胞识别的过程恒定链依赖性的MHC-II类分子合成途径1)MHCII类分子的组装*场所内质网*恒定链(invariantchain,li)的意义2)MHC-II类分子.抗原肽复合物的形成*CLIP(II类相关恒定链肽段)*HLA-DM恒定链非依赖性途径或称替代途径APC表面的成熟n类分子可重新内化,进行再循环
二十二、NK的功能
1、NK细胞杀伤护花受体和杀伤抑制受体1)识别MHC I类分子的活化或抑制性受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体、杀伤细胞凝集素样受体;2)识别非MHCI类分子配体的杀伤活化受体NKG2D、自然细胞毒性受体,
2、NK细胞对肿瘤或病毒感染吧细胞的识别、活化和细胞毒作用
二十三、细胞免疫应答的机制细胞免疫
1、T细胞抗原识别T细胞识别Ag的部位即免疫应答的场所一一外周淋巴组织TCR识别抗原TCR特异性识别Ag肽:MHC复合物可变区CDR
1、CDR2-MHC多肽区+Ag肽两端;CDR3fAg中央T细胞表位T细胞识别抗原肽具有MHC限制性初始pa T细胞TCR与APC表面递呈的MHC-肽复合物结合pa T细胞识别抗原具有MHC限制性TCR需同时识别MHC及抗原肽CD4+PaT细胞识别APC递呈的MHC H-肽复合物;CD8+PaT细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物
2、T细胞的活化是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化,基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程T细胞活化的信号刺激
1.T细胞活化的双信号刺激至少需要二个独立信号刺激,由APC提供T细胞APC第一信号TCR和CD4——MHC-肽复合物或CD8第二信号CD28——B7(B
7.K B
7.2)
3、T细胞的增殖和分化激活双信号传递至T细胞内,活化相关基因,表达细胞因子(IL-2)受体,细胞进入分裂周期,数天克隆1000倍以上T细胞活化后的表现产生多种细胞因子如IL-
2、IL-
7、IL-5等;表达CTLA-4及多种细胞因子受体如IL-2R;克隆增殖、分化、产生效应分子1)Thl型CD4+T细胞的作用■通过释放细胞因子(主要为IFN-Y)活化Md),从而诱生炎症,在宿主抗胞内微生物感染中起主要作用■可通过释放IL-
2、IFN-y促进更多的Th细胞增殖,还可促进活化TC细胞分化为效应性TC细胞■对B2细胞的活化、增殖和分化也有促进作用;辅助B细胞产生调理性抗体■通过分泌的TNF-B(LT)直接杀伤靶细胞2)Th2型CD4+T细胞的作用■通过释放IL-
4、IL-
5、IL-6等细胞因子,促进B细胞的活化、增殖及分化,产生抗体3)CD8+T细胞(CTL/Tc)的作用主要效应功能杀伤表达有同MHC I类分子结合的特异性抗原的细胞
(1).特异性细胞毒效应在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体靶细胞特点
(1)寄生物在感染细胞内增殖,a.不被所感染的细胞破坏;b.不能接触细胞外的抗体
(2)MHC I类分子表达下降
(2).分泌细胞因子的效应
二十四、体液免疫应答的机制体液免疫1)、B细胞对抗原的识别和抗原递呈抗原分两类TI-Ag(TIK TI2)TD-Ag B细胞活化信号
(1)TI抗原刺激B细胞活化-一直接作用
(2)TD抗原刺激B细胞活化一-需两种信号B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起的TD-Ag蛋白质抗原,如病原微生物、血细胞和血清蛋白等2)、识别与递呈B细胞表位(蛋白质抗原)与特异性BCR结合;T细胞表位(抗原肽)-MHC-H类分子复合物0表达于APC(DC、则)、B细胞)细胞表面OTCR识别Th细胞活化辅助B细胞活化注再次应答、抗原浓度低时,B细胞是最有效的抗原递呈细胞■B细胞对TD抗原的识别BCR:Iga/IgB■第一活化信号(抗原刺激信号)BCR与抗原的结合■第二活化信号由Th细胞提供;(Th细胞信号)Th细胞-B细胞间接触作用:CD40L-CD
40、ICAM-1-LFA-K CD28-B
7、CD2-LFA3抗体;是由B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一类能与相应抗原特异性结合,具有免疫功能的球蛋白多克隆抗体用含多种抗原决定簇的抗原物质免疫动物,刺激多个B细胞克隆所获得的免疫血清含多种抗体的混合物,此为多克隆抗体来源广泛,制备容易;特异性不高单克隆抗体一个B细胞针对一个抗原决定簇所产生的一种特异性抗体,称为单克隆抗体高特异性、高均一性应用广泛ADCC:靶细胞上的抗原决定簇结合IgG的Fab段,而抗体的Fc段与NK细胞上的Fc受体结合,直接杀伤靶细胞补体系统补体系统由30余种血清蛋白、膜结合蛋白和补体受体组成的多分子系统,构成机体重要的防御机制,在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应细胞因子是由多种细胞,特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生物学功能的小分子多肽物质的统称白细胞分化抗原指白细胞及血小板、血管内皮细胞等正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中,出现或消失的细胞表面标志,多为跨膜糖蛋白黏附分子指介导细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子,多为糖蛋白,分布于细胞表面或细胞外基质extracellular matrix,ECM中,以配体-受体形式发挥作用,参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分化、伸展与移动MHC:主要组织相容性复合体MHC:是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码的产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用HLA单元型单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合免疫细胞,所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体,包括造血干细胞、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞TCR复合体属于Ig超家族Ig superfamily的成员与CD3分子共价结合形成复合物.存在所有成熟T细胞表面,可以结合抗原一MHC复合物,不能结合游离抗原BCR:由膜表面Ig smlg,BCR与Iga、IgB组成*作用mlgV区特异性识别抗原;Iga、IgB转导mlg特异性识别抗原的信号免疫细胞所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体,包括造血干细胞、APC、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞细胞的协同作用
(一)APC与Th细胞相互作用初次进入的抗原被IDC捕捉加工,与Th细胞的TCR结合,形成三元复合物(TCR-Ag-MHC-II);Th第一信号BCR识别该抗原粘附分子CD28/B
7、LFA-1/ICAM-1CD2/LFA-3Th CD40/CD40L B第二信5主要的细胞表面协同刺激分子LB787・1和
87.2(主要表达细胞一B细胞)配体CD28和CTLA-4(表达细胞CD28-T细胞、CTLA-4一活化的T细胞)主要功能B7/CD28—活化T细胞;B7/CTLA-4—抑制T细胞活化
2.CD2(主要表达细胞一T细胞)配体LFA-3(表达细胞一淋巴细胞和所有APC)主要功能CD2/LFA—3—活化T细胞
3.CD40(主要表达细胞一B细胞)配体CD40L(表达细胞活化的T细胞)主要功能CD40/CD40L—B细胞活化最强有力信号;63
(二)B细胞与Th细胞相互作用初次应答其它APC活化的Th细胞与B细胞,通过粘附分子相互作用激活B细胞再次应答已扩增的B细胞作为抗原提呈细胞与T细胞相互作用,通过粘附分子及抗原提呈作用相互诱导并活化Th活化信号B细胞活化信号第一信号TCR-Ag-MHCII;第一信号BCR-Ag;第二信号CD28/B7等第二信号CD40/CD40Lo653)、产生抗体抗体的免疫效应
1.中和作用IgG(血液)和SIgA(粘膜)结合外毒素——中和毒性;结合病毒一-阻止病毒吸附进入宿主细胞
2.免疫调理IgGdgGl,2,3)和IgM+Ag今激活补体-CR(吞噬细胞)今促吞噬作用
3.激活补体Ag-Ab(IgG,IgM)复合物-激活补体经典途径分膜攻击复合体分溶解靶细胞
二十五、抗体产生的规律■当机体第一次接触到某种抗原的时候,体内启动一系列免疫反应,产生效应细胞和记忆细胞,这时产生的效应物是IgM当抗原被清除后,记忆B细胞就进入GO期,如果机体再次遇到这种抗原的话,体内的记忆细胞就会迅速活化,在短时间内产生大量的抗体,此时产生的抗体类型是IgGo
1、初次应答(primary response)一-抗原初次进入机体所产生的应答特点潜伏期(诱导期)长(约7〜10天);抗体的种类以IgM为主;抗体亲和力低;维持时间短;总抗体水平低
2、再次应答(secondary response)—抗原再次进入机体所产生的应答特点潜伏期短(约2〜3天);抗体的种类以IgG为主;抗体亲和力比初次应答明显增强;维持时间长;总抗体水平高实际意义死疫苗预防接种,常需二次以上
二十六、影响免疫耐受的因素(-)抗原因素
1.抗原类型异物性越小,越易诱导耐受;单体蛋白易诱导耐受耐受原小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原大分子、颗粒性、聚合体、多种表位单体蛋白不易被巨噬细胞吞噬处理,不易被提呈T不易被活化单体蛋白易诱导耐受2,抗原剂量抗原剂量过低或过高均可诱导免疫耐受,低剂量不足以引起应答,高剂量可诱导T凋亡或活化调节性T.TI抗原高剂量B细胞耐受TD抗原高剂量T、B细胞耐受(高带耐受)低剂量T细胞耐受(低带耐受)3•抗原免疫途径口服抗原诱导SIgA产生,易致局部粘膜免疫,但导致全身耐受(耐受分离)静脉注射/口服〉腹腔注射,皮下/肌肉注射
4.抗原决定基特点
5.注入抗原的同时.加佐剂不易引起免疫耐受,低剂量抗原长期在体内易致耐、
(二)机体因素机体免疫系统的成熟程度(年龄)胚胎期〉新生期〉成年期动物的种属和品系(遗传)大鼠、小鼠(胚胎期,新生期)〉有蹄类、灵长类(胚胎期)免疫抑制措施的影响免疫抑制状态有利于诱导耐受免疫抑制剂可人为破坏已成熟的淋巴系统,造成类似新生期的免疫不成熟状态,使诱导免疫耐受成为可能
二十七、自身免疫耐受的机制
(一)天然免疫系统自身耐受的机制单核/巨噬细胞只识别和攻击那些损伤、衰老和死亡的自身细胞;NK细胞通过KIR而不杀伤自身细胞;补体由于受到自身细胞表达的补体调节蛋白的作用而不被活化
(二)特异性免疫系统的免疫耐受机制
1、中枢性免疫耐受胚胎期及出生后免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受免疫细胞在中枢器官的阴性选择自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中,其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子呈高亲合力结合,从而启动细胞程序性死亡,致克隆消除部分自身反应性T可发育为nTreg(自然调节T)Tcelh TCR-CD3MHC+self peptide;B cell,mlgM-Ig a/Ig B:self antigen.高亲和力结合,启动细胞凋亡,导致克隆消除(阴性选择)
2、外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受1)免疫忽视(immunological ignorance)自身免疫T对自身抗原的亲和力低或自身抗原浓度低,不足以活化初始T细胞自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常时不引起自身免疫病发生,即免疫忽视若有适量抗原刺激一正应答*机制第一信号缺乏,组织特异自身抗原浓度太低一不足以活化相应的T/B细胞2)外周自身反应性T细胞的克隆清除*现象在转基因小鼠模型中发现,外周成熟T细胞接触自身抗原后,能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除*机制Fas/FasL途径介导的AICD是维持外周T细胞耐受的主要机制3)克隆无能及不活化*第二信号缺乏组织细胞不表达协同刺激分子一克隆无能(clonal anergy)不成熟DC不表达B7组织细胞不表达B7和CD40无第二信号I不能充分活化4)免疫抑制细胞的作用耐受转移耐受不能转移5)免疫隔离与免疫耐受*现象体内存在一些生理性屏障,可将自身反应性T细胞与某些自身抗原组织隔离,从而形成免疫隔离部位(脑、眼的前房部位、胎盘等),在该部位进行同种异体组织或器官移植一般不发生排斥反应*机制解剖屏障;局部产生抑制性细胞因子(IL-
4、10,TGF-B),诱导FasL表达导致Fas+淋巴细胞死亡,诱导免疫偏离,促进Th2眼外伤一眼内蛋白释放活化自身免疫性T一随血液循环进入健侧眼一交感性眼炎
二十八、四型超敏反应的发生机制及相关疾病,[-]I型超敏反应,即过敏反应;
(一)机体致敏变应原进入机体后,可诱导特异性B细胞产生IgE,IgE在不结合抗原的情况下,以其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应的FceRI结合,而使机体处于对该变应原的致敏状态
(二)IgE交叉连接引发细胞活化致敏状态的机体再次接触相同变应原时,变应原与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgE抗体特异性结合当变应原与致敏细胞表面的2个或2个以上相邻IgE抗体结合,并与FC£RI交联成复合物,才能启动活化信号
(三)释放生物活性介质脱颗粒变应*组原胺IgE-FCER♦PAF TGD2UL-4*激肽4LTS I致敏1平滑肌毛细血管小血管腺体效应收缩扩张分泌T通透性T1存介质1,新合成介旗呼吸道消化道全身皮肤鼻炎、哮喘胃肠炎休克尊麻疹17
(四)局部或全身性I型超敏反应发生*即刻/早期反应通常在接触变应原后数秒钟内发生,可持续数小时该种反应主要由组胺、前列腺素等引起,表现为血管通透性增强,平滑肌快速收缩*晚期反应主要发生在变应原刺激后4-6小时,可持续数天或更长时间晚期反应常是一种局部的以嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、Th2细胞和嗜碱性粒细胞浸润为特征的炎症反应
(五)、临床常见疾病
1、全身过敏性反应药物过敏性休克以青霉素引发最为常见,此外头抱菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起血清过敏性休克破伤风抗毒素、白喉抗毒素
2、局部过敏反应呼吸道过敏反应消化道过敏反应皮肤过敏反应【二】II型超敏反应,即细胞毒型或细胞溶解型超敏反应;II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后,在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下,引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应细胞表面固有抗原或吸附于细胞表面的抗原、半抗原相应抗体(IgG、IgM)|激活补体潮理吞噬NK细胞、吞嘎细胞剌激或阻断作用(▼V溶解把细胞吞噬破坏把细胞ADCC作用靶细胞损伤||把细胞功能改■n型超敏反应的发生机制、伊
1、参与n型超敏反应的抗体主要是igG和igM类抗体其主要杀伤机制如下*IgG或IgM抗体与靶细胞表面抗原结合后,通过激活补体活化的经典途径使靶细胞溶解,以及通过补体裂解产物C3b、C4b、iC3b介导的调理作用,使靶细胞溶解破坏*IgG抗体与靶细胞特异性结合后,通过其Fc段与效应细胞表面的Fc受体结合,调理吞噬和(或)ADCC作用,溶解破坏靶细胞
2、II型超敏反应的常见疾病
(一)输血反应
(二)新生儿溶血症
(三)药物过敏性血细胞减少症
(四)链球菌感染后肾小球肾炎
(五)肺出血一肾炎综合征(Goodpasture s综合征)
(六)甲状腺机能亢进(Grave病)【三:1m型超敏反应,即免疫复合物型或血管炎型超敏反应;m型超敏反应是由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后,通过激活补体,并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下,引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤
1、发生机制
(一)抗原可溶性抗原
(二)免疫复合物的形成和沉积的影响因素
(三)免疫复合物沉积后引起组织损伤的机制
(四)组织揭伤特占组织损伤特点血管扩张、渗出中性粒细胞浸润出血坏死及血栓为特征的血管炎
2、in型超敏反应的常见疾病
(一)局部免疫复合物病
1.Arthus反应
2.人类局部免疫复合物病
(1)胰岛素糖尿病人局部出现红肿
(2)过敏性肺炎:饲鸽者肺、农民肺等系统性红斑狼疮(SLE)类风湿性关节炎(RA)【四】型超敏反应,即迟发型超敏反应IV型超敏反应是抗原诱导的一种T细胞免疫应答效应T细胞与特异性抗原结合作用后,引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应此型超敏反应发生较慢,通常在接触相同抗原后24-72小时出现炎症反应,因此又称迟发型超敏反应
(1)IV型超敏反应的发生机制
1.抗原---胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质
2.效应细胞---CD4+Thl细胞和CD8+CTL单核/巨噬细胞
3.T细胞介导的炎症反应和组织损伤Thl细胞介导的炎症反应和组织损伤CTL介导的细胞毒作用
(2)临床常见的W型超敏反应1)感染性迟发型超敏反应多发生于胞内寄生物感染,如结核杆菌等分枝杆菌和某些原虫感染等结核菌素试验为典型的实验性传染性迟发型超敏反应2)接触性迟发型超敏反应接触性皮炎为典型的接触性迟发型超敏反应通常是由于接触小分子半抗原物质,如油漆、染料、农药、化妆晶和某些药物(磺胺和青霉素)等引起3)移植排斥反应4)脏器特异性自身免疫病
二十九、脱敏疗法及其原理
(一)I型超敏反应
1.异种免疫血清脱敏疗法抗毒素皮试阳性但又必须使用者,可采用小剂量、短间隔(20〜30分钟)多次注射抗毒素的方法进行脱敏治疗.注射脱敏少量多次短间隔(抗毒素)--消耗IgE仅能暂时维持疗效,一定时期后将恢复致敏状态
2.特异性变应原脱敏疗法对某些已查明但又难以避免接触的变应原(如植物花粉或尘螭),以小剂量变应原间隔较长时间(一周左右),多次反复皮下注射.皮下免疫--IgG产生(封闭Ab)--与IgE竞争结合变应原脱敏疗法的机理IgE memoryTh2cell B cells Mastcell Allergicr-lgE Fcreceptor responseX人Allergen gEr Plasmacells IgE□卜Armed mast|Pesensitizati^i]Other allergenAllergen specificBcellsOegranulatKXi»|Allergen JgM/lgD Plasmacells IgG口Class switchIgG memoryinjection BcetlAllergen specieTh1cell免疫应答指机体受抗原刺激后,T/B淋巴细胞特异性识别抗原,继而自身活化、增殖、分化,产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程其生物学意义是识别“自己”与“非己”,并清除“非己”的抗原性物质,以保护机体免受抗原异物的侵袭细胞免疫应答在抗原与其他辅助因素作用下,T细胞活化、增殖、分化为效应性T细胞,通过效应性T细胞及其产生的淋巴因子发挥清除病原微生物等免疫效应,称细胞免疫应答只有TD-Ag能诱导机体发生细胞免疫应答体液免疫应答在抗原与其他辅助因素作用下,B细胞活化、增殖、分化为浆细胞并合成、分泌抗体,通过抗体发挥的特异性免疫效应称体液免疫应答免疫耐受指在一定条件下,机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态免疫耐受为免疫应答的一种特殊形式中枢免疫耐受中枢免疫器官胸腺和骨髓内,发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞,识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受外周免疫耐受:在外周免疫器官,成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受独特型抗原TCR,BCR或1g的V区具有的独特的氨基酸序列所构成的抗原表位免疫调节是指在抗原驱动的免疫应答过程中,免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间相互促进和制约,构成正负作用的网络结构,使免疫应答维持在适宜的强度和时限,以保证机体免疫功能的稳定提高机体免疫力,排除外来抗原;减少对自身组织的损伤抗原内影象抗AblV区CDR部分,具有类似相应抗原的分子构象,可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活,故称为抗原的内影像Arthus反应是一种实验性局部III型超敏反应1903年Arthus发现用马血清经皮下反复免疫家兔数周后,当再次注射马血清时,可在注射局部出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应此种现象被称为Arthus反应超敏反应指机体对某些抗原进行初次应答后,再次接受相同抗原刺激时,发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答亦称变态反应allergy或过敏反应anaphylaxis变应原指能选择性诱导机体产生特异性IgE抗体的免疫应答,引起速发型变态反应的抗原物质AICD活化诱导的细胞死亡activation-induced celldeath指免疫细胞活化并发挥免疫效应后,诱导的一种自发的细胞凋亡问答
一、免疫系统的主要成分,免疫分子-免疫细胞发挥功能的物质基础免疫细胞■担负免疫功能的主体免疫器官-免疫细胞成熟和工作的场所免疫系统(immune system,IS)的组成免疫器官免疫细胞免疫分子中枢外周膜型分子分泌型分子胸腺骨脾脏干细胞系淋巴T细胞抗原识别受免疫球蛋白分・淋巴结细胞体(TCR)子(电分子)法氏囊粘膜免疫系统单核吞噬细胞B细胞抗原识别补体分子受体(BCR)(禽皮肤免疫系统其他抗原提呈(C分子)类)细胞(树突状细白细胞分化抗原胞、内皮细胞(CD分子)细胞因子(CK)等)粘附分子其他免疫细胞主要组织相容性(粒细胞、肥抗原(MHC)大细胞、血小其他受体分子板、红细胞等)
二、免疫系统的基本功能,
1.免疫防御(immune defense)指机体对外来微生物及其毒素的免疫保护作用;应答过强或持续过长一超敏反应;应答过低或缺如一免疫缺陷病
2.免疫自稳(immune homeostasis)免疫系统通过调节网络实现免疫系统功能相对稳定;自稳机制发生异常一自身免疫病
3.免疫监视(immune surveillance)指免疫系统识别畸变和突变细胞并将其清除的功能;免疫监视功能异常一肿瘤发生或持续病毒感染
三、中枢和外周淋巴器官的成分和功能中枢
(一)胸腺-T细胞分化成熟的场所
1.T细胞由皮质开始发育,进入髓质基本成熟胸腺内的各种细胞及其产生的激素和细胞因子均参与T细胞发育
2.分泌胸腺激素和细胞因子促进T细胞发育成熟,并分化为亚群
3.免疫调节功能
4.建立自身耐受(中枢耐受)和维持免疫自稳功能
(二)骨髓:由红骨髓和黄骨髓组成由结缔组织、血管、神经和造血实质细胞组成微环境
1、造血器官各种免疫细胞的发源地
2、是B细胞发育、分化、成熟的场所
3、是再次免疫应答场所之一外周
(三)淋巴结的功能
1、T细胞及B细胞定居的场所(T75%B25%)
2、免疫应答发生的场所
3、参与淋巴细胞再循环(HEV)淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程*LC再循环是LC在血液和淋巴组织间反复的循环*LC再循环的意义;增加LC与Ag接触的机会;补充更新淋巴组织中的LC
4、过滤作用
(三)脾脏的功能
1、免疫细胞定居的场所T40%B60%
2、免疫应答的场所(血源性抗原)
3、合成生物活性物质
4、滤过作用
5、贮存红细胞
(四)黏膜免疫系统MALT的功能及其特点
1、参与局部免疫应答
2、分泌分泌型IgA(secretory IgA,SIgA)
3、参与口服抗原介导的免疫耐受
四、抗原免疫原性的条件【一】、异物性
1.抗原与自身成分相异(异种物质、异体物质)
2.未与宿主胚胎期免疫细胞接触过的自身物质(隔绝的自身成分和修饰的自身成分)【二】、理化性质
(一)化学性质天然抗原多为大分子有机物一般蛋白质是良好的抗原多糖及多肽也具有一定的免疫原性
(二)分子量大小要求分子量一般在
10.0kD以上
(三)化学结构的复杂性必须有较复杂的化学组成和特殊的化学基团(要含有大量的芳香族氨基酸)
(四)物理状态环状,直链;聚合〉单体;颗粒性,可溶性
(五)分子结构和易接近性分子结构是指抗原分子中一些特殊化学基团的立体构象易接近性指抗原表面这些特殊的化学基团与淋巴细胞表面相应受体相互接触的难易程度易接近性常与这些化学基团在抗原分子中分布的部位有关【三】、机体因素遗传、年龄、生理状态、个体差异等因素【四】、抗原进入机体的方式抗原进入机体的数量、途径、两次免疫间的时间间隔、次数以及免疫佐剂类型等都影响机体对抗原的应答途径皮内注射〉皮下注射〉肌肉注射〉腹腔注射〉静脉注射剂量
(1)剂量不足或过多诱导免疫耐受
(2)重复进入,引起强免疫应答
五、Ab的基本结构,(-)四肽链结构
1、重链和轻链Ig的两条长链称为重链(Heavy chain,H链)重链可分为U、Y、
3、£链U—IgM y一IgG a—IgA6-IgD£一IgE两条短链称为轻链(light chain,L链)可分为K、入型每个Ig分子的两条轻链完全相同Antigen bindingBiologkal activity
2、可变区和恒定区
(1)可变区(variable region,V区))N端重链1/4和轻链1/2组成,AA的种类、排列顺序与构型变化很大V区存在3个超变区(hypervariable region,HVR1〜3)超变区共同组成Ig的抗原识别部位,形成与抗原决定基互补的表位超变区也称互补决定区complementarity-determining region,CDR1〜34个骨架区(framework region,FR1~4).AA替换频率较低的部分
(2)恒定区C端重链3/4和轻链1/2组成,AA的种类、排列顺序及构型相对稳定
3.免疫球蛋白的结构域(功能区)每个功能区约由110个氨基酸组成,其氨基酸的序列具有相似形或同源性
(二)、Ig的其它结构
1、连接链(J链)由浆细胞合成的一种糖蛋白IgA和IgM含有J链可稳定Ig多聚体的成份
2、分泌片是分泌型IgA(sIgA)的一个辅助成分,由粘膜上皮细胞合成和分泌保护slgA的皎链区免受蛋白酶的水解破坏
3、钱链区位于CH1与CH2之间,含有丰富的脯氨酸,因此易伸展弯曲,而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解(IgM,E无)
六、抗体的功能区及其功能免疫球蛋白的结构域(功能区)免疫球蛋白的功能区immundcgy每个功能区约由110个氨基酸组成,其氨基酸的序列具有相似形或同源性IgG,IgA,IgD:L chain:VL,CL Hchain:VH,CH1,CH2,CH3IgM,IgE:L chain:VL,CL Hchain:VH,CH1,CH2,CH3,CH4作用VL,VH:超变区,互补决定区(CDR):与抗原特异性结合部位CL,CH1:同种异型的遗传标记CH2,CH3(IgM):补体Clq结合点,激活补体IgG CH2:通过胎盘IgGCH3:与单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、B细胞表面的FcR结合IgE CH2和CH3与肥大细胞和嗜碱性性粒细胞表面的IgE Fc结合
七、Ab类型和功能,Ig的血清型1同种型isotype是指同一种属所有正常个体Ig分子共同具有的抗原特异性标志同种型决定簇主要存在于Ig恒定区内分类根据CH上同种型决定簇的不同,将Ig分为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE五类
2、同种异型Allotype同一种属不同个体所产生的同一类型Ig分子具有特异性不同的抗原决定簇,主要表现为Ig分子的CH和CL上的一个或数个氨基酸的不同,是由于不同个体的遗传基因决定的,故又称为遗传标志
3、独特型idiotype是指不同B细胞所产生的Ig分子V区所具有的抗原特异性标志独特型抗原决定簇、Ig的超变区和抗原结合部位立足于同一物质结构是同一物质在不同情况下的不同名字独特型抗原决定簇可刺激机体产生抗独特型抗体抗抗体,参与免疫调节
八、抗体的水解片段,1木瓜蛋白酶p叩ain2个Fab段一一结合抗原1个Fc段——结合细胞2胃蛋白酶pepsin Fab2段一一双价抗体活性pFc段一一无生物学活性
九、5类抗体的特点,【一】、IgG1单体形式存在于血清和其它体液中,2血清中含量最高,占血清Ig总量的3/4,半衰期最长3结合补体,激活补体的传统途径4穿过胎盘,介导新生儿抗感染免疫5结合巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞,参与调理吞噬和ADCC效应6与葡萄球菌A蛋白SPA结合,可以纯化抗体,也可以用于免疫诊断7抗感染的主要抗体抗菌抗体、抗病毒抗体、抗毒素抗体【二】、IgM特点1五聚体形式存在于血液中.2分子量最大,不能穿过血管壁和胎盘3个体发育中合成最早的Ig,脐带血中IgM增多,提示可能存在宫内感染4机体感染后最早出现的Ig是IgM,半衰期短5天然的血型抗体、类风湿因子是IgM6B细胞表面的抗原受体为IgM单体7结合和激活补体的能力最强8调理吞噬和凝集作用比IgG强【三】IgA特点
1、分为两种类型血清型IgA单体存在于血清中分泌型IgA SIgA:含J链和分泌片的二聚体组成,存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中
2、SIgA是参与粘膜局部免疫的主要抗体
3、中和毒素、调理吞噬【四】、IgE特点1种系进化中最晚出现的1g,也是血清中含量最低的Ig2单体形式存在,3结合肥大细胞和嗜碱性性粒细胞,参与I型超敏反应的发生4结合嗜酸性粒细胞,有效杀伤寄生虫【五】、IgD特点1单体形式存在血清中,含量低,仅占血清总Ig的1%;2分子结构类似于IgG,但不能通过胎盘,也不能激活补体;4表达在B细胞膜上的smlgD是成熟B细胞的重要标志,参与B细胞的活化、增殖和分化;5血清中的IgD功能不清
十、补体的三条活化途径及其异同
1、经典途径由抗原抗体复合物结合Clq启动激活的途径为经典途径,又称第一途径或C1途径
1.识别阶段:C1的三个亚单位相继活化,形成活化的C
12.活化阶段即C3转化酶和C5转化酶形成的阶段
3.膜攻击阶段即膜攻击复合体membrane attackcomplex,MAC形成导致细胞溶解的阶段补体活化的经典途径IgM/IgG-Ag复合物0_______________
2、旁路途径的激活由病原微生物等提供接触表面,而从C3开始激活的途径称为旁路途径。