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IgA肾病IgA nephropathy,IgAN是指免疫球蛋白A在肾小球系膜区异常沉积所导致的肾小球疾病,是目前世界范围内最为常见的原发肾小球疾病之一[1-2],尤其在亚太地区,来自我国的肾活检登记数据显示,IgAN占所有肾穿刺活检病例数量的
45.26%[3]O IgAN并非一种良性病变,超过1/3的患者发病20年后进展至终末期肾脏病end stagerenal disease,ESRD,是引起我国青年人肾衰竭的常见病因[4]2012年改善全球肾脏病预后组织kidney diseaseimproving globaloutcomes,KDIGO发布全球肾小球病治疗指南,2017年在新加坡召开了肾小球肾炎指南讨论会并形成相关共识,目前正在进行相关指南更新,预计今年正式公布目前对于IgAN治疗公认的治疗模式仍然是支持治疗模式,包括强化降压[<130/80mmHg1mmHg=
0.133kPa]、充分肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS阻断治疗,对于经过上述治疗仍然出现持续性蛋白尿或肾功能进展的患者,考虑糖皮质激素治疗,但是应当结合患者具体情况权衡获益和风险,而对于免疫抑制剂的使用仍然存在不小的争议,有关IgAN的治疗原则及思路见表1和图1,其中关于糖皮质激素以下简称激素、免疫抑制剂、新的治疗策略研究相对进展比较快,在此重点讨论表1IgAN治疗建议治疗方法说明支持治疗4活方式改善严格限制盐分<5g/d、适当控制蛋白[
0.8g/%・d、或烟、适巧运动;严格的血压控制<130/80mmHg以下;足量的血管紧张索转化两抑制剂ACE1或血管紧张素受体拮抗剂ARB类药物使用持续性蛋白尿尤其伴肾功能下降糖皮质激素治疗建议加用6~8个月糖皮质激素治疗免疫抑制剂除非明确新月体IgA、一般不推荐加用环磷酰胺、硫啤喋吟药物治疗;霉的酸酯MMF可能对于中国人病理活动性小\、行效其他治疗硫酸羟氯味
0.2~
0.4眼可以有效降低蛋白尿肾病综合征足量ACEI/ARB治疗3・6肾功能持续大量新月体蛋白尿>
3.5g/d血个月尿蛋白持续>lg/d进展肾功能快速进展白蛋白<30gi▼足量糖皮质激素治足量糖皮质激素足量糖皮质大剂量糖皮质激疗6・8月疗程或羟氯口奎治疗激素治疗素联合环磷酰胺足量ACEI/ARB或碓酚酸酯ACE1血管紧张素转化酶抑制剂;ARB血管紧张素受体拮抗剂图1IgAN治疗策略流程图1IgAN常规治疗策略
1.1糖皮质激素KDIGO2012年肾小球肾炎指南[5]推荐对于经过充分支持治疗3〜6个月后仍然持续性蛋白尿>1g/d且肾功能在代偿范围内的患者,建议加用激素治疗,可以采用口服泼尼松每天
0.8〜L0mg/kg服用2个月后规律减量,总疗程6〜8个月;或者间断大剂量激素冲击治疗方案第
1、
3、5个月给予甲强龙
0.5〜
1.0g/次,连续3d,平时泼尼松
0.5mg/kg隔日服用,总疗程6个月我们荟萃分析显示,该方案可以减少2/3以上肾衰风险[6]然而,随后开展的两项大的、多中心、随机对照临床试验RCT包括来自德国的STOP-IgAN研究⑺和主要来自中国的TESTING研究[8]得出相反的结果STOP-IgAN研究主要入选肾小球滤过率>30mL/min-
1.73m2并且蛋白尿>
0.75g/d患者[平均蛋白尿L7g/d,肾小球滤过率GFR59mL/min-
1.73m2],结果发现,间断激素冲击方案或激素联合环磷酰胺/硫喋喋吟方案虽然能降低蛋白尿,但对于延缓GFR下降速率无显著疗效而来自中国TESTING研究主要入选蛋白尿>1g/d的患者[平均蛋白尿
2.4g/d,GFR59mL/min-
1.73m2],采用严格的随机双盲对照试验证实对于高危IgAN患者激素可以显著降低蛋白尿40%以上,并减少63%肾衰风险HR
0.37,95%CI
0.17-
0.85,这与之前的荟萃分析⑹结果一致,证实了足量口服激素对于肾脏保护效应造成两大研究结果差异的主要原因可能是STOP-IgAN主要入选的患者相对良性过程,存在选择性偏倚,尽管患者平均蛋白尿L7g/d,但是平均每年GFR下降速率只有
1.6mL/min.l.73nl2,因此,无法看出激素对于肾功能保护的优势而TESTING研究入组患者每年GFR下降速率达到了
6.8mL/min-
1.73m2,属于高危患者,这与STOP-IgAN人群有显著差别,同时这两个研究结果提示激素主要疗效患者在于GFR下降速率快的高危患者在TESTING研究中同时发现足量激素治疗增加5倍以上严重副反应风险,有
14.7%患者因为接受激素治疗出现严重不良反应,出于安全性考虑,国际上对于糖皮质激素治疗IgAN使用仍然存在一定争议基于荟萃分析及TESTING和STOP-IgAN临床试验结果,我们认为,对于持续性蛋白尿并且存在肾功能进展风险的患者应当考虑激素治疗,鉴于激素治疗带来的严重不良反应重,尤其是存在卡氏肺囊虫肺炎感染风险的患者,建议同时加用磺胺药物预防感染目前在进行中低剂量TESTING研究NCT01560052的结果将进一步论证中等量激素在IgAN患者中的疗效和安全性,并且探讨不同民族间的差异性
1.2免疫抑制剂基于目前有关临床试验并未确定免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唾喋吟、环抱素以及利妥昔单抗的疗效因此,新的KDIGO国际肾小球肾炎共识认为除非新月体IgAN具体见特殊类型IgAN治疗,不推荐上述药物用于一般性IgAN的治疗MMF在IgAN中疗效依然存在争议,因此,2012年KDIGO指南不推荐用使用MMF[1M2]O近期我国一项随机对照研究发现低剂量激素泼尼松每天
0.4〜
0.6mg/kg联合MMF
1.5g/d对于具有活动性病理病变新月体、毛细血管内细胞增多等的IgAN患者疗效在降低蛋白尿疗效上与足量激素方案相当,但是不良反应更低[13]然而,来自西方的3项RCT均未发现MMF对于IgAN蛋白尿有任何作用荟萃分析显示,MMF疗效在中国人和白人之间存在显著差异[14]因此,MMF疗效可能存在种族差异,对于中国人IgAN伴有病理活动性病变患者可能具有肾脏保护效应
1.3其他药物选择IgAN作为免疫炎症性疾病,主要是由于黏膜相关的多聚IgAl在肾脏系膜区沉积诱发系膜炎性反应及补体过度激活,从而导致疾病的发生进展[15-16]目前包括羟氯喳、黏膜免疫抑制剂布地奈德缓释胶囊NEFECON、凝集素补体阻断剂OMS-721及旁路途径补体阻断剂LNP023等潜在新药正在进行相应的临床试验2019年来自大学第一医院的随机双盲对照试验[17]纳入60例蛋白尿>
0.75g/d估算GFR>30mL/min-
1.73m2IgAN患者,结果羟氯瞳300-400mg/d治疗6个月时较对照组显著降低蛋白尿38%,但是其长期疗效及肾功能保护作用有待进一步多中心研究予以证实NEFECON可以靶向在回盲部派伊尔结释放激素药物,并能降低循环糖基化异常IgAl水平,治疗9个月时平均降低24%蛋白尿水平,由于绝大多数激素不吸收,因此,全身性副反应小[18]目前这项研究正在开展III期临床试验NCT03643965,在中国预计纳入60例患者补体过度激活在IgAN发病和进展中发挥着重要作用,补体阻断剂包括凝集素途径OMS-721,NCT03608033及旁路途经的补体阻断剂LNP023,NCT03373461也正在积极开展H-III期临床试验,预计H期试验结果很快公布止匕外,针对其他潜在靶点的药物,如B因子抑制剂、B淋巴细胞刺激物及诱导增殖配体阻断剂Atacicept>蛋白酶体抑制剂Bortezomib正在进行临床试验这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择2特殊类型IgAN治疗
2.1新月体性IgAN新月体性IgAN一般是指多数50%以上肾小球大新月体形成占肾小球囊腔50%以上考虑到病理取材局限性以及IgAN病理不均匀性,笔者认为,在多数新月体形成伴有肾功能快速下降,即使新月体比例不足50%亦应当按照新月体肾炎的处理原则进行治疗根据KIDGO国际肾小球肾炎共识建议,应当参照血管炎处理原则予以大剂量激素联合环磷酰胺治疗[19]o我们前期多中心研究显示,对于血肌酎超过580|imol/L的新月体IgAN,常规免疫抑制方案几乎很难使得患者能够摆脱透析[20],而血浆置换可能有助于短期肾脏的恢复[21],然而这仍然有待于进一步多中心研究予以证实其长期疗效
2.2肾病综合征与其他原发肾小球疾病不同,对于IgAN而言,呈现大量蛋白尿>
3.5g/d患者多数不会出现肾病综合征,即白蛋白<30g/L因此,对于单纯呈现肾病范围内蛋白尿而没有低白蛋白血症的患者,初始治疗仍然是RAAS阻断剂,而真正出现肾病综合征时,一般认为需要加用足量激素治疗值得指出的是,表现为真正肾病综合征患者中,部分是IgAN合并微小病变肾病MCD,通常该组人群对于激素治疗反应同微小病变相似,激素敏感但是容易复发,其处理原则参照MCD来治疗[22]3结论总之,过去几年内有关IgAN治疗研究已经有很大的进展,对于该病的治疗目标仍然是通过严格血压和蛋白尿控制以稳定肾功能进展,积极地控制血压和使用RAAS阻断剂仍然是主要治疗模式,对于经过上述治疗仍然持续蛋白尿不缓解并且肾功能进展风险的患者,可以考虑激素治疗,在决定是否加用激素治疗时,不仅仅取决于蛋白尿程度,更应当关注GFR下降的风险来决定激素治疗的时机,鉴于激素带来感染风险,应当考虑预防相关感染同时,多种针对新靶点的治疗药物正在进行相应的临床研究,这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择目前已经初步证实羟氯唾以及NEFECON可以显著降低患者蛋白尿水平,可以考虑用于控制蛋白尿,而补体阻断剂研究正在开展过程中,这些措施未来有可能作为激素治疗的替代或补充治疗选择原发性IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)作为全球最常见的肾小球肾炎之一,在亚洲占原发性肾小球肾炎的45%,在欧洲和澳大利亚占20%〜30%,而在南非仅占1%15%〜40%的IgAN患者逐渐进展至终末期肾脏病(ESRD)[1]IgAN的发病率存在人种、地域差异,以及家族聚集起病的特点,均提示遗传因素参与致病[2]o IgAN的病因及致病机制不明,近年来,IgAN的遗传机制研究是该领域的研究热点之一,全基因组连锁分析和全基因组关联分析(GWAS)等无假设遗传学研究相继定位IgAN的易感染色体区段,进一步对这些染色体区段内的候选致病基因的精细定位研究揭示了IgAN新的致病机制,本文将就此进行综述1发病机制IgAN是一类以肾脏病理定义的疾病,其光镜下肾脏病理特点是肾小球系膜细胞增生和系膜区基质增多,免疫荧光下可见含IgAl的免疫复合物在系膜区弥漫沉积除了原发性IgAN外,IgAN还可以继发于系统性红斑狼疮等全身性疾病一般认为,该病典型表现为反复感染后肉眼血尿和持续性镜下血尿原发性IgAN的病因及致病机制不明,但近年来发现,IgAN患者肾组织沉积的IgAl存在半乳糖缺失,称之为糖化缺陷IgAl(Gd-IgADo其被抗原递呈细胞识别后可刺激机体产生抗Gd-IgAl抗体,二者形成免疫复合物,沉积于肾小球系膜区后直接激活系膜细胞,或通过旁路途径和凝集素途径激活补体,导致肾脏损伤目前这个多重打击学说被多数学者认可,但并不清楚Gd-IgAl是如何形成的Kiryluk等[3]开展了针对Gd-IgA1的GWAS研究,发现与IgAl分子0糖化关键酶C1GALT1,以及其分子伴侣C1GALT1C1与Gd-IgA1表达水平关联,但这2个位点仅能解释7%欧洲人的和2%东亚人的Gd-IgA1变异,提示除了这2个易感基因,还有其他因素决定IgAN患者IgAl分子的糖化缺陷水平2前GWAS时代的探索连锁分析与关联研究在GWAS研究方法出现之前,IgAN的遗传学研究主要采用连锁分析和候选基因关联分析等方法连锁分析对于中效或微效致病基因的定位效能不足,且需要有足够效能的家系,限制其在IgAN中的应用目前通过连锁分析得到家族性IgA肾病易感区段包括6q22-
23、3P23-
24、4q26-3k17ql2-22和2q3614-6]但在这些易感区段中仍未成功定位到IgAN的致病基因关联研究的策略主要有2种候选基因法和GWAS其中候选基因法是依据疾病的致病机制选择可能的易感基因进行研究迄今为止,该类研究的候选基因选择主要集中在肾素血管紧张素系统(RAS)相关基因(血管紧张素转换酶[7]等),免疫识别相关基因[HLA[8]、IgAFc受体(CD89)[9]等]以及细胞因子相关基因[肿瘤坏死因子(TNF)[10]、P-选择素[11]和Megsin[12]等]然而,大多数上述候选基因关联研究未得到外部验证,且未找到真正的致病性遗传变异,此外,这些研究多数基于生物学的假设,而GWAS研究可以更为全面搜索致病性遗传变异3GWAS时代的进展作为近年研究复杂性疾病的常用方法之一,GWAS有助于在全基因组范围内无假设定位对疾病存在中效或微效影响的致病基因IgAN的首个GWAS研究于2010年发表,Feehally等[13]对431例英国IgAN患者进行GWAS研究该研究定位主要组织相容性(MHC)位点(HLA-B,DRB1,DQA和DQB)为该病的易感位点,MHC区域的易感基因与抗原的加工与递呈相关,但受到样本量限制,并未发现MHC以外的易感位点2011年,首个大组GWAS由中美两国的学者联合开展,通过对3144例中国人及欧洲人IgAN患者进行分析,定位了5个IgAN易感基因位点其中3个位点位于MHC区域,1个位于HORMAD2区段,1个位于补体因子H(CFH)基因簇5个位点共解释4%〜7%的IgAN患者发病的变异性口4]另一项基于中国人的GWAS研究纳入4137例IgAN患者,发现2个新的易感区段(TNFSF13及配体家族和DEFA区域),TNFSF13和DEFA分别编码APRIL和a-防御素[15]TNF配体家族在B细胞发育和T细胞介导的抗体应答中起着重要作用而作为内源性抗生素,a-防御素与感染应答的炎性反应相关2014年,Kiryhik等[16]对7658例欧洲与东亚人IgAN患者进行研究,定位6个新的易感位点,其中4个为新位点,包括ITGAM、ITGAX、VAV
3、CARD9等区段,2个位于已知区段,分别为HLADQB1和DEFA区段同时,该研究验证了9个既往报道的易感位点研究结果表明,这些风险等位基因在人群分布与已知IgAN的种族和地域发病率差异相匹配有趣的是,进一步分析发现,风险等位基因的分布与地方性病原体(尤其是蠕虫)感染的地区分布存在高度一致性,提示基因变异可能是人类适应环境自然选择的结果2015年,Li等[17]在前述研究的基础上,进一步扩大样本,纳入8313例IgAN患者和19680名健康对照进行GWAS研究,发现3个新的IgAN易感位点,分别为ST6GALK ACCS和ODF1-KLF10区段,并证实ST6GALK ACCS和DEFA等位基因频率的地域差异与IgAN发病率地域差异存在高度一致性目前通过GWAS已经得到超过15个IgAN的易感位点,相信随着样本量的扩大,和SNP芯片的密度进一步增高,还会有更多的IgAN易感位点被发现,更大的挑战在于如何揭开这些易感位点背后的生物学机制4后GWAS时代的挑战在过去的10年中,遗传学研究方法的改进不断推进对IgAN发病机制的认识GWAS成功定位与IgAN相关的易感位点,但其遗传变异多位于基因的非编码区,并且同一区域中连锁的遗传变异位点可以多达成百上千个,如何从中找到真正与疾病相关的SNP,并从生物学上诠释其功能及其与疾病的关系,是后GWAS时代的重大挑战之一Gharavi等[14]的GWAS研究发现,在IgAN易感位点lq32的RCA区段的最强位点为位于CFH内含子的rs6677604,携带A等位基因可使IgAN的发病风险降低32%(OR=
0.68,P=
3.0xl0-10)o作为旁路途径的重要调控因子,CFH和补体H因子相关蛋白(CFHR1-5)属于CFH家族,具有高度的同源性,其中CFH在IgAN的旁路活化中发挥重要的负调作用——避免旁路途径过度活化,而CFHR的功能并不清楚CFH和CFHR1-5的编码基因均位于人常染色体lq32的RCA基因簇为对RCA区域精细定位以发现致病性遗传变异,Xie等[18]进一步对CFH进行深度测序,但并未发现CFH编码区存在致病性遗传变异,提示该信号所代表的致病性遗传变异位于CFH基因以外的染色体区域该研究进一步通过多重连接探针扩增技术(MLPA)和定量PCR(qPCR)等方法,对74例中国IgAN患者开展的拷贝数变异(CNV)研究,发现lq32最强信号周围有多种CNVs,但仅CFHR1和CFHR3缺失(CFHR1,3A)与IgAN发病显著相关,进一步条件回归分析表明CFHR1,3A是lq32区域内rs6677604所关联的功能性遗传变异止匕外,研究发现,携带CFHR3,1△患者小管间质损伤的严重程度较低,提示补体旁路途径活化程度降低可以减少IgAN的致病风险,CFHR1,3△保护作用可能来自CFHR1和CFH的竞争关系随后的研究中,Zhu等[19]发现,包含CFHR1,3A的单倍型对IgAN有明确的保护作用,且S6677604-A等位基因携带者系膜区C3沉积更轻,血清CFH水平更高,补体活化产物C3a水平更低,有力支持CFHR1,3△具有功能的遗传变异最近,RCA区域的其他基因亦受到关注20注年,Medjeralthomas等[20]的研究纳入294例IgAN患者及161名健康对照,发现IgAN患者的CFHR5血清水平高于健康对照组,相比OXFORD-MEST评分S1分的IgAN患者,MEST评分N4分的患者CFHR5血清水平更高该研究提示,患者的CFHR5血清水平与其肾脏病理严重程度存在关联2018年,Medjeral-Thomas等[21]进一步发现,与病情稳定的IgAN患者相比,进展型IgAN患者的CFHR5血浆水平更高OR=
13.4,95%CI
2.2-
66.9,P=
0.002Zhu等[22]发现IgAN患者CFHR5血浆水平越高,其肾脏进展风险越大HR=L23,95%CI
1.11〜
1.36Yu等[15]的GWAS研究发现位于8P23染色体的DEFA基因簇上的rs2738048与IgAN显著关联P=
3.18xl0-14,OR=
0.79o DEFA基因簇编码防御素家族,是先天性和适应性免疫中的重要效应分子人类防御素家族分为a和po DEFA编码的a-防御素主要在中性粒细胞和肠道的细胞中表达,参与维持肠黏膜屏障并调节黏膜免疫应答[l]o2016年,Ai等[23]的研究纳入了1189例中国南部地区IgA肾病患者及1187名健康对照,进行DEFA的CNV研究研究发现,DEFA区域内的3个CNVs211bp P=
3.50xl0-16,OR=
0.75,95%CI
0.70-
0.80,DEFA1A3P=
3.99xl0-9,OR=
0.88,95%CI
0.84^
0.92及DEFA3P=
6.55x10-5,OR=
0.82,95%CI
0.76-
0.88,其低拷贝数可增加IgAN发病风险基于这3个风险变异建立的遗传评分与IgA肾病患者的肾功能减退显著相关上述研究在GWAS发现的基础上,进一步阐明了RCA和DEFA区段的相关基因在IgAN致病机制中所起作用,彰显GWAS对于疾病机制研究的重要意义5结论综上所述,遗传学研究的进展推动了我们对于IgAN致病机制的认识,特别是GWAS研究的开展和后GWAS研究的深入使我们有机会深入了解其遗传致病机制但IgAN遗传学研究最大的困难在于该病的异质性大,目前缺乏有效的分子分型方案,以及缺乏临床可以使用的生物标记物使得其诊断依赖肾活检这些都限制遗传学研究的进展但相信随着新的研究方法的应用,特别是单细胞测序技术的发展有可能改变这一现状此外随着GWAS研究样本量的扩大和芯片密度的增高,以及高通量测序的开展,相信遗传学研究将会继续助力IgAN的机制研究不断取得进展。