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2022新型胰岛素类似物制剂的临床应用全文摘要我国糖尿病患病率持续升高,胰岛素是治疗糖尿病的重要手段之一目前胰岛素治疗仍面临起始和强化治疗延迟的挑战,导致患者血糖控制不佳胰岛素治疗中潜在的低血糖风险、血糖变异性和治疗依从性等多方面的问题也是临床治疗的难点与既往常用的胰岛素制剂相比,新型胰岛素类似物制剂具有作用时间延长、药效动力学/药代动力学更稳定等特点,在临床应用中可提升胰岛素治疗的安全性,改善血糖变异性,提高患者治疗意愿和依从性,为糖尿病患者安全、便捷、稳定控制血糖提供了良好的治疗选择糖尿病是人类面临的巨大健康挑战国际糖尿病联盟International DiabetesFederation,IDF2021年发布的全球糖尿病地图IDF DiabetesAtlas I第10版中数据显示,2021年全球20~79岁人群中,糖尿病患者数已达到
5.37亿;我国是糖尿病患者人数最多的国家之一,糖尿病患者数达
1.4亿积极改变生活方式和适当加强降糖药物使用等糖尿病防治措施实施后,糖尿病患者死亡率已连续下降但2021年全球仍有约670万20-79岁患者因糖尿病或其并发症死亡,占该年龄段整体死亡人数的
12.2%糖尿病患者血糖控制不佳可引发急性和慢性并发症,前者主要是低血糖、糖尿病酮症酸中毒和高渗性高血糖状态,后者主要由微血管病(肾病、神经性疾病和视网膜疾病)和大血管病(卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病和外周血管病)混合因素引起这些并发症的出现不仅大大降低了患者生活质量,还增加了其过早死亡的风险因此尽早干预使血糖得以有效控制和维持平稳,对降低糖尿病患者出现并发症和死亡的风险至关重要胰岛素的发现及临床应用终止了糖尿病无药可医的局面,得到各类相关疾病指南的推荐但很多患者心理上无法接受长期胰岛素注射治疗的现实,导致必要的胰岛素治疗方案延迟一项前瞻性观察性研究纳入11个亚洲国家2679例口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者(糖化血红蛋白28%),评估基础胰岛素的治疗效果,结果显示,亚洲人群排斥胰岛素治疗的现象明显,胰岛素使用被延迟了约9年该研究后续的结果显示,这些患者接受胰岛素治疗后血糖控制效果差异很大由于胰岛素启动或强化治疗的延迟,我国糖尿病患者在治疗后血糖得到充分控制的比例低于40%新型胰岛素类似物制剂的陆续上市,有效弥补了常规胰岛素制剂在安全性和患者依从性方面的不足,改善了血糖变异性提升胰岛素治疗的安全性常规胰岛素由于不能很好地模拟胰岛素的生理性分泌,患者接受治疗后易发生低血糖低血糖可引起急性短期症状(如心动过速和颤抖),也可引起神经性低血糖症(如易怒和精神错乱),严重时还可能导致患者死亡严重低血糖被认为是1和2型糖尿病患者发生血管事件的最强预测因子之-O反复低血糖可能会降低患者的工作能力和生活质量,造成患者心理恐惧,最终导致血糖控制恶化因此,低血糖被认为是胰岛素治疗的一个关键障碍利用重组DNA技术改变人胰岛素的某些氨基酸类型和结构,从而改变其特性,能够使其人体内过程更加符合生理性胰岛素分泌模式科学家据此研发了多种胰岛素类似物,按作用时相不同,分为短效胰岛素类似物(如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素),预混胰岛素类似物(如预混门冬胰岛素30),长效胰岛素类似物[如甘精胰岛素(insulin glargine,Gla)-100和地特胰岛素]和超长效胰岛素类似物如Gla-300和德谷胰岛素X Gla-300活性成分与Gla-100相同,但相同体积下胰岛素含量是Gla-100的3倍,这使得Gla-300经皮下注射后形成更加密实的皮下微沉淀,吸收面积更小,进一步减缓吸收速度,因而生物活性更加稳定,作用时间也更长德谷胰岛素经皮下注射后形成多六聚体,从而发挥超长效作用这些超长效胰岛素类似物可更好地模拟人体生理性胰岛素的基础分泌,在安全性方面确有优势EDITION系列研究证实了Gla-300具有更好的安全性及有效性,患者发生低血糖和体重增加的风险均低于Gla-100一项德谷胰岛素与Gla-100治疗2型糖尿病比较的系统回顾和meta分析结果显示,应用德谷胰岛素的患者低血糖风险更低一些胰岛素类别转换研究也证实了预混胰岛素转为使用Gla-300的疗效和安全性尽管缺乏头对头比较的临床试验,但一项网络meta分析发现,在2型糖尿病患者中,Gla-300相对于其他基础胰岛素(包括中性鱼精蛋白锌胰岛素、预混胰岛素、Gla-100,地特胰岛素和德谷胰岛素),血糖控制效果相当,但夜间低血糖发生风险明显低于中性鱼精蛋白锌胰岛素和预混胰岛素Gla-300在老年人或肾功能不全等特殊人群中同样具有良好的安全性此外,含有基础胰岛素的新型胰岛素类似物制剂,如德谷门冬双胰岛素类似物和德谷胰岛素利拉鲁肽复方制剂,也显示出稳定的疗效和更好的安全性改善血糖变异性胰岛素治疗的另一个难点是血糖变异性血糖变异性是指血糖水平在其波动的高值和低值间变化的非稳定状态,是糖尿病管理中的主要混杂因素,可能直接影响患者的预后,目前已成为糖尿病管理中的重要指标之一血糖变异性大会造成胰岛素剂量调整困难尽管速效/短效胰岛素每日多次注射可能会减少患者餐后血糖的波动,但长效胰岛素类似物可以比传统的基础胰岛素(如中性鱼精蛋白锌胰岛素)更好地模拟内源性胰岛素分泌,从而降低血糖变异性例如Gla-300的药效动力学/药代动力学曲线较Gla-100更平稳,可将有效血糖浓度控制时间延长至24h以上;与德谷胰岛素-100相比,Gla-300呈现出波动较小的稳态药效学曲线(即日内变异性较低)和分布更均匀的药代动力学曲线提高患者治疗意愿和依从性胰岛素治疗的技术难度(如皮下注射、剂量滴定及定期自我血糖监测)和胰岛素使用方案的复杂程度(如使用不同的注射装置、注射频率及注射时间等)均会影响患者接受胰岛素治疗的意愿和治疗依从性,而是否接受胰岛素治疗方案及其治疗依从性与糖尿病疾病结局密切相关药物治疗依从性差直接影响血糖控制效果,导致患者微血管或大血管并发症风险增加,进而增加患者医疗费用及死亡风险Gla-300和德谷胰岛素等新型胰岛素类似物制剂具有超长效特点,能够减少注射次数;具有药效动力学/药代动力学稳定的特点,在剂量调整上更加简便,低血糖发生风险更低,有效提高了患者接受胰岛素治疗的意愿和依从性此外,糖尿病专业护师、临床药师等糖尿病管理团队成员通过提供必要的药学服务帮助患者克服胰岛素治疗中的技术难题,有助于进一步提高患者依从性,以实现胰岛素治疗的最佳目标,改善临床结局综上所述,胰岛素治疗是挽救糖尿病患者生命和提升其生活质量的有效措施新型胰岛素类似物制剂能够更好地模拟胰岛素的生理分泌,克服常规胰岛素治疗的多种局限性,具有使用更加便捷、患者依从性更高、血糖波动和低血糖风险更低的优点,为糖尿病患者安全、便捷、稳定控制血糖提供了良好的治疗选择。