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2023年EGFR少见突变晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展表皮生长因子受体(EGFR)突变是非小细胞肺癌中常见的驱动基因突变不同的EGFR突变对不同的EGFR-酪氨酸激酶抑制私EGFR-TKI)具有不同的敏感性EGFR突变可分为经典突变和少见突变经典突变已得到大量研究,但对少见突变的了解还较少本文总结了EGFR少见突变相关临床研究和治疗进展,为临床治疗决策提供依据背景肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一,非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型NSCLC相关驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1和MET等,其中EGFR突变是NSCLC中最常见的基因突变EGFR基因激活突变在高加索NSCLC患者中的发生率为10%至20%在亚洲NSCLC患者中的发生率250%常见于不吸烟的亚洲女性多项研究显示,与传统化疗相比,EGFR突变的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗更敏感EGFR-TKI治疗的客观缓解率(ORR)70%中位无进展生存期(mPFS)为
9.6个月至
18.9个月,中位总生存期(OS)为
21.6个月至
34.1个月EGFR基因位于7号染色体短臂(7p12-14)长约118kb包含28个外显子编码EGFR激酶结构域的基因位于外显子18-25在NSCLC患者中EGFR突变主要发生于外显子18-21编码EGFR激酶结构域S768I除了外显子20插入突变外,点突变S768I也发生于EGFR基因外显子20编码oC螺旋的区域据报道S768I突变占所有EGFR突变的
0.6%至1%占少见突变的
6.39%S768I通过改善aC螺旋和相邻阳链之间的疏水堆积来稳定活性aC-in的构象S768I对二代EGFR-TKI敏感性较高,类似于L858R,但S768I对一代和三代EGFR-TKI耐药Leventakos等人表明,S768I突变对一代EGFR-TKI的敏感性差异很大(PFS:3-20个月,OS:5-51个月)Banno等人的研究显示,与L858R突变相比,表达EGFRS768I的Ba/F3细胞对一代和三代EGFR-TKI的敏感性较低,但对二代EGFR-TKI阿法替尼的敏感性较高对LUX-Lung
2、Lung3和Lung6试验进行的事后分析显示,8例接受二代EGFR-TKI阿法替尼治疗的S768I突变NSCLC患者,ORR为100%mPFS为
14.7个月,FDA因此批准阿法替尼用于治疗EGFRS768I突变的NSCLC患者(表1)E709XE709X点突变占所有EGFR突变的不到
0.5%由于检测技术的局限性E709X突变的检出率较低,止匕外,E709X突变常与其他突变共存因此很少有E709X突变TKI疗效相关系统研究Wu等人的研究表明,E709X突变对一代TKI敏感但敏感性略低于经典EGFR突变[ORR:
50.0%vs
74.1%)0虽然没有大样本临床试验证明二代TKI对E709X的疗效,但Heigener等人发现10例经治G719X突变患者治疗失败时间为
2.6个月,而4例E709X突变患者为
12.2个月提示E709X突变可能对二代TKI阿法替尼更敏感表1现在的问题是,E709X突变患者不同EGFR-TKI治疗获益是否相同这需要通过大型临床试验进一步验证复合突变复合突变是指在NSCLC患者的肿瘤细胞中同时检出22种EGFR突变,约占所有EGFR突变的
2.75%至14%EGFR复合突变大致可分为3类双经典突变,经典突变与少见突变共存,不同少见突变共存临床上,大多数少见突变以复合突变的形式存在复合突变患者对TKI的敏感性非常不同,但都较低Xu等人表明,与经典突变+T790M突变的患者相比,经典突变+其他少见突变的患者对TKI的敏感性较高ORR:
55.6%vs
22.2%双经典突变对TKI的敏感性是所有复合突变中最好的ORR:
71.4%研究证实,经EGFR-TKI治疗后,经典突变和少见突变共存的患者预后优于仅少见突变患者因此,从整体上看,3类复合突变对EGFR-TKI的敏感性由高到低依次为双经典突变、少见突变+经典突变和仅少见突变Chiu等人报道了19例含有G719X突变的复合突变G719X+L861QZG719X+S768I患者复合突变患者的ORR为
88.9%同时,值得注意的是,复合突变患者的PFS显著长于单个突变患者
11.5个月vs
6.3个月,PrunO.01少见突变+少见突变的mPFS为
5.1个月而单个少见突变的最短mPFS分别为
1.3个月和
2.6个月这些数据表明,复合突变对EGFR-TKI的敏感性高于单个少见突变,但机制尚不清楚,需要更多的临床研究EGFR激酶结构域重复突变Wang等人发现EGFR激酶结构域重复(KDD)突变在NSCLC中的发生率为
0.12%占EGFR突变的
0.24%包括外显子18-25典型重排和少见重排,如外显子14-26和17-25重复2015年Gallant等人报道了一名33岁的晚期肺腺癌男性患者,对肿瘤穿刺标本进行NGS检测,发现EGFR外显子18-25区域连续重复,没有其他EGFR突变患者在一线化疗联合抗血管生成治疗后,二线接受了阿法替尼靶向治疗,达到部分缓解,治疗7个月后疾病进展进展后组织样本NGS检测显示,KDD拷贝数高于用药前同时,结果表明,EGFR-KDD是致癌因子,因为抑制EGFR-KDD可以抑制EGFR磷酸化、EGFR酪氨酸激酶活性和下游信号转导厄洛替尼、阿法替尼和AZD9291可以抑制EGFR-KDD突变细胞系,从而抑制EGFR磷酸化和下游信号转导,但这3种EGFR-TKI的疗效不同阿法替尼疗效最好EGFR少见突变的免疫治疗目前,靶向治疗耐药后的治疗,是下一步治疗的难点,可考虑免疫治疗作为靶向治疗耐药后的方案,免疫治疗已初步显示出对EGFR少见突变患者的疗效一项回顾性研究分析了免疫检查点抑制剂(ICI)对EGFR突变NSCLC患者的疗效,发现在接受IQ治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中携带少见EGFR突变的患者客观缓解率和DCR高于携带常见EGFR突变的患者71%vs
35.7%和57%vs7%携带少见EGFR突变或无T790M突变的患者mPFS显著长于携带常见EGFR突变或T790M突变的患者另一项研究显示,在EGFR突变患者中,免疫治疗组的PFS显著长于化疗缄中位
9.7个月vs
6.1个月提示免疫疗法可能是少见EGFR突变或反应较差患者的新治疗策略然而,免疫治疗疗效标志物有限,需要更多的临床研究,开发更多有效的免疫治疗疗效预测标志物可能是未来研究的方向之一综上所述,针对EGFRex20ins、G719X、L861Q、S768I等少见突变TAK-788JNJ-372的出现和临床试验的进展,EGFRex20ins突变的NSCLC患者将有越来越多的治疗选择靶向治疗的快速发展给NSCLC患者带来了希望分析不同EGFR突变亚型对靶向药物的敏感性,对指导临床用药具有重要意义由于EGFR少见突变患者的样本量小且异质性高,EGFR-TKI在EGFR少见突变患者中的疗效尚不明确不过,多年来,大量临床研究表明,TKI在EGFR少见突变NSCLC患者中的疗效存在显著差异,提示应单独对这类患者开展临床研究,为其提供更有效的个体化治疗虽然基因检测技术不断发展,但临床上大多数少见突变还无法识别有研究表明,除了肿瘤组织样本可用于EGFR检测外,也可进行液体活检,但该研究中液体活检大多是在TKI治疗期间对晚期NSCLC患者开展的,其临床应用有待进一步完善迫切需要开发和使用能够快速准确地识别不同EGFR少见突变的基因检测方法同时,应进行前瞻性多中心临床研究和荟萃分析,评估EGFR-TKI在EGFR少见突变NSCLC患者中的疗效为这些患者的治疗提供更多的选择和临床依据参考文献YuLWangRzZhaoYWuYzWangLChenHHeZWangQWuY.AdvancesintheTreatmentofRareEpidermalGrowthFactorReceptorMutationsinAdvancedNonsmall-CellLungCancer.TechnolCancerResTreat.2023Jan-Dec;22:
15330338231168466.doi:
10.1177/
15330338231168466.PMID:37078129;PMCID:PMC
10126640.的基因突变导致受体激酶活性增加,因此EGFR基因突变通常被称为EGFR激活突变EGFR突变包括常见和少见突变外显子19缺失(19del)和外显子21点突变(L858R)通常被称为经典EGFR突变,共占NSCLC中EGFR突变的85%对EGFR-TKI较为敏感剩余的15%为少见突变,包括EGFR外显子18-25点突变、缺失和插入(图1)o与经典突变相比,一些少见突变对EGFR-TKI的敏感性较低,临床治疗效果较差尽管少见突变的比例很低,仅占所有EGFR突变的15%,但由于肺癌发病率较高全世界每年约有30000例诊断由于当前检测技术的局限性和识别少见突变的困难性,真实世界中患者数量更高然而,关于少见突变患者的临床管理,仍然缺乏相关指南本文总结了当前针对常见和少见突变的治疗方案及相关临床研究,总结并提供了相关临床信息,为临床治疗提供参考■Exon20insertion■G719X■L861XIS768I■E709X■Compoundmutation■OtherPointMutationFigure
1.PiechartshowingthefrequenciesofEGFRraremutationsinNSCLC.DatawasacquiredfromCOSMICdatabase.Abbreviations:EGFR.epidennalgrowthfactorreceptor;NSCLCnonsmall-celllungcancer.图
1.NSCLC中EGFR罕见突变频率饼图,从COSMIC数据库获取的数据EGFR少见突变随着靶向药物的更新和发展,越来越多的临床试验和研究发现,不同的突变对不同的靶向药物具有不同的敏感性,一些突变对相同靶向药物的敏感性也可能随着剂量的不同而变化本文根据EGFR突变中少见突变的发生率,从高到低介绍了其结构机制、不同的治疗方案以及相关的临床研究EGFR外显子20插入突变EGFR外显子20插入突变EGFRex20ins在aC螺旋的C端插入了额外的1-7个氨基酸在NSCLC中,EGFR外显子20插入突变是继19del和L858R突变后,发生率最高的EGFR突变占所有EGFR突变的4%至10%占少见突变的
16.85%EGFR外显子20插入突变体的晶体结构显示该插入形成一个楔形推动aC螺旋并阻止其向外旋转进入非活性构象,从而导致激酶结构域的组成性活化外显子20插入造成P环和aC螺旋显著结构改变,导致药物结合袋相对较小,在空间上阻碍了一代EGFR-TKI结合外显子20插入突变的患者对一/二代TKI反应较差既往研究表明接受一/二代EGFR-TKI治疗的外显子20插入突变患者的总体有效率为0%-11%mPFS为2-3个月,OS与EGFR野生型患者相似Robichaux等人研究了表达7种不同EGFR外显子20插入突变的Ba/F3细胞剂量反应试验表明,表达EGFR外显子20插入突变的细胞对低剂量的波齐替尼敏感波齐替尼治疗后EGFR磷酸化显著降低Table
1.ClinicalOutcomesofNSCLCPatientswithRareEGFRMutations.Abbreviations:ORRobjectiveresponserate;DCR.diseasecontrolrate;PFSprogression-freesurvival;OS.overallsurvival:NR.notreported;PD.progressivedisease;mPFSmedianPFS;mOS:medianOS;NSCLCnonsmall-celllungcancer.表
1.EGFR少见突变NSCLC患者临床结局Lee等人的临床前研究表明三代EGFR-TKI奥希替尼对外显子20插入突变细胞和EGFR野生型细胞(包括H773insH突变)具有很强的杀伤作用随后Fang等人的临床研究首次证实,奥希替尼在外显子20插入突变的晚期NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性(mPFS:
6.2个月o可以得出结论,外显子20插入突变的患者可能从三代TKI奥希替尼治疗中获益较多,但需要更多的临床试验来验证对于EGFRex20ins突变,不同剂量的同一种药物会产生不同的临床效果研究表明,TKI治疗EGFRex20ins突变具有剂量依赖性在一项小型II期研究中,对EGFRex20ins突变的患者予以奥希替尼160mg/d,结果显示ORR为24%PFS为
9.6个月提示高剂量三代EGFR-TKI可能对外显子20插入突变有效除奥希替尼外,有临床前研究探索了其他几种抑制外显子20插入突变的药物TAK-788莫博赛替尼是一种不可逆抑制剂,可选择性靶向外显子20插入突变基于I/H期临床试验的结果,美国FDA授予TAK-788突破性药物资格,用于治疗EGFRex20ins转移性NSCLC患者2020年美国癌症研究协会在线会议上报告了试验结果,在28例可评估的EGFRex20ins突变患者中TAK-788160mg/d胎疗的客观缓解率ORR为43%mPFS为
7.3个月,安全性可控CLN-081TAS6417是一种新型EGFR抑制剂EGFRi插入外显子20的突变激酶的ATP结合位点与C797不可逆地结合体外游离激酶分析表明,与野生型EGFR相比,TAS6417对D770N771具有选择性在表达人EGFR的Ba/F3细胞系细胞活力测定中,CLN-081对不同EGFRex20ins的抑制作用强于对野生型EGFR的抑制作用提示耐受性良好在体外EGFRex20ins突变细胞试验中其IC50仅略小于波齐替尼,但其选择性指数远高于其他TKI提示其选择性高于波齐替尼NSCLC中不同的外显子20插入突变亚型具有显著异质性药物敏感性差异较大目前三代TKI具有明显优势G719X在NSCLC少见EGFR突变中,G719X突变(包括G719S、G719A、G719C和G719D)是仅次于外显子20插入突变的较常见突变之一约占NSCLC所有EGFR突变的
1.53%少见突变的
13.78%G719X突变可以作为独立的EGFR突变发生,也可以与其他点突变(如S768I或L819Q)共存G719是位于N叶的磷酸结合P环,通过拱起三磷酸部分参与ATP配位Shan等人预测,G719S突变引起的结构改变也可增加EGFR二聚化并使其活化,类似于经典L858R突变Yun等人表明,719处的任何非甘氨酸残基都会削弱使aC-螺旋保持非活性构象的疏水相互作用,从而导致激酶活性增加10倍G719X突变对二代EGFR-TKI高度敏感Kobayashi等人的临床前研究显示体外表达G719A突变的Ba/F3细胞对二代EGFR-TKI的敏感性高于一代EGFR-TKI他们发现G719A对吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼的敏感性低于表达Ex19Del的细胞,但对二代EGFR-TKI阿法替尼和奈拉替尼敏感IC50值分别为
0.9和
1.1nM临床研究结果显示,一代TKI对G719X突变NSCLC患者有效,但疗效略低于经典突变(ORR:14%-
53.3%mPFS:
5.98-
11.6个月,中位OS:
16.4-
25.2个月)在G719X突变NSCLC患者中二代TKI治疗的总体有效率为75%和
77.8%mPFS为
12.1-
13.8个月,中位OS为
26.9个月(表1)o对来自LUX-Lung
2、Lung3和Lung6试验的32例患者进行事后分析,发现阿法替尼对少见EGFR突变(G719X、S786I.L861Q)具有临床疗效在8例携带单个G719X突变和6例携带复合G719X突变的患者中,阿法替尼治疗的RR为
77.8%PFS为
13.8个月,基于此,2018年FDA扩大了阿法替尼适应症,批准用于G719X突变的NSCLC患者因此,推荐将二代EGFR-TKI作为G719X突变晚期NSCLC患者的治疗首选L861QL861Q位于EGFR活化环约占NSCLC所有EGFR突变的3%少见EGFR突变的
9.88%L861Q通过在aC螺旋的C端附近形成新的H键来稳定活性aC-螺旋的构象,并通过EGFR磷酸化改变L861Q对药物的敏感性L861Q突变对二代EGFR-TKI高度敏感对奥希替尼较为敏感L861QBa/F3临床前模型显示,L861Q突变对一代EGFR-TKI的敏感性低于L858RChiu等人观察到一代EGFR-TKI治疗的ORR为40%提示L861Q/S768I/G719X点突变对一代EGFR-TKI的敏感性中等这一发现支持临床前研究结果在LUX-LUNG试验中,12例L861Q点突变患者、3例L861Q/G719X突变患者、1例L861Q/Ex19Del复合突变患者,经阿法替尼治疗,RR为56%PFS为
8.2个月这些数据支持L861Q突变对阿法替尼敏感的临床前证据,并导致FDA批准阿法替尼用于治疗L861Q突变阳性NSCLC奥希替尼II期临床试验报告
77.8%的L861Q突变(nyst9)患者部分缓解(表1)这些数据表明,L861Q突变对三代EGFRi敏感,对于L861Q突变患者,奥希替尼可能为有效前仍认为,L861Q突变患者首选二代TKI阿法替尼,能带来较多获益T790MYun等人发现,T790M突变可以通过改变激酶区ATP结合口袋的晶体结构和增加TKI的亲和力,阻断ATP与激酶区域的结合从而产生耐药性T790M突变对一/二代EGFR-TKI的敏感性较低一些研究表明,T790M突变患者经一/二代EGFR-TKI治疗,mPFS为
1.4-
2.9个月,中位OS为
14.9-
16.89个月即使与敏感突变共存复合T790M突变对一/二代TKI也不敏感T790M突变是一/二代EGFR-TKI获得性耐药机制中最常见的突变类型一些研究使用了液体活检,发现在一/二代TKI获得性耐药患者中,T790M在多药耐药突变中最常见其耐药机制可能与不同的甲基化改变有关大约50%的TKI获得性耐药患者存在继发性T790M突变随着三代TKI的出现继发性T790M突变的患者具有更好的生存结局Mok等人的III期研究比较了奥希替尼和传统化疗在T790M耐药突变NSCLC患者中的疗效结果显示,奥希替尼组明显优于传统化疗组(ORR:71%vs31%mPFS:
10.1个月vs
4.4个月),且中枢神经系统(CNS)转移患者奥希替尼疗效更好虽然已经证实奥希替尼对T790M突变较为有效,但经过一段时间的治疗后,会再次表现出耐药性,因此奥希替尼耐药后的后续治疗仍有待进一步研究也是国内首个获批用于一/二代TKI获得性耐药的T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC的药物然而仍然无法确定奥希替尼对T790M的绝对疗效,需要进一步观察此外,临床前研究表明,伏美替尼及其活性代谢物AST5902具有优异的抗肿瘤活性和选择性一项I期剂量递增研究和一项I/H期剂量扩展研究表明,伏美替尼对EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者具有临床疗效一项Hb期研究报告,23例EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者(包括CNS转移)经伏美替尼治疗,PFS为
9.6个月,客观缓解率为74%疾病控制率(DCR)为94%O对2项II期研究(AURA扩展研究和AURA2研究)和AURA3研究进行的分析显示,奥希替尼治疗的客观缓解率分别为66%和71%疾病控制率分别为91%和93%(表1)一项阿美替尼治疗亚洲患者的II期研究显示,客观缓解率和DCR分别为
68.4%和
93.4%0基于伏美替尼治疗T790M患者的优秀数据,正在进行一项III期研究(NCT03787992)评估伏美替尼一线治疗这些数据提示对于一/二代EGFRTKI治疗耐药的EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者可推荐伏美替尼治疗MutationStudyreferenceMutationsincludedNEGFR-TKIsusedORR%DCR%inPFSmomSmoExon20insertionYangandcoworkers14Exon20insertions23Afatinib
8.7%
65.0%
2.
79.2Tuetal.15Exon20insertions12GefitinibErlotinib0%NR
3.
012.5Robichauxetal.13Exon20insertions44Poziotinib
43.0%\R
5.6NRFangetal.17Exon20insertions6Osimertinib
66.7%NR
6.2NRHasakoetal.lsExon20insertions28Mobocertinib43%NR
7.3NRG719XWatanabeetal4G719X7Gefitinib14%NRNRNRYangandcoworkers14SingleG719X8complexG7I9Xmutations614Afatinib
77.8%NR
13.
826.9Tuetal15SingleG719X12complexG719Xmutations416GefitinibErlotinib
50.0%NR
11.
625.2L861QKobayashietal19L861QL861Q+G719X579icfitinibErlotinib
39.6%
88.9%
75.5%100%81NRNRNRYangandcoworkers14SingleL861Q12complexL861Qmutations416Afatinib
56.3%NR
8.
217.1KobayashiandMitsudomi10L861Q64GefitinibErlotinib
39.0%
77.0%NRNRT790MZhangetal20T790M279Osimertinib
71.0%NR
10.1NRYangandcoworkers14SingleT790M3ComplexT790Mmutations1114Afatinib
14.3%NR
2.
914.9Yunetal21Del-19orL858R+T790Mmutations9GefitinibErlotinibIcotinib
22.2%NR
1.
9416.89Moketal22T790M220Funnonertinib
74.0%
94.0%
9.6NRShietal2T790M120Almonertinib
68.4%
93.4%
11.2NRS768IAhnetal24SingleS768I1complexS768Imutations34ErlotinibPDNR
3.
05.0KobayashiandMitsudomi10S768I12complexS768Imutations181218GefitinibErlotinib
42.0%
53.0%
58.0%
94.0%NRNRNRNRYangandcoworers14SingleS768I1complexS768Imutations78Afatinib
100.0%NR
14.7NRE709XLeventakosetal25DclE709-T710insD5complexE709Xmutations1318GefitinibErlotinib
50.0%
72.2%
6.
229.3KobayashiandMitsudomi10DelE709-T710insD4complexE709Xmutations15415GefitinibErlotinib
25.0%
53.0%
50.0%
86.7%NRNRNRNR。