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遗传咨询遗传咨询是对遗传病患者或有患遗传病风险的亲属,就此病的转归、发病或遗传的概率及其预防或缓解的方法提供意见的过程遗传咨询是预防遗传性疾病的一种手段,它必须建立在正确诊断的基础上通过家族中首先发现的病人即先证者着手,进行耐心细致的家系调查,作好家谱分析,估计其遗传形式和子代的发病可能性,并结合计划生育和婚姻指导给予必要的劝告在严重的遗传性疾病中其子代危险率如果等于或大于10%时,通常不应再有孩子
一、遗传咨询主要内容遗传咨询的主要内容诊断对患者作出临床拟诊根据病案确诊熟悉罕见的遗传病风险估算记录家族史识别特殊的遗传方式与其他资料综合,估算最后风险率交谈充裕的时间交谈的能力咨询的时机相应的措施是否有现成治疗方法其他预防措施介绍有关疾病性质的知识
二、咨询的对象
(一)35岁以上的孕妇;
(二)生过一胎先天性畸形儿者;
(三)有原因不明的流产史、死胎史及新生儿死亡史的夫妇;
(四)先天性智力低下者及其血缘亲属;
(五)有遗传病家族史的夫妇;
(六)有致畸因素接触史的孕妇;
(七)原发性闭经和原因不明的继发性闭经;(A)生育过母儿血型不合引起核黄疸致新生儿死亡者;
(九)近亲婚配者
三、咨询步骤
(一)明确诊断.病史应注意以下几点
①区别与遗传病有类似临床表现的非遗传性疾病,如妊娠期病毒感染所致的畸形,分娩损伤造成的某些后遗症
②注意患者的发病情况,某些遗传性疾病在出生时并不发病,而是在较晚的时候表现出症状
③注意患者血缘亲属与非血缘亲属的发病情况
④作家系调查与分析.临床检查如多基因遗传病主要靠临床检查本病的发生机制较复杂,通常不是由单一的原因所引起常见的原因包括Yp/Xp末端易位和一条X染色体的短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或失活SRY基因的存在是XX男性综合征的主要遗传基础多数XX男性综合征为散在性,但也家族性病例的报道【临床表现】本病的体征类似Klinefelter综合征皮肤细白,阴毛稀少,外阴部完全男性样,阴茎娇小9%的患者伴有尿道下裂Klinefelter综合征则极少见和隐睾,两侧睾丸小约1/3患者乳房女性化15%〜20%的患者外生殖器性别难辨可有喉结、胡须、腋毛稀疏一般无智力障碍及显著躯干畸形少数病例有家族史青春期前,血浆睾丸酮和促性腺激素水平与正常男孩无差别;青春期后,前者降低而后者增高【诊断与防治】本病的诊断主要依据为核型分析46XXX染色质阳性精液检查可见精子少或无精子睾丸组织学检查见曲精小管发育不良诊断XX男性综合征必须排除三种疾患即Klinefelter综合征、肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形、核型为46XX的真两性畸形Klinefelter综合征成人患者大都身材较高,比其正常兄弟平均高6cm很少有尿道下裂和隐睾肾上腺皮质增生性女性假两性畸形早期出现阴毛及男性化体征,部分患者在新生儿期出现失盐症状46XX真两性畸形患者的尿17-酮类固醇、尿孕三醇以及17-羟孕酮值增高,患者可有子宫和阴道,在发育期可出现月经及其他女性第二性征B超检测胎儿外生殖器为男性特征而核型为46XX者,可用SRY探针进行FISH分析或通过DNA检测SRY基因进行产前诊断本病目前无特殊疗法如有第二性征发育不良,可考虑在青春期前补充雄激素【遗传咨询】对本病的遗传咨询的重点是患者的性异常、辅以必要的心理指导由于其发病机理多是因为体细胞性染色体重排或SRY基因突变引起,故再发风险率较低,约为1%
2.46XY女性综合征46XY女性是指46XY性反转女性46XYreversalfemale群体发病率约1:100000o在睾丸性别决定作用丢失时,胚胎期的未分化性腺是朝女性方向发育,XY男性胚胎的男性分化的错误则导致卵巢的发育因此,XY女性的发生主要由于睾丸性别决定功能的丧失,如X、Y染色体之间长臂末端的易位,或Y染色体与常色体之间的易位导致含SRY基因的Yp末端部分缺失,或者因为SRY基因突变患者核型虽然为46XY,但SRY基因缺乏或功能异常【临床表现】患者呈女性外观,第二性征发育欠佳,无阴毛、腋毛,乳房不发育,外阴呈幼稚型,可有阴蒂肥大体内有条索状性腺,可见发育不全的子宫和输卵管原发性闭经20%~30%的患者可发生性腺肿瘤患者通常不伴有生殖系统以外的其它异常,患者智力和身高都正常,但由于性染色体重排畸变引起的患者会表现出Turner综合征的临床症状【诊断与防治】根据上述临床表现,进行染色体核型分析,借助B超检查有无子宫及其发育情况,结合SRY基因的检测则可以作出诊断病理学检查可见条索状性腺无生殖细胞核型为46XY而超声波检查为女性外生殖器时,可以作SRY基因检测进行产前诊断对本病患者应注意性腺恶性肿瘤的发生的可能,一般主张出生后对条索状性腺进行切除并进行其它矫正手术青春期开始可使用雌激素替代疗法【遗传咨询】与XX性反转男性一样,本病遗传咨询的重点是患者的性异常和性腺恶性肿瘤发生的可能Y染色体微缺失综合征SRY决定睾丸生长发育进而影响精子的产生,然而,正常的精子产生直接受Y染色体上SRY以外的其他基因影响,其中主要包括的是位于Y染色体长臂近端的无精症基因AZFAZFa、AZFb、AZFc该区域的缺失,主要导致男性不育症,又称Y染色体微缺失综合征约10%~15%的无精病例和5%~10%的严重少精病例都发现含AZF基因在内的称为DAZ片断的新发生性缺失中山一院生殖中心通过对117例男性不育症患者Y染色体微缺失的研究,发现少精症患者中缺失率为
18.0%无精症患者的缺失率为
14.3%目前应用多重PCR方法可对男性不育症患者进行AZF基因的筛查由于本病呈Y染色体连锁遗传方式,可通过检测孕妇血浆中胎儿DNA进行无创性产前诊断苯丙酮尿症本病由挪威化学家Folling于1934年首先报道,因发现尿液中含苯丙酮酸而命名为苯丙酮尿症phenylketonuriaPKU又称高苯丙氨酸血症hyperphenylalaninemiaPKU是一种以智力低下为特征的先天性代谢缺陷,分经典型和非经典型两类经典型是由于苯丙氨酸羟化酶phenylalaninehydroxylasePAH缺乏所致非经典型是由于生物喋吟代谢缺陷所引起,包宿二氢生物喋咤还原酶dihydropteridinereductaseDHPR缺乏,或因生物喋吟合成相关的两种酶GTP环水解酶GTPcyclohydrolaseGTP-CH、6-pyruvoyl-四氢生物喋吟合成酶6-pyruvoyltetrahydropterinsynthetase6-PTS的缺乏不同国家和地区及不同人群中,PKU的发病率不同我国在对12个城市的新生儿筛查结果中,平均发病率为1/16500o北方城市较南方城市发病率高,广州地区很低约为1/10万1经典型PKU【临床表现】PKU患者的主要特征为智力低下,平均IQ为40临床特征还包括鼠尿气味因尿液中含苯乙酸之故,轻度色素减低,特殊步态、姿态和坐姿,湿疹,癫痫等白内障和脑钙化常被忽视未经饮食治疗患者中罕有智力正常者因广泛开展的对PKU的新生儿筛查和相应的防治措施,部分病例临床表现相对较轻和不典型,但血清苯丙氨酸浓度仍然高出正常者几倍其生化特征是PAH酶活性为正常人的5%或以下,血苯丙氨酸浓度升高,但酪氨酸浓度正常【诊断与防治】用HPLC进行血苯丙氨酸Phe浓度的测定是诊断PKU的主要方法正常成人血Phe水平为58±15umol/L青少年为60±13umol/L儿童为62±18umol/L新生儿的正常上限为120umol/L未经治疗的经典型PKU患者血Phe浓度可达
2.4mmol/L智商IQ测定和MRI脑部影像学检查也是PKU诊断的重要手段目前应用不同的方法在已知PAH基因突变的家系中,可进行包括携带者在内的基因诊断和产前诊断新生儿筛查试验目前仍以细菌抑制法Guthrie试验为主,采集生后3天新生儿足跟血,滴于滤纸片筛查阳性者,测定血Phe浓度确诊PKU的防治重在早期诊断,及时防治本病是新生儿筛查疾病中的代表性疾病之一,多数国家已实施我国许多大中型城市也已开展,有的省市已列入母婴保健法实施细则中,但普及面尚有待提高防治上主要通过限制苯丙氨酸的摄入,包括素食餐、低动物蛋白、特制奶粉等,可有效减低智力损害,系统治疗的患儿,智力多数正常“新生儿血Phe浓度持续高于360-600UM时,应接受饮食治疗非经典型PKU单纯用饮食限制疗法难以奏效因此饮食治疗前,必须明确区分经典型和非经典型对于患经典型PKU的妇女,可能导致母源性PKU未接受饮食治疗的经典型PKU的孕妇中,约90%的胎儿会出现智低、小脑、先心、发育不良等损害,称之为母源性PKU怀孕前接受系统的低Phe限制疗法也可有效地减低对胎儿的损害对难治性PKU妇女,有建议取夫妇双方配子进行体外受精后植入替代母亲子宫内妊娠,以避免母源性PKU的危害一种来自植物的苯丙氨酸氨基裂解酶PAL可在肠道中保留较长时间的活性,降解从食物蛋白中获得的Phe而用于治疗PKUo目前正尝试利用基因工程技术生产药用PALo肝移植治疗PKU不是常用手段【遗传咨询】PKU严格遵守常染色体隐性遗传的规律按西方国家平均发病率1/10000计算,PKU基因频率为
0.01杂合子频率约为
0.02o近亲结婚是本病发病率升高的主要原因许多患者是由于突变等位基因的复合杂合子所引起,而不是由于突变等位基因的纯合子引起2非经典型PKU非经典型PKU殖贫桐?PKU,约占PKU的1%主要因缺乏四氢生物喋吟BH4引起BH4的缺乏是由于二氢生物喋吟BH2的生物合成缺陷,或二氢生物喋咤还原酶DHPR缺乏后BH4再生障碍所致BH4是PAH、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等的辅因子,其缺乏除PKU的症状外,也因脑组织中两种神经递质多巴胺和组织胺的减少引起相应的神经系统损害约60%的生物喋吟代谢障碍是因6-pyruvoyl-四氢生物喋吟合成酶6-PTS缺乏所引起,其余多因DHPR酶缺乏所致,也有因GTP环水解酶GTP-CH缺乏的报道6-PTS缺乏症主要为神经系统受损症状,表现为手臂和大腿肌张力增高、躯干活动受限、易激动、吞咽困难、高热、癫痫发作、震颤、智力发育障碍等新生儿筛查时发现婴儿高苯丙氨酸血症和尿液、脑脊液异常生物喋吟代谢,部分病例血Phe水平可正常属常染色体隐性遗传,基因定位于llq22-23已报道数种基因突变引起的酶缺乏目前对6—PTS缺乏症尚缺乏有效的治疗,可试用BH
4、左旋多巴、5一羟色胺等替代治疗方法,改善症状GTP-CH缺乏症症状与6-PTS缺乏症相似,己报道3例病例属常染色体隐性遗传,基因定位于14q22o测定肝组织GTP—CH酶活性可诊断口服生物喋吟可用作替代治疗DHPR缺乏症约占持续高苯丙氨酸血症患儿的
0.5%oDHPR是促进BH4再生的酶,其缺乏可继发PAH、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶等酶的缺乏,导致高苯丙氨酸血症、多巴及5—羟色胺缺乏等,叶酸代谢也受影响其临床损害较严重,表现为进行性神经变性DHPR基因定位于4pl
5.3靠近亨廷顿氏病的基因位点,该基因编码分子量为25744由244个氨基酸组成的蛋白质已鉴定一些碱基置换、插入或缺失突变导致的酶缺乏通过测定白细胞或红细胞DHPR酶活性可明确诊断可用干血片法测定酶活性,用作新生儿筛查试验早期诊断并严格限制饮食中Phe浓度,可取得一定疗效,同时补充5一羟色胺、左旋多巴、叶酸等,补充BH4无疗效因不能进入BH2的再生循环半乳糖血症半乳糖Gal是乳糖的一种成分,乳糖又是婴幼儿的重要营养成分半乳糖也参与人体许多糖蛋白、糖脂和黏多糖的组成半乳糖首先在半乳糖激酶galactokinaseGK或GALK的催化下经磷酸化生成半乳糖-1-磷酸,进一步在半乳糖-1-磷酸尿甘酰转移酶作用下,与尿甘二磷酸葡萄糖UDPG发生糖基交换,使半乳糖-1-磷酸变为葡萄糖一1一磷酸再经变位酶作用生成葡萄糖一6一磷酸,参与进一步代谢糖基交换的结果使UDPG变为UDPGal后者可经UDPGal-4-差向异构酶的作用重新变成UDPG与Gal代谢有关的GK、尿昔酰转移酶、差向异构酶均广泛分布于各组织中,其中任何一种酶的遗传性缺乏均导致半乳糖血症galactosemia“因半乳糖代谢障碍,导致半乳糖累积在晶体内,在醛糖还原酶作用下变成半乳糖醇galactitol后者被认为是引起白内障与甲醇一样和脑水肿的原因本病最早的报道可追溯到1908年据美国新生儿筛查结果表明,半乳糖血症的发生率约为160000亚洲人相对较低引起半乳糖血症主要为GK缺乏症galactokinasedeficiencyMIM230200,又称II型半乳糖血症,因其于1965年首次报道,较尿甘酰转移酶缺乏症(I型或称经典型)的发现(1956年)晚差向异构酶的缺乏导致半乳糖血症IH型【临床表现】患儿出生后,喂乳汁后几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重等,一周后可表现出肝损害和黄疸、肝肿大、腹水等如不控制乳汁的摄入,患儿数月后出现智力发育障碍,肝损害加重,最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡GK缺乏症主要表现为白内障(1—2月出现)和假性脑肿瘤多在幼年期发病很少出现半乳糖-1-磷酸尿甘酰转移酶缺乏症(I型)所表现的肝肿大、黄疸、智低、氨基酸尿等症状生化表现主要为血和尿中半乳糖升高特别在进食含乳糖的膳食后升高明显,同时因替代途径生成的半乳糖醇或半乳糖酸也升高【诊断与防治】通常测定血和尿半乳糖浓度可作出诊断,分型诊断主要针对II型,红细胞GK酶活性的测定可确诊,但应注意新生儿红细胞GK酶活性较高,以后随年龄逐渐降低室温下红细胞GK酶活性不稳定,应冰冻保存样品,待测新生儿筛查一般是测定血半乳糖浓度,阳性者再测定红细胞酶活性通过测定培养的羊膜腔细胞中GK酶活性,可进行产前诊断半乳糖血症的早期发现和饮食治疗,可减缓白内障的发生,因此,本病属新生儿疾病筛查的适应症预防的主要措施是去除食物中的乳糖和其它含半乳糖的物质【遗传咨询】三种类型均属常染色体隐性遗传高危孕妇应限制食物中的乳糖和其它含半乳糖的物质,以减少对胎儿的损害宫内感染与先天畸形妊娠后,尤其在妊娠的头三个月,母体会发生一系列生理变化,其中之一是免疫反应功能低下,对各种微生物的抵抗力降低,对病原体感染的易感性增加,也可能使本来潜伏在体内的病毒再活化这种感染时,孕妇本人多无自觉症状而仅表现为病毒血症但对胎儿而言,多种病毒及病原体引起的宫内感染则有可能造成永久性的损害包括胚胎死亡、流产、死产、各种先天畸形等常见的先天性致畸性微生物感染包括巨细胞病毒、风疹病毒、弓形体、单纯疱疹病毒等,即通常所说的TORCH综合征肝炎病毒、梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)、沙眼衣原体,腮腺炎病毒等,这些病原微生物能够通过胎盘、血行及产道损害胎儿,偶尔也可引起胎儿发育不良妊娠后,若母亲被检出感染,不管有无自觉症状,应理智地接受产前咨询和产前诊断,了解胎儿是否受感染目前产前诊断多主张通过脐带穿刺检测病原体DNA或相关IgM抗体,也可检测羊水病原体DNA进行产前诊断巨细胞病毒此病是最常见的宫内感染性疾病,活婴中
0.4-
2.2%受到感染病毒通过胎盘循环,感染胎儿,其传播机率大约为30-40%感染率与胎龄无明显关系约10%左右的患胎可导致发育迟缓、小头畸形、脑积水、眼睛和听力损害、甚至中枢神经系统损害等风疹病毒人类是风疹病毒的唯一宿主孕妇若于妊娠早期感染风疹病毒,传给胎儿的机率高达70-80%引发其中80-90%的胎儿损害及缺陷妊娠13-30周感染,母胎传播机率为10-50%不等妊娠36周后感染,胎儿受感染的机率儿乎高达100%但先天畸形的发生率极低对胎儿的损害主要有心脏畸形、眼睛损害、皮肤损害、神经系统损害弓形体以猫为最终宿主的原虫病,弓形体卵囊随猫粪排出,包囊可广泛存在于猪、鸡、羊、牛、马、狗等多种哺乳动物的肉中,人类若食用未充分加热煮熟的感染肉食、蛋类,或直接接触猫粪等受感染母婴传播的机率随母体感染时,胎龄越大,感染几率越大,
33.7%-65%不等感染越早,后果越严重,其中5-10%的患胎宫内死亡存活的受感染胎儿约8-15%有畸形包括白内障、失明、小头畸形、脑积水、先天性痴呆等单纯疱疹病毒本病分I型和n型,其中n型单疱病毒感染与胎儿关系密切主要通过不洁性交感染,累及生殖器区母婴传播机率约5-10%但近年发现有上升趋势对胎儿的损害胎儿宫内死亡、皮肤疱疹、疤痕,眼睛损害高达60%包括脉络膜视网膜炎小头畸形、先天性无脑儿、耳聋、智力低下等常见咨询问题.要了解胎儿是否有宫内感染,何时抽脐血合适?妊娠约23周,胎儿的免疫反应方可有所表达,所以,若母体感染了致畸病毒,于妊娠23周及以后抽取脐血检测相关病毒抗体或DNA可以明确胎儿是否感染.若脐血检查后认为胎儿已受到感染,可以知道该胎儿是否有畸形?不能因为从脐血中检测出相关抗体,只能知道有感染还是没有感染,感染胎儿的缺陷和损害机率各不相同,损害的表现各异.B超可以看到胎儿的缺陷吗?可以,但不是全部妊娠期间动态监测很重要.孕妇被证实为致畸病原体感染,是否一定做引产?视具体情况而定因为母亲被感染,胎儿不一定感染,而且胎儿感染后,不是100%引起畸形,需结合感染时胎龄、病原体种类等因素考虑,并定期做B超检查多主张在胎儿被证实为致畸病原体感染,或孕早期被感染时,作引产处理如B超发现异常,也应立即引产.孕妇被证实为致畸病原体感染后,有无药物可以治疗?如何预防感染?病毒感染后无特效药物,弓形体感染后可用药物治疗,但在孕期用药时应注意药物的致畸作用感染的预防主要针对弓形体,孕期不接触宠物,肉类要煮熟家庭成员已被证实为某种病原体感染时,应注意隔离措施.何时进行孕期检查致畸病原体为好?一般主张孕早期开始检查,孕中、晚期再测一次主要检测母血中相应的IgM抗体,以作为近期感染的指标白化病白化病albinism是由于不同基因的突变,导致黑色素或黑色素体生物合成缺陷,从而表现为皮肤、眼睛、毛发等的色素缺乏白化病具有广泛的遗传异质性在小鼠中已发现的与毛发颜色有关的基因位点多达100多个目前已明确的引起人类白化病的基因有几十个,大致分为以下两大类.非综合征性nonsyndromic1眼皮肤白化病呈常染色体隐性遗传,如OCA1OCA2OCA3OCA42眼白化病呈X连锁隐性遗传,如OA1o.综合征性syndromic Hermansky-Pudlak综合征HPS常染色体隐性遗传,如HPS1〜HPS7Chediak-Higashi综合征CHS常染色体隐性遗传,如CHS1Griscelli综合征GS常染色体隐性遗传如GS1GS2GS3Usher综合征USH常染色体隐性遗传,如USH1B.有关上述基因的详细描述可参见HPSD数据库由于引起白化病的基因不同,疾病发生的机理有所不同通常是涉及到黑色素生物合成和黑色素细胞内黑色素体生物合成/转运缺陷两个环节酪氨酸酶tyrasinaseTYR是黑色素生物合成中的关键酶,催化酪氨酸转变成多巴醍酪氨酸酶基因TYR的突变使该酶缺乏,导致黑色素生成障碍酪氨酸酶相关蛋白一ltyrosinase-relatedprotein-1TYRP1具有稳定酪氨酸酶的作用,在黑色素体内组成酶复合体,参与黑色素的合成黑色素是在黑色素体melanosome中合成在黑色素细胞内经一系列与蛋白转运proteintrafficking和颗粒形成相关的蛋白作用,在胞浆内包装形成黑色素体,再与质膜融合并分泌黑色素HPS1蛋白、CHS蛋白、OCA2蛋白、0A1蛋白等可能参与黑色素体的生物合成与功能,目前各自具体的功能尚未完全阐明AP3复合体由不同亚基组成的四聚体,是蛋白跨高尔基体转运的重要成分,可招募新合成的颗粒膜蛋白,转运至黑色素体或溶酶体等因上述基因突变后,黑色素体形成和黑色素细胞特异蛋白转运发生缺陷,导致白化病的发生这种缺陷多伴有其它亚细胞器如溶酶体、血小板致密体等的形成与转运缺陷,使胶质样物质积聚和血小板功能缺陷,引起相应的症状和体征HPS患者肺胶样物质的积聚可导致肺纤维化或结肠炎,是患者多于30-50岁死亡的主要原因,又称致死型白化病【临床表现】各型OCA患者主要表现为皮肤黑色素减少、对紫外光辅射敏感,易患皮肤癌;OCA与OA均导致眼色素减低、并引起视神经凹发育不良、眼球震颤、视神经根异常并发夜盲症、视力减退、甚至双眼视力丧失OCA1患者一般表现为出生时头发和皮肤变白,虹膜颜色变淡TYR酶活性完全缺乏时,将持续一生若残留部分TYR酶活性,10岁前仍有色素形成随后皮肤、毛发、虹膜颜色逐渐变淡OCA2是最常见的一类白化病,患者出生时头发有色素但皮肤灰白,典型OCA2患者表型为黄头发和白皮肤各种人种OCA3的特征是皮肤和头发呈微红色一般认为OA仅累及眼睛,也有报道认为皮肤黑色素细胞受累,可视作另一类OCAHPS是一种疾病综合征,同时具有OCA症状、出血倾向、和组织中胶质样物质积聚导致脑、肺、肾脏等损害的三联征其特征是黑色素体、溶酶体、血小板致密体同时受累,电镜下观察,血小板致密体消失或减少,是本病诊断的重要指征CHS的特征是包括OCA症状、核周围溶酶体肿大、进行性神经系统损害、NK细胞和细胞毒T细胞缺乏导致患者易受感染和肿瘤发生免疫功能受损及溶酶体肿大是CHS与HPS相鉴别的重要特征【诊断与防治】白化病的诊断主要依据眼部的症状与体征OCA伴有皮肤和毛发的色素改变,应注意三种OCA的鉴别诊断酪氨酸酶活性测定有助于TYR的诊断,分子学诊断是鉴别诊断和产前诊断的可靠方法尚有一些伴白化病症状的单基因病尚未阐明,这给分型诊断带来一定困难白化病的危害主要是眼部损害和皮肤癌的易患性,除对症治疗外,尽量减少紫外辐射对眼睛和皮肤的损害HPS患者常于中年病逝,且有出血倾向,个别患者因拔牙或分娩大出血休克,应采取相应的预防措施,避免服用含乙酰水扬酸和阿斯匹林的药物一些HPS患者对血管加压素DDAVP治疗后,可缓解出血倾向,常作为术前或拔牙前用药急性期HPS患者可进行输血治疗由于目前对白化病缺乏有效的治疗,产前诊断很重要,特别是HPS和CHS防止患儿出生【遗传咨询】除OA1为X连锁隐性遗传外,其余均为常染色体隐性遗传一些OCA1和OCA3基因的复合杂合子或纯合子也残留部分酶活性,表型不同于导致酶活性完全缺乏的突变杂合子或纯合子由于白化病是许多不同的单基因病的共同症状,呈现明显的遗传异质性,咨询时特别要注意除色素减低以外的其它症状或体征由于色素减低在不同人种的表型有所不同,描述方式也有差异药物遗传病基因组多样性是药物反应性的遗传基础就是说,由于每个个体的遗传组成make-up或基因组不同,表现为对同一种药物的药代学和药动学上的差异,因而表现出对药物反应性的不同对某些个体而言的治疗剂量可能是另一些个体的中毒剂量,或表现出副作用adversedrugreactionADR根据美国1966—1996年的统计资料,严重和致死性的药物副作用分别占
6.7%和
0.32%占死因的第四到第六位,超过因肺炎和糖尿病引起的死亡人数因ADR住院患者占总住院人数的7%副作用的表现形式有多种,可以是剂量依赖性,也可以是剂量不依赖性如过敏反应,还可以是剂量与时间双重依赖性(累积效应)、给药时间性、药物撤退性、或无法预见的治疗失败副作用的大小依个体不同而有差异,主要受遗传因素控制临床遗传学将那些与药物遗传性状相关的疾病归类为药物遗传学疾病,大致分为药物代谢酶类、药物转运蛋白、药物受体等几大类遗传缺陷另外,其它一些非遗传因素也是药物副作用差异的原因,如肾、肺、肝、心功能状况年龄与性别,药物之间的相互作用,环境和营养因素,疾病发病和严重程度等个体化医学的发展主要建立在人类基因组多样性和药物基因组学的基础上预测医学(主要是指“差异诊断”,differentialdiagnosis)和基因诊断使药物治疗更加趋于安全和有效目前临床上已开始对治疗前的患者进行基因型分析,以避免那些可能产生的严重药物副作用如利用抗癌药5—氟尿喀咤治疗前,需要测定二氢喀咤脱氢酶基因的基因型,以避免产生严重的毒性器官移植中,利用免疫抑制剂咪噬硫喋吟治疗前,需筛查硫代喋吟S一甲基转移酶的基因是否因突变失活,以避免致死性的血液系统毒性作用值得注意的是,人体是一个极其复杂的生物体,个体化诊断只是提供一种可能性的推断,但并非是绝然性的,受许多环境因素或基因间相互作用的影响血友病分甲型、乙型、丙型血友病,还包括因血小板vWF因子的缺乏引起的假性血友病这里主要述及常见的甲型和乙型血友病.甲型血友病甲型血友病(HemophiliaA)(OMIM306700)是凝血因子Vm编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能障碍性遗传病,呈X连锁隐性遗传,发病率约为1/5000男性活婴女性患者极为罕见公元18世纪Schonlein等首先报道了本病,并首先提出了“血友病”的概念【临床表现】根据患者血浆凝血因子VDI活性和临床表现差异,临床上分成三型
(1)重型血浆凝血因子VID活性小于正常的1%;
(2)中度血浆凝血因子IX活性约为正常的1〜5%;
(3)轻型血浆凝血因子vm活性高于正常的5%o患者主要临床表现为复发性关节出血及血友病性关节病,血友病性假性瘤及囊肿,约25%的患者死于颅内出血并发症,其中50%具有外伤史,一些患者出现颅内出血后遗症2/3的患者出现血尿【诊断与防治】甲型血友病的诊断主要依据家族史、临床表现、出凝血实验和血小板功能测定等,确诊需测定凝血因子VIII活性和进行基因诊断对携带者的诊断主要依据连锁分析和基因诊断凝血因子VIII替代疗法是治疗本病及预防急性出血发作最有效的措施,常用的替代品包括血浆、浓缩凝血因子vid及重组凝血因子vin等患者应避免使用阿斯匹林、非类固醇抗感染类药物以及其它可引起血小板聚集的药物严重患者或术前可预防性给予替代疗法自20世纪60年代浓缩凝血因子vm替代疗法应用于临床以来,患者出血发病率和死亡率均有较大的降低但遗憾的是替代疗法不但可因患者体内产生抗凝血因子VH1抗体而使疗效降低,而且可使患者感染乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒以及艾滋病毒【遗传咨询】甲型血友病为经典的X连锁隐性遗传病约占血友病的80%杂合子一般无症状,但血液学检查有助于诊断,也可通过连锁分析进行诊断.乙型血友病乙型血友病(HemophiliaB)(OMIM306900)是凝血因子IX编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能障碍性遗传病,呈X连锁隐性遗传,发病率约为男性活婴的1/30000o【临床表现】以身体负重关节、软组织及粘膜等身体部位损伤后过量出血或自发性出血为其典型临床特征根据患者血浆凝血因子IX活性大小及其临床症状的差异,本病可分为三种临床亚型
(1)重型血浆凝血因子IX活性小于正常1%多表现为婴幼儿早期自发性出血、反复自发性血肿及多发性出血,需凝血因子IX替代治疗才能存活较长的时间;
(2)中度血浆凝血因子IX活性为正常1〜5%多表现为手术后或伤后出血;
(3)轻型:血浆凝血因子IX活性为正常5〜25%临床上表现为手术后或伤后出血,而自发性血肿极为罕见【诊断与防治】乙型血友病的诊断主要依据家族史、临床表现、出凝血实验和血小板功能测定等,确诊需测定凝血因子IX活性和进行基因诊断对携带者的诊断主要依据连锁分析和基因诊断凝血因子IX替代疗法是治疗本病的根本措施,常见替代品有新鲜血液、血浆及浓缩凝血因子IX等对严重患者给予预防替代疗法可以预防自发性出血,还可以延缓慢性关节病恶化当中枢神经系统或临近呼吸道等重要部位出血危及生命时,快速给予浓缩凝血因子IX替代品致为重要抗纤溶药的应用有助于预防牙科术后出血【遗传咨询】乙型血友病属X连锁隐性遗传病,约占血友病的10%杂合子无症状,主要通过连锁分析进行诊断常见咨询问题
(1)我不小心碰到硬物,皮肤上就出现青斑,这是不是血友病?这种情况多见于血管脆性较高的女性,身体受到外力作用,皮肤很快出现淤斑,然后变成青斑一般不是血友病的主要症状轻度血友病常表现为皮肤破溃或拔牙后出血不止,而且多为男性中、重度患者则出现自发性血肿,就是说没有外力作用,也出现血肿块
(2)长期输血浆有无危害?这是输血安全问题如果血浆来源可靠,且排除过乙肝、丙肝、爱滋病病毒等感染,基本认为是安全的
(3)这种病生男孩易得病,女孩很少得病,有无办法保证生个女孩?是否有把握怀一个正常的男胎?如果生过患血友病的男胎的夫妇,很担心再生育同样的患儿理论上和技术上可以通过产前诊断或试管婴儿技术确保怀女胎或怀正常男胎一般主张先对女方做基因检查,明确基因突变性质,怀孕后早期对胎儿作性别鉴定如果是男胎,再做基因分析,看是否从母方获得那个突变了的基因借鉴试管婴儿技术,在体外获得胚胎后,选择女性胚胎或经植入前遗传学诊断确保无碍的男胎植入到子宫发育,这样可保证子女不发病但目前这项技术费用昂贵,且只要为数不多的生殖中心可以开展这项技术假肥大性肌营养不良(DMD)假肥大性肌营养不良,也称Duchenne型肌营养不良症(DMD)(OMIM310200)是最常见的一类进行性肌营养不良症患病率为
3.3/10万,占出生男婴的20-30/10万,为X■连锁隐性遗传主要是男孩发病,女性为致病基因的携带者通常5岁左右发病°肌萎缩是进行性的,这是本病的特点,预后差本病的发生是由于编码dystrophin的DMD基因的突变所引起,有约1/3病例为散发没有家族史,是由基因新突变造成Becker肌营养不良(BeckermusculardystrophyBMD)的产生也是由于DMD基因突变所引起,通常突变后产生的异常DMD蛋白仍具有一定功能,因而临床症状较DMD轻得多【临床表现】患儿出生时的活动如抬头、坐姿等均正常,自1岁以后开始逐渐出现站立和行走困难,首先影响骨盆带肌肉,以后累及肩胛带肌肉患儿动作笨拙,易跌倒,走路摇摇晃晃,登楼梯或由坐、卧位起立困难随着病变的进展,臀中肌无力导致行走时呈特殊的鸭步,患儿从仰卧位起立时需先翻转为俯卧,再以双手支持地面和下肢缓慢地站立,称为Gower氏征患儿双侧腓肠肌逐渐呈假性肥大,腱反射减弱或消失部分患者表现为行为异常病变呈进行性加重,常到10岁时已不能行走,大多数患儿最终卧床不起,并发痉挛、褥疮、肺炎而在20岁前死亡BMD患者的临床症状一般较轻,可存活到成年以后约1/4的患儿有智力低下,血中磷酸肌酸激酶(CRK)浓度显著升高,可达正常值的1万倍,肌电图显示肌病的改变伴有较轻的失神经支配电位;肌肉活体组织检查可见肌纤维坏死与再生同时存在,并有结缔组织增生【诊断与防治】根据患者特有的症状和体征,结合血CPK酶学检查和肌电图检查结果,一般不难作出诊断确诊可根据多重PCR技术、Southern杂交、点突变检查等方法对于突变未明确的家系可用STR位点进行连锁分析,用于携带者的检出或产前诊断目前对于DMD尚无有效疗法,唯一有效的预防途径是对高风险胎儿进行产前诊断,确诊后流产【遗传咨询】本病属X连锁隐性遗传病致死性散发性X一连锁隐性遗传的1/3病例都是由新发生的基因突变引起(又称Haldane规律),这在家系分析时应特别注意常见咨询问题.家族中没有发现类似病例,是否也有可能患DMD前面已经提到,DMD中,有约1/3病例是由新发生的基因突变引起,即父母双亲中,DMD基因都正常,但个体胚胎发育时,出现了DMD基因的突变,导致疾病的发生这种突变发生的个体,可将致病基因遗传给后代.如何通过性别选择,规避DMD的遗传风险?本病主要为男性发病,在已生育过DMD患者的家庭中,可通过产前诊断,选择女性胎儿降低DMD的发生风险如果能应用基因诊断方法,对所怀男胎排除DMD基因的突变,仍可生育正常男胎强直性肌营养不良症强直性肌营养不良(myotonicdystrophy)简称MD(OMIM160900),又称Steinert病,患病率为1/8000我国已报告近200例MD的发病是由于MD基因3非编码区的CTG三核甘酸重复序列(CTG)n的动态突变所致正常等位基因CTG重复数为5〜37;轻症病人重复数为50〜100范围内,随重复数目增多,症状越严重【临床表现】本病可发生于任何年龄,但多见于青春期后平均起病年龄约25岁,主要症状为肌强直、肌萎缩和无力肌萎缩先在肢体远端出现,逐渐发展至舌肌、嚼肌、眼睑肌、乳头肌及颈肌等腱反身减弱或消失,肌强直常限于上肢肌肉和舌肌,其分布不如先天性肌强直那样广泛和严重肌无力和萎缩较肌强直更为明显,全身所有骨骼肌均可受累多数患者有心电图改变,前额秃发、多汗、基础代谢率下降、消瘦、阳萎或月经不调、不孕、内分泌改变,心脏异常、先天性缺陷和白内障等,有时伴有智力发育不全甚至痴呆“头颅照片可发现颅骨增厚尚可有脑电图异常及脑室扩大等患者常因心脏猝死而死亡本病缓慢进展,病程20〜25年,多数于45〜50岁死亡需与先天性肌强直和进行性肌营养不良症鉴别先天性肌强直疾病分布较广泛,起病年龄较早、无肌萎缩;而进行性肌营养不良症发病年龄亦较早,无肌强直,肌萎缩分布于肢体近端【诊断与防治】利用AFLP法检测MD基因的CTG重复数目,可对本病进行基因诊断和产前诊断对于产前诊断已确诊的患胎,建议流产处理治疗上主要应用苯妥英钠、普鲁卡因酰胺及奎宁等稳定膜系统的药物,可取得一定疗效有人建议用ACTH或肾上腺皮质激素类药物,加强蛋白的合成作用,以治疗肌萎缩【遗传咨询】本病为常染色体显性遗传,外显率高,常表现为延迟显性和遗传早现偶尔可见CTG重复数目在卵子的形成过程中扩增1984年Glanz报道,如果患病妇女把致病基因传递给后代,可使婴儿发生严重的新生儿型强直性营养不良,而不是迟发的强直性肌营养不良在新生儿型先证者的同胞中,发生本病的风险超过37%o这些资料对遗传咨询很有价值精神分裂症精神分裂症schizophreniaOMIM181500是一种最常见的精神障碍性疾病,人群中大约
0.5-
1.0%的人受累是一种与遗传和环境因素都有关的疾病近年来,有关精神分裂症的遗传流行病学是国内外的一大研究热点研究表明,精神分裂症的发生与多巴胺受体途径、谷氨酸受体途径、或5—羟色胺等神经递质传导途径有关因此利用相关性研究,针对这些途径中有关的基因多态位点SNPs与精神分裂症的相关性研究的报道越来越多,而且有一定的人群和种族差异尽管其病因尚未明确,但家系资料基本可以明确遗传因素在精神分裂症发病中的作用迄今为止尚无可靠的生物学指标在基因水平揭示精神分裂症的病因通过全基因组扫描,对一些精神分裂症家系的连锁分析,表明精神分裂症有多个易感基因位点存在,如定位于染色体lq26p8p13q22q等位点2002年美国和冰岛的两个研究小组分别报道定位于6P
22.3的DTNBP1基因和8Pl2-21的NRG1基因可能是精神分裂症的易感基因,但在患者中尚未发现这两个基因的突变引起相应的病理性效应止匕外,也有较多的证据支持DISCIDAOAG72DAO和RGS4是精神分裂症的易感基因【临床表现】精神分裂症典型的临床表现为澹妄、思维紊乱、幻觉、情感反应迟钝、偏执狂,以及运动性异常如行为古板、紧张症等,还表现为认知障碍如记忆力、注意力、反应力等受损等【诊断与防治】精神分裂症注意根据其特征性的临床表现可作出初步诊断但必须作相关的检查排除其它神经系统器质性病变的存在,以及外伤、感染等引起的后遗症因此病史询问和家系分析在本病的诊断中有重要意义目前对精神分裂症尚缺乏根治手段,主要是药物或理疗手段缓解患者症状这些药物主要是阻断多巴胺受体途径,或者谷氨酸递质传递拮抗剂等易感基因的发现,将有助于精神分裂症的症状前诊断,社区服务和心理治疗可以预防或减缓本病的发作【遗传咨询】本病属多基因遗传病,遗传度相对较高,约80%无性别差异,患者一级亲属患病率为10-15%先天性心脏病先天性心脏病congenitalheartdiseaseCHD是由原发性胚胎发育差错所致的心脏和胸内大血管结构异常,可单纯存在,也可作为复杂畸形的一部分,是导致婴幼儿死亡,青少年及成人致残的重要原因之一我国的CHD发病率与国外报道相近,约占活产婴的6%~8%o约90%的CHD为遗传因素环境因素共同作用的结果,呈多基因遗传方式遗传因素在CHD的发病中起着重要作用由染色体畸变所致的CHD占5%由单基因突变所致的CHD约占2%-3%o已知有50个以上的基因参与心血管的发生,引起心脏发育异常的单一基因突变通常影响多个器官结构的发育,因此患者常常表现为一个综合征而不是单纯的心脏畸形目前已报导的由单一等位基因突变导致的单纯性心血管畸形和合并心血管畸形的遗传病有.实验检查如先天性代谢病和血红蛋白病的实验室检查细胞染色体核型分析根据以上各项检查进行综合分析,作出正确诊断
(二)确定遗传方式遗传病的遗传方式一般分为.染色体病由染色体数目和结构异常所引起的疾病又分常染色体病、性染色体病和携带者.单基因遗传病主要受一对基因所控制,其遗传方式亦称孟德尔式遗传这种遗传病又分常染色体显性或隐性遗传、X连锁显性或隐性遗传、Y连锁遗传.多基因遗传病有一定的遗传基础,有家族倾向,其遗传形式是几对基因或环境因素共同作用的结果目前已知遗传病的遗传方式多已明确,故诊断明确后,遗传方式亦可确定
(三)推算再发危险率(见后)
四、遗传性疾病的再发危险率
(一)染色体异常疾病再发危险率.常染色体畸变⑴唐氏综合征本征是一种较常见的染色体异常疾病,为了预防病儿的出生,应详细了解母亲的年龄,先前是否生育过唐氏综合征的病儿以及有关的染色体核型等在唐氏综合征病儿的染色体核型中,约95%为21-三体型3%为易位型,可表现为D/G易位和G/G易位约1%的病儿为症状不典型的嵌合型,即含有46个染色体和47个染色体的混合细胞21-三体型的唐氏综合征发病率和母亲年龄有密切关系30岁以下的母亲如已生育过一个唐氏综合征的病儿,其第二个孩子发病的可能性约为3%o易位型的唐氏综合征与母亲年龄无关,大量资料证明,在各种类型唐氏综合征的病人中大约1%的双亲为易位杂合子,就D/G易位来说,当母亲为平衡型杂合子时,子女患病的可能性为10%当父亲是D/G平衡型杂合子时,则子女患病的可能性为5%而在D/G易位杂合子的双亲,其子女患病的可能性为100%⑵其他常染色体三体畸变除了21-三体畸变外,还有两种常染色体三体畸变可累及活产婴儿,即18-三体和13-三体至今尚未见到在一个家庭中有一个以上的这类病儿的报道.性染色体畸变性染色体异常病人的遗传咨询必须配合进行各种诊断性试验、染色体核型分析、口腔粘膜涂片的X小体检查、Y染色体荧光技术和皮肤纹理分析等检查性染色体异常病人往往有轻度家族性,但同胞中再发同样疾病的可能性是很低的,它可以和其他染色体异常疾病一样作产前诊断
(二)单基因遗传病再发危险率.常染色体显性遗传常染色体显性遗传病常见有马奋综合征、家族性多囊肾、多指(趾)畸形、软骨发育不全、成骨不全、先天性肌强直、遗传性球形红细胞增多症等常染色体显性遗传病的遗传特征是⑴致病显性基因在常染色体上,遗传与性别无关⑵病儿双亲中往往有一个病人⑶子代中有50%机会得病.常染色体稳性遗传常染色体隐性遗传病常见有白化病、苯丙酮尿症、半乳糖血症、婴儿黑蒙性白痴、肝豆状核变性、糖元累积病、粘多糖增多症I型等绝大多数先天性代谢异常疾病100多种常见的有马凡氏综合征、成骨不全、成人多囊肾、粘多糖贮积症、脆性X综合征等染色体畸变可以导致多个邻近基因的异常,从而影响到其它心外结构的发育在已知的染色体综合征中,约半数以上合并心血管畸形,如99%以上的18三体综合征、90%以上13三体综合征和50%以上的21三体综合征都合并心脏畸形目前尚无证据表明单纯型心血管畸形与染色体异常有关,大部分的心脏缺损属非特异性,已明确几种染色体异常与特定的心脏缺损相关联(见下表)单纯由环境因素所致的CHD较少,低于2%目前已知的可致心脏畸形的致畸原很多,如母亲妊娠期间服用药物(抗惊厥药、反应停、性激素等),患感染性疾病(风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体感染等),吸烟及酗酒等都可导致胎儿心脏畸形胎儿发生畸形具有一定的遗传倾向,也与致畸原接触时间和种类和剂量有关先天性心脏畸形与染色体病的关系心脏缺损种类心内膜垫缺损主动脉缩窄完全性肺静脉畸形引流动脉导管未闭永存动脉干左心发育不良【临床表现】病史患者的家族史,父母及家族成员中有无CHD患者;母亲孕产史,有无流产、死产,孕期有无接触致畸原,胎儿出生时有无青紫、窒息症状患者婴儿期喂养困难,儿童期活动耐力差,呼吸困难,易心悸反复发作的呼吸道感染,咳嗽流血,缺氧发作,蹲踞现象,头痛、紫弟等都是CHD患儿常见的表现体征紫垢、杵状指(趾)、水肿、血压异常、肝颈回流征都是CHD的常见体征通过对心前区的望触叩听可以进一步发现CHD的特异体征,如胸廓畸形、心尖异常博动、心前区震颤、心界扩大、病理性杂音等都有助于进一步诊断辅肋检查心胸部X线平片、心电图及血压的运动负荷实验、二维及三维超声心动图、多普勒超声心动图、放射性核素心血管造影、数字减影血管造影、心导管检查【诊断与防治】一般依据病史、症状、体征和辅助检查可对本病进行诊断根据先天性心血管畸形发生的部位及特点主要分为右心畸形、左心畸形、间隔缺损和大动脉及锥干畸形四类目前对CHD的产前诊断方法主要超声心动图胎儿超声心动图检查可在妊娠16周进行,20〜22周即能获得满意的图像,包括二维超声心动图、M型超声、多普勒超声(包括彩色多普勒)目前认为胎儿超声心动图检查的适应症有
①父母或同胞兄妹中有先天性心脏病及家族性心脏病史;
②母亲怀孕三个月内接触致畸原,特别是风疹病毒感染,长期接触毒物或放射线,服用过强致畸药物;
③发现胎儿非免疫性水肿、染色体异常、羊水过多;
④母亲患糖尿病、系统性红斑狼疮;
⑤高龄妊娠、过期妊娠或曾有不正常妊娠史外科手术是治疗CHD的主要手段通过修复解剖结构上的异常,或对严重畸形进行另建通路,纠正畸形造成的不正常血流动力学通常有解剖纠治、生理性纠治、减状手术和同种异体心脏移植手术纠治已能使于简单畸形和少数复杂畸形的患者获得较好的生活质量对于先CHD的预防重在病因学方面,加强产前诊断进行选择性人工流产也是减少CHD发病率的重要手段有多例对宫内胎儿进行心脏畸形手术纠治的报道,但尚未得到广泛开展随着诊断和治疗手段的发展,患儿存活率不断提高,很多人可以活到生育年龄,但这又同时增加了其后代患CHD的危险因而,近年来CHD的发病率呈上升趋势确立简便、安全、可靠的产前诊断方法,有利于对重大畸形胎儿的选择性人工流产,而有利于对轻微畸形儿争取早期治疗【遗传咨询】CHD为多基因遗传病,本病遗传度为35%按照多基因遗传规律分析一级亲属患病率和再发风险先天性白内障先天性白内障congenitalcdtaract是儿童常见的眼病,其发病率约为30例/10万个新生儿主要累及晶体或周边组织,表现为出生后第一年发生的晶体部分或全部混浊先天性白内障可以是家族性的或是散发的;可以单眼或者双眼发病;可以并发其它眼部异常此外,多种遗传病或系统性疾病也可伴发先天性白内障依据混浊的部位、形态、发生时间、发展的速度等不同,常把先天性白内障分为前极性、后极性、核性、绕核性、完全性、点状、花冠状及静止性、进行性等许多类型先天性白内障病因比较复杂,主要是由于遗传因素或环境因素造成的大约26%-51%的先天性白内障是因为遗传因素导致的其中常染色体显性遗传最为多见我国的统计资料表明,显性遗传占73%隐性遗传占23%目前有近30个遗传性白内障基因被定位或被克隆这些基因可分为两大类,一类是与早期发育有关的基因,如PAX
6、PITX
3、MAF、SOX、HSF4等转录因子;另一类是晶体形成后,直接影响晶体结构如crystallin或晶体膜成分如aquaporins/MipLim-
2、connexin等孕期母体或胚胎的全身病变,如先天性感染、代谢异常特别是甲状旁腺功能低下,或钙的代谢紊乱及内分泌紊乱、营养不良等均可导致先天性白内障的发生先天性白内障的治疗以手术治疗为主先天性耳聋先天性耳聋congenitaldeafness是常见的耳鼻喉科遗传病,其发生率为1例/1000-2000个新生儿,主要为常染色体隐性遗传,占75%以上,非遗传性先天性耳聋约占20%遗传性耳聋分为非综合征nonsyndromic和综合征性syndromic两大类分别占80%和20%左右已报道的非综合征性遗传性耳聋的位点已超过100种其中已明确的致病基因有40多个,常染色体显性遗传者命名为DFNA常染色体隐性遗传者称为DFNBX连锁者称为DFN综合征性遗传性耳聋是一些综合征的伴随症状,如Alport综合征X连锁Charcot-Marie-ToothGoldenhar综合征Stickler综合征Waardenberg综合征Usher综合征等此外,还有一类线粒体病引起的耳聋非遗传性耳聋可因先天性感染、孕妇代谢因素等所引起先天性耳聋的治疗需根据不同的类型,可采取中耳畸形手术矫治;有残余听力者应尽早戴助听器,进行听力言语康复训练;先天感音神经性耳聋一般为不可逆性,无有效药物或手术矫治方法;本病呈明显的遗传异质性,在遗传咨询中应注意产前筛查遗传咨询资料常染色体隐性遗传的传递方式常染色体隐性遗传病的遗传特征是⑴致病隐性基因在常染色体上,遗传与性别无关⑵病儿双亲是表现型正常的致病基因携带者⑶子代中有25%机会得病,5%为表现型正常的致病基因携带者,25%完全正常⑷近新婚配,子女得病的机会明显增加.X-连锁显性遗传这种遗传形式比较少见临床上常见的有遗传性肾炎、抗维生素D佝偻病等10多种X-连锁显性遗传的传递方式(图199)oX-连锁显性遗传病的遗传特征是⑴病儿双亲中往往有一个是病人⑵子代得病机会为50%决无父子相传⑶女婴发病多于男婴,但症状较男婴轻.X-连锁隐性遗传X-连锁隐性遗传病常见有血友病A、血友病B、6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PD)缺乏症、红绿色盲、假性肥大型肌营养不良、先天性丙种球蛋白缺乏症等
(三)多基因遗传病再发危险率多基因遗传病有一定的遗传基础,且往往有家族性的倾向,但是他们的遗传形式不是取决于一对基因,而是几对基因或环境因素共同作用的结果,因而在些遗传特征中往往出现累积作用,同一家族中与一般的群体相比有较高的再发率多基因遗传受环境因素的影响较大,用遗传度表示遗传因素和环境因素的相互作用,以%表示之如果遗传度小,则表示遗传因素作用少,而主要是环境因素在起作用,当遗传度为零时,则遗传因素不起作用反之,如果遗传度大,则表示主要是遗传因素在起作用当遗传度大于60%时,则一般认为该病的遗传作用大,否则认为小围产期中常见的多基因遗传病的遗传度分别如下唇裂+腭裂76%先天性幽门狭窄75%脊柱裂和无脑儿60%先天性心脏病35%其他的一些多基因病遗传度如哮喘80%早期糖尿病75%(晚期35%)胃溃疡37%O多基因遗传有下列特征⑴先天畸形为多基因遗传,在新生儿中发病率约为1%其再发病率较低,多在10%以下,常为5%或更少,但其受累同胞的再发率约为人群发病率的平方根,如人群中的发病率为1/1000(先天畸形足、唇裂、腭裂),则其同胞再发的危险性为J1/1000即3%左右⑵一个家庭中如果已有两个小孩受累,则以后再发生畸形的危险性明显增加,如一个病人发病,其以后再发的危险性仅为5%而当这个病儿受累后,则再发的危险性增加到12〜15%而且畸形越严重,则其再发的危险性越大⑶先天畸形,往往多见于一个性别,如70%的无脑儿见于女性,80%以上的幽门狭窄见于男性
五、遗传性疾病的预防遗传性疾病系由遗传物质异常所引起,怎样避免生育遗传物质异常的婴儿是预防遗传性疾病的关键问题现阶段应做好避免近亲结婚预防患病个体出生,并发症状发生,检出携带者等预防措施,以减少遗传病的发病率,促进胎儿和新生儿正常生长发育
(一)避免近亲结婚根据遗传病的发病原理,在一个有遗传病个体的家族内随着家族内个体数的一代比一代增加,致病基因有扩散的趋势,近亲婚配将使患病个体数增加所以,尽量避免近亲结婚对预防遗传病是一条很重要的途径,从根本上来说,避免近亲婚配就是预防形成生长发育为患病个体的受精卵有资料说明近亲婚配和非近亲婚配对子女健康的影响有明显的区别苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病,人群中致病基因的携带率为1/50在随机婚配的情况下,子女患病的可能性为1/50X1/50X1/4=10000;如携带者与一般人群婚配,其子女患病的可能性为1/50X1/4=1/200;如果携带者与一个表型正常的近亲婚配,其子女患病的可能性明显增加为1/8X1/4=1/32这是由于表亲婚配有1/8共同基因来自同一祖辈,而且他们共同缺陷的基因不止一个,所以婚配后子代患有各种不同的遗传病另外,在多基因遗传病中,近亲婚配子代受累的机会也比随机婚配增加,因此应尽量避免近亲结婚,提倡优生
(二)预防患病个体的出生为了预防畸胎的发生,应强调孕妇在妊娠早期积极预防病毒感染,避免应用某些已证明可致胎儿畸形的药物和放射线照射大量事实证明,先天性心脏病、小头畸形、脑积极水等可由风疹病毒、弓形体、巨细胞病毒感染所引起中枢神经系统发育异常、食道闭锁、唇裂则可由流感病毒引起唐氏综合征可能与传染性肝炎病和肝炎相关抗原(HAA)有关要预防患病个体的出生还应该明确某种遗传病的具体遗传形式及其子代患病的可能性,然后采取相应的措施例如血友病A和先天性肌营养不良,它们都是X-连锁隐性遗传病女性隐性致病基因携带者所生的男孩,可能一半发病,一半正常,当预测胎儿性别为男胎时,可建议流产加强产前诊断,可避免畸胎的形成和出生
(三)预防症状的发生这是在患病个体已经出生之后,为预防某些临床症状的发生和加重所采用的方法例如:对已确诊的半乳糖血症病儿在出生后应避免以乳类食品喂养,这样可以不发生症状,使病儿生长发育良好如发现食用乳类食品后出现症状的病儿,则应立即停食乳类食品,也可控制症状的发生和加重对G-6-PD缺乏症病儿,应禁用樟脑、维生素K、伯氨喳琳、匹拉米洞、非那西丁等药物,可以预防溶血症的发生
(四)检出携带者生化遗传学的发展已经提供了可以检出某些遗传病的携带者的方法例如al-抗胰蛋白酶缺乏症,家族内的个体可以采用抑制胰蛋白酶的分解活动,来检出携带者正常人Llmmg的胰蛋白酶被每ml正常人血清所抑制,病人则往往缺乏或明显低下,而携带者则处于两者之间同样,对G-6-PD缺乏症家族内的个体可以进行高铁血红蛋白还原试验和红细胞血红蛋白洗脱检查来检出携带者又如,对苯丙酮尿症家族内的个体可口服一定量的L-苯丙氨酸,然后检查血浆苯丙氨酸含量或测定尿中苯丙氨酸含量,在座标纸上画出曲线并与正常人和病人的曲线加以比较鉴定,检出携带者如果在结婚前就能检出携带者,即可预测婚后生育子女患病可能性的大小,并采取相应的措施
六、遗传性疾病的治疗从遗传病的发病过程看,有关遗传性疾病的防治可从4个方面来探讨
(一)基因水平;
(二)酶水平;
(三)代谢水平;
(四)临床水平一般来说,遗传病发展到临床水平时,对已形成的临床症状已无法预防,治疗往往也为时太晚所以应当从第
三、第二甚至第一水平进行识别、控制,是最为理想的从基因水平识别突变致病基因,并人为地改变异常基因的根治遗传病的工作,称基因工程或基因治疗目前此水平在临床的尚难广泛应用,如从第
二、第三水平上早期作出正确诊断,从而通过控制饮食或其他措施,调节代谢的平衡,达到治疗和预防遗传病的发病,这种控制或改变环境因素的防治方法,叫做环境工程环境工程防治遗传性疾病的关键
(1)出生前即予确诊,进行产前治疗或在出生后开始治疗
(2)典型症状出现前予以确诊,尽量治疗其治疗方法
(1)饮控制疗法如蚕豆病禁食蚕豆及禁止使用非那西丁等药物,可控制发病
(2)药物治疗;
(3)酶的补充、替代;
(4)手术治疗;
(5)对症治疗等哪些夫妇需要遗传咨询遗传咨询俗称遗传询问、遗传指导对于有下述情况之一的,应到优生遗传咨询门诊进行咨询.确诊为遗传病或发育畸形患者及其家庭成员;.连续发生不明原因疾病的家庭成员;.近亲结婚夫妇;.染色体平衡易位携带者,以及其他遗传病基因携带者;.确诊为染色体畸变者的父母;.曾生过多发畸形、智力低下患儿者;.两性畸形患者;.非妇科性反复流产、有习惯性流产史或不明原因的死胎史者,以及不孕的妇女及其丈夫;.有致畸物质和放射物质接触史的夫妇,如放射线、同位素、铅、磷、汞等毒物或化学制剂接触者;.孕早期病毒感染的孕妇及经常接触猫、狗的孕妇;.孕期服用致畸药物的孕妇;.35岁以上的高龄孕妇;.血型不合的夫妇哪些人应暂缓结婚患有法定传染病如艾滋病、淋病、梅毒、麻风病等,以及医学上认为可影响结婚和生育的其他传染病,包括病毒性肝炎、肺结核等如果传染病患者在传染期内结婚,可传染给配偶,并影响疾病康复;如果女性患者婚后不久即妊娠,还可传染给胎儿因此,建议准备结婚的男女,如果患有上述传染病并在传染期内,应当暂缓结婚患精神病包括精神分裂症、躁狂抑郁型精神病,以及其他重型精神病,如偏执性精神病、器质性精神障碍等这些患者在发病期内会失去自控能力,如果是女性患者婚后妊娠,又服用大量抗精神病药物,会影响胎儿健康,如胎儿发育畸形等因此此类患者应暂缓结婚,经过积极治疗病情稳定两年以上再结婚较为稳妥患有可影响结婚和生育的其他疾病如心、肝、肺、肾等重要脏器疾病,未完全控制的糖尿病,甲亢未经治疗或未缓解等这些疾病患者一般均应暂缓结婚,病情严重的,妊娠后可能危及孕妇生命安全,则不宜生育患有生殖系统发育障碍或畸形这类患者婚后可能会影响性生活,应在矫治后再结婚遗传病的产前咨询和产前检查遗传病学的发展比较慢,诊断、治疗的手段还比较少,这是一个现实1954年一位华人科学家徐道觉先生发现了染色体的准确数目;1967年医学家自羊水中成功地制备出胎儿染色体,并用以对患有先天愚型患者的胎儿作产前诊断此后逐步开展了胎儿期的遗传病学检查;除了染色体外,还开展了羊水细胞的酶测定及基因分析80年代遗传病学的进展比较快,对血红蛋白病的基因诊断有了较大的进步,从而成功地开展了胎儿的基因诊断国内自70年代有人用羊水脱落细胞做胎儿性别检查进行羊水细胞培养、早孕期绒毛的染色体检查,用以诊断众所周知的先天愚型胎儿随着医学科学的发展,用于产前诊断的实验室逐步完备,光学影像的进步、超声波诊断水平的提高,使产前检查手段越来越多,准确性也越来越高早孕期可以取绒毛;中孕期可以取羊水及绒毛;中晚孕期可以作脐静脉穿刺取胎儿血通过超声波检查可了解胎儿外形及脏器有无畸形还可做超声心动图了解胎儿心脏有无畸形,有些病可用胎J乙镜直观或取材诊断等综合实验室的生化检查、染色体、酶、基因分析以及医学影像学的检查,使诊断的面扩大了,产前发现的病儿也增加了,这无疑可以减少有病儿的出生还可通过了解孕妇所处环境,服用药物情况、做有关的检查如患癫痫的孕妇,由于长期服卡马西平等药物可以检测血中的药物浓度;感冒的孕妇可以取母血和胎儿脐静脉血,做有关病毒学的检查,以便确定是否继续妊娠;生活环境中有铅、汞污染的也可在产前作该类物质的检测以便决定对策当然,这些工作都应在通过产前咨询服务后,有针对性地进行孕早、中期筛查孕早、中期筛查的目的通过孕早期的筛查,主要检查唐氏综合征(21三体综合征)和18三体综合征等染色体病的风险胎儿;通过孕中期的筛查,主要检查开放性神经管缺损的胎儿,同时弥补因孕早期未进行筛查者,胎儿21三体综合征等染色体病的发病风险21三体综合征又称先天愚型,是最常见的引起出生缺陷和智力低下的病因之一,发生率约l/700o开放性先天性神经管缺损是由于胎儿脊柱和头颅发育缺陷,导致无脑儿、脊柱裂等引起死胎或严重出生缺陷,发生率为千分之1-2孕早、中期筛查的检查项目孕早期筛查采集9—14孕周孕妇血,测定血清游离BhCG和PAPP-A同时B超测定胎儿颈背透明肿物厚度(NT)根据检测结果评价21三体和18三体等的风险率对高风险胎儿,采集绒毛或羊水进行染色体核型分析,确诊后流产孕中期筛查采集12-22孕周孕妇血,测定血清游离BhCG和AFP对开放性神经管缺损高风险胎儿定期做B超观察,对染色体病风险胎儿做染色体检查,确诊后引产孕早、中期筛查的对象凡35岁以下孕妇,均为筛查对象;35岁或以上孕妇一般直接进行羊水穿刺后染色体核型分析孕早、中期筛查的准确性一般认为,孕早期筛查方案对21三体和18三体综合征的检出率约为90%假阳性率约5%;如果没有B超测定NT厚度,检出率仅为70%左右孕中期筛查方案对开放性神经管缺损诊断的准确性达98%以上常见咨询问题.筛查结果阴性,是否表示胎儿没有问题?不是由于筛查实验不能100%检出染色体病或开放性神经管缺损,结果阴性者,仍有可能为出生缺陷胎儿另外这些筛查实验不能排除所有引起出生缺陷的疾病.筛查结果阳性,是否表示胎儿一定有问题?不是由于存在约5%的假阳性结果,疑为阳性者,需经染色体检查或B超检查确诊后再决定是否流产处理.筛查实验对母体和胎儿安全有无影响?由于筛查实验依靠采集母血和做B超进行,基本对母体和胎儿安全无影响4做了孕早期筛查,是否有必要再做孕中期筛查?有必要因为两者所针对的疾病不一样产前诊断产前诊断简介产前诊断是在遗传咨询的基础上,主要通过遗传学检测和影像学检查,对高风险胎儿进行明确诊断,通过对患胎的选择性流产达到胎儿选择的目的,从而降低出生缺陷率,提高优生质量和人口素质产前诊断针对哪些疾病疾病有明确的诊断标准,且产前诊断方法准确可靠;疾病症状严重,造成死胎、死产或致残;疾病无有效治疗手段;疾病遗传风险高产前诊断适应征孕妇年龄达35岁或以上;孕早、中期血清筛查阳性的孕妇;夫妇一方为染色体病患者,或曾妊娠、生育过染色体病患儿的孕妇;夫妇一方为先天性神经管缺陷患者,或曾妊娠、生育过该病患儿的孕妇;有不明原因自然流产史、畸胎史、死胎或死产史的孕妇;怀有严重单基因遗传病高风险胎儿的孕妇;有异常胎儿超声波检查结果者(含羊水过多者);夫妇一方有致畸物质接触史;疑为宫内感染的胎儿产前诊断的取材方法产前诊断方法依据取材和检查手段的不同,一般分为两大类,即创伤性方法和非创伤性方法前者主要包括羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐血取样、胎儿镜和胚胎活检等;后者包括超声波检查、母体外周血清标志物测定和胎儿细胞检测等目前产前诊断中仍以创伤性方法为主,以羊膜腔穿刺和绒毛取样两种最常用取材时具有以下风险胎儿一过性心动过缓;
0.1-
0.9%的比例发生早产或胎儿宫内死亡;取脐血后脐带胎盘渗血;取羊水后极少见的羊膜腔内感染;常见咨询问题.何为高龄孕妇?孕妇年龄35岁以下,而她的丈夫已超过40岁,是否也属于高龄妊娠?孕妇35岁及以上,不管她是第一次妊娠或者是多次妊娠,不管她曾经生育过成熟的、正常的孩子,都称她为高龄孕妇当孕妇年龄35岁以下,而她的丈夫已超过40岁,也属于高龄妊娠,她们的胎儿染色体病的发生率随年龄增高而增高,应做产前诊断.什么时候进行绒毛取样,羊膜穿刺术及脐带穿刺术?绒毛取样的合适时机是妊娠10-12周;羊膜穿刺术是16-22周,最好为16-18周;脐带穿刺术则从20周开始,直到妊娠后期都可以进行至于采用哪一种方法合适,由医师根据患者具体情况和医生本人的操作水平而定.产前诊断结果的准确性如何?产前诊断因受各种实验条件的影响,一般有1%左右的误诊率取样时如因母体细胞的污染,会严重影响诊断结果的准确性如胎儿亲权关系出现疑义时,诊断结果不符合遗传规律
4.绒毛取样,羊膜穿刺术及脐带穿刺术三种手术引发流产的危险性哪种更大?在B超导引下,手术的安全性大大增加,但仍有一定的引发流产的风险绒毛取样的流产风险大约是
0.6%羊膜穿刺约为65%脐带穿刺的风险与羊膜穿刺相近.羊水穿刺可用作哪些检查?采集羊水后,通过羊水细胞培养进行核型分析或FISH检查,以诊断染色体病患胎;或进行基因突变分析,对某些基因病进行诊断还可进行羊水的直接生化测定(如AFP、AchE等)或对培养的羊水细胞酶活性的测定,检出先天性开放性神经管缺陷或遗传性酸病唐氏综合征常识唐氏综合征又需先天愚型,21-三体综合征,是最常见的染色体疾病和弱智的病因,新生儿中发病率约为1/700左右根据染色体核型的不同,唐氏综合征分为单纯21三体型、嵌合型和易位型三种类型唐氏综合征的发生起源于卵子或精子发生的减数分裂过程中染色体的不分离现象,通常是随机发生的,约95%的不分离现象来源于母亲,仅5%左右发生在精子发生期其结果是21号染色体多了一条,多出的一条染色体因剂量效应破坏了正常基因组遗传物质间的平衡,导致患儿智力低下,颅面部畸形及特殊面容,肌张力低下,多并发先天性心脏病,患者白血病的发病率为普通人群的10-20倍生活难以自理,患者预后一般较差50%左右于5岁前死亡目前对唐氏综合征缺乏有效的治疗方法孕妇年龄与唐氏综合征的发生密切相关孕妇年龄与胎儿唐氏综合征发病风险为年龄20岁25岁30岁35岁38岁40岁42岁45岁风险1/14001/11001/10001/3801/1751/1101/651/30通过孕早、中期检测孕妇血中PAPP-A游离B-hCGAFP等,结合B超检查,可将约90%的唐氏综合征检测出来对高风险胎儿,通过绒毛活检或羊水穿刺或脐血穿刺等技术作染色体核型分析可以确诊,然后流产处理唐氏综合征属遗传病,理论上夫妇一方为21三体型时,所生子女1/2将发病多数单纯21三体型唐氏综合征患者的产生是由于配子形成中随机发生的,其父母多正常,没有家族史,与高龄密切相关因此,即使夫妇双方均不是唐氏综合征患者,仍有可能怀唐氏综合征的胎儿易位型患者通常由父母遗传而来,对于父母一方为染色体平衡易位时,所生子女中,1/3正常,1/3为易位型患者,1/3为平衡易位型携带者如果父母之一为21/21平衡易位携带者,其活婴中100%为21/21易位型患者常见咨询问题如何减低生育唐氏综合征胎儿的风险?虽然只主张对高龄孕妇(35岁或以上)常规进行产前诊断,这并不意味着35岁以下孕妇无唐氏综合征胎儿的发病风险孕早、中期的筛查和遗传咨询有助于发现唐氏综合征的高风险胎儿,通过羊水穿刺等产前诊断确诊的患者应尽早流产诊断为唐氏综合征的胎儿,必须引产吗?由于本病为严重致死、致残性疾病,目前对唐氏综合征又缺乏有效的治疗,一般主张对所诊断出的唐氏综合征患胎做流产处理已怀过一胎唐氏综合征,再怀这种病的胎儿的风险是否更大?已怀过唐氏综合征胎儿的孕妇,再怀孕时出现唐氏综合征的几率上升为1・2%同时发生其他染色体病的可能性也增加,因此必须做好产前诊断的准备为什么唐氏综合征的发生率随孕妇年龄增加,风险越高?原因不明确通常认为随孕妇年龄的增加,染色体不分离的易感性增加,因而风险增加
5.唐氏综合征患者是否能正常结婚和生育?男性21三体型患者无生育能力,50%为隐睾,女性患者偶有生育能力一些临床症状较轻的唐氏综合征患者,如某些平衡易位型携带者或嵌合型患者,外表可能正常,但结婚怀孕后常发生自然流产或死胎,可以考虑劝阻生育或通过植入前遗传学诊断进行胚胎选择18三体综合征18三体综合征trisomy18syndrome的发病率为1/5000-1/7000女婴多于男婴3:11年以上存活率仅5%80%患者的核型为47XXXY+18症状典型另20%为嵌合型46/47XXXY+18症状较轻主要表型为生长发育迟缓,典型面部特征眼距宽、小耳或低位耳、小嘴、小颗、小下颌,肌张力亢进,特殊握拳姿势:第
3、4指贴掌心,第
2、5指重叠其上,智力低下,常有唇裂和/或腭裂,足内翻摇椅型足底,手掌纹理示高三叉点t,手指弓型纹多,先天性心脏病等本病缺乏根治办法,常死于某些严重的并发症,选择性流产是减少本病发生的唯一办法与唐氏征的产前筛查相似,通过孕早、中期测定母血中的生化标志物可对18三体风险胎儿进行产前筛查,对筛查阳性者进一步进行产前诊断Turner综合征本病在存活女婴中的发病率约为1/5000但在临床妊娠中的发生率很高,约99%的患病胎儿导致流产患者表现为矮身材、出生时手脚水肿、颈蹊、扁平胸、乳距宽、前臂外翻、先天性心脏病、肾畸形、性腺发育不良、缺乏女性第二性征、无月经和不孕一般需用卵巢激素替代疗法和生长激素治疗患者智力一般正常,但空间感觉可能缺乏,患者社会适应能力较低约50%的患者是由于父亲X染色体减数分裂不分离而引起,产生45X的核型;30—40%的患者为镶嵌型45X/46XX或45X/46XY;其余10—20%的患者为X染色体的结构异常所引起,如X等臂染色体或者X染色体长臂或短臂的缺失;发生X或Y染色体丢失的现象极罕见表现型的产生被认为是由于某些X连锁或Y连锁的基因缺乏所引起患者成年后发生骨折、糖尿病、高血压、中风等风险增加,平均寿命缩短性反转综合征性畸形是指性分化异常导致不同程度的性别畸形这种性分化异常由决定性别的控制基因的异常所引起,表现为表型性别不能确定的中间性状态,或表型性别与性腺性别或遗传性别相矛盾的现象性畸形分两类,即真两性畸形和假两性畸形真两性畸形truehermaphroditism极罕见,属性腺分化异常患者有双重性腺性别,即体内同时有睾丸及卵巢,并可出现双重遗传性别或遗传性别和性腺性别相矛盾其核型大部分为46XX,占80%〜90%约2/3的患者被当作男性抚养;核型也可为46XY,但仅占10%;极小部分为嵌合体chimera真两性畸形的发病率在黑人群体中较高假两性畸形分女性假两性畸形和男性假两性畸形两种以性反转综合征为常见患者体内只有一种生殖腺具有睾丸,但外生殖器似女性或两性化,染色体核型为46XY者,称为男性假两性畸形;具有卵巢,但外生殖器似男性或两性化,染色体核型为46XX者,称为女性假两性畸形一些内分泌异常或其它生长发育缺陷疾病也常涉及到性分化异常,如雄激素不敏感综合征、弯腿性发育不良、Smith-Lemli-Opitz综合征、X连锁a地贫伴智力低下综合征等
1.46XX男性综合征是指46XX性反转男性46XXreversalmale简称XX男性综合征本病发病率约为1/200000。