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中晚期肝细胞癌局部治疗+系统治疗2023位肝细胞癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,每年死亡率位居第仅HCC2,次于胰腺癌川由于起病隐匿患者确诊时已失去手术机会,故非手HCC,80%术治疗成为目前中晚期患者主要的治疗方法非手术治疗分为局部介HCC入、消融、放疗与系统治疗分子靶向、免疫治疗大量临床实践表明[2-3]局部治疗和系统治疗均能给患者带来生存获益,但单一的治疗方案具有明显的局限性,因此,如何为中晚期患者提供最佳的治疗方案成为临床医生HCC的一大挑战本文就中晚期患者局部治疗联合系统治疗的相关研究进行HCC综述、经导管动脉化疗栓塞术联合系统治疗1TACE是中国肝癌分期方案期、期以及巴塞罗那分期期、期的首TACE Ubma BC选治疗方法主要通过栓塞剂栓塞肿瘤动脉和提高局部抗肿瘤药物的浓TACE度发挥抗肿瘤作用根据栓塞剂不同分为传统和载药微,TACE TACEcTACE球,前者是一种采用以碘化油药物辅以颗粒型栓塞剂栓塞肿瘤TACED-TACE动脉的治疗方案,后者是一种预先加载化疗药物的药物洗脱微球栓塞肿瘤动脉的治疗方案部分中晚期患者能从治疗中获得满意的疗效,但HCC TACE对于肝外转移的病灶及型、型门静脉癌栓的疗效不佳有学者⑷TACE mIV发现能诱导血管生长因子的释放、促进坏死的肿瘤细胞释放肿瘤抗原TACE及残存的肿瘤细胞过度表达程序性死亡因子配体,从而引起肿瘤的免疫性逃1逸和肿瘤的复发、转移因此针对这些机制,理论上联合分子靶向和/TACE或免疫治疗能更好的控制肿瘤发展,从而延长患者的生存期联合靶向治疗
1.1TACE研究[]结果显示,在不可切除的患者中联合索拉非尼TACTICS5HCC,TACE治疗组较单一组的中位无进展生存期更长个月个月、TACE PFS
25.2vs
13.5年生存率和年生存率均更高同年,
196.2%vs
82.7%
277.2%vs
64.6%Liu等[]发现与单独相比,与阿帕替尼联合治疗的长期效果6D-TACE D-TACE更佳,联合组中位长达个月,中位生存期长达个月贝伐珠PFS
9.5OS22单抗和阿帕替尼均属于抗血管生成药物,但国外一项针对贝伐珠单抗联合治疗不可切除的随机双盲口期试验[]结果显示,两者联合方cTACE HCC7案未能延长患者的,且有患者出现了严重的败血症和血管不良反应故不OS推荐贝伐珠单抗联合治疗晚期患者然而小剂量贝伐珠单抗经cTACE HCC局部动脉灌注治疗被证实对患者有效且可促进其血管正常化,不良反应HCC可控[]8联合免疫治疗
1.2TACE国外有学者[]报道联合程序性死亡因子抑制剂对中晚期9TACE1PD-1患者也具有良好的疗效年轻、疾病处于中期或多个病灶的肝癌患者应HCC用联合纳武利尤单抗效果更佳,且级以上不良反应更少[]TACE310然而患者病因不同应用抑制剂效果也大相径庭非病毒因素相比HCC PD-1病毒因素所致患者的疗效更差,尤其是非酒精性脂肪性肝炎患HCC NASH者相关的[]原因可能是患者淋巴细胞功能受损,HCC11NASH CD8+T从而导致肿瘤免疫逃逸因此,对于非病毒因素尤其是患者不建NASH-HCC议联合免疫检查点抑制剂治疗止匕外,有关联合酪氨酸激酶抑制IQ TACE剂及治疗中晚期患者的研究也逐渐增多部分研究[]TKI ICIHCC12-14结果显示三者联合治疗方案的客观缓解率、疾病控制率、相ORR DCRPFS比二者联合治疗方案均更高,总体不良事件发生在可控范围内,但也有少数研究[]未得出阳性结论其结果差异的原因可能是研究人群的选择及研15究方法、随访时间不一致、联合系统治疗2HAIC经肝动脉灌注化疗是将化疗药物直接运送至肿瘤供血血管内,从而提HAIC高肝内局部化疗药的血药浓度,减少其全身毒性[]16联合靶向治疗
2.1HAIC对于合并门静脉癌栓的患者疗效优于且不良反应更小一HCC,HAIC TACE项前瞻性多中心的随机对照研究[]对合并门静脉癌栓的患者采用17HCC奥沙利笆+氟尿蹴定+亚叶酸钙联合索拉非尼的方案,结果显FOLFOX-HAIC示联合组相比索拉非尼单药组有更高的(标准客观缓解率ORR mREQST)和更长的中位(个月个月
54.4%vs
5.7%,P
0.001PFS1337vs
7.13PZ)且总体的安全性良好另一项研究[]发现在治疗后第
0.00118AFP HAIC一周期下降越明显提示患者预后越好因此,对于应用的合并门HAIC HCC静脉癌栓患者,若在治疗过程中下降不明显,及时加入靶向药物可能使AFP患者获益更多联合免疫治疗
2.2HAIC联合免疫治疗也具有较好的疗效和安全性一项纳入例晚期HAIC229HCC患者的回顾性研究[]显示,与单独治疗方案相比,联合19HAIC HAICPD-1抑制剂治疗方案明显提高了晚期患者的中位(个月个月,HCC OS18vs
14.6)和中位(个月个月,),而且获得了更高的P
0.05PFS10vs
5.6P
0.01()和肝内缓解率()DCR
82.7%vs
65.5%,P
0.
0185.2%vs
73.6%,P
0.05但是对于影像学检查提示腹部肌肉脂肪变性严重的人群应用联合HCC HAICo抑制剂治疗效果不佳[],其原因可能是腹部肌肉脂肪变性严重的患PD-120者机体一般状况较差,且体型相对较胖,因此对抑制剂反应不佳此外,PD-1国内有学者[]对联合及抑制剂治疗晚期21FOLFOX-HAIC TKI PD-1HCC患者进行了真实事件研究,结果显示例晚期患者的达个月,27HCC PFS
10.6且和分别达和另一项纳入例患者的多中ORR DCR
63.0%
92.6%,248HCC心研究[]表明,及抑制剂三联组治疗不可切除22FOLFOX-HAIC.TKIPD-1患者的和均高于联合抑制剂二联组,但结果显示HCC PFSOS TKIPD-1级、肿瘤病灶数个是预后不佳的独立危险因素,提示该联合Child-Pugh B23治疗方案对于基础肝功能不佳伴多个病灶的患者获益不明显HCC消融联合系统治疗3消融在临床上分为物理消融和化学消融,前者主要指射频消融、微波消RFA融、冷冻消融,后者主要指经皮无水酒精注射消融消融可以增加肿瘤抗原的表达和促炎因子的释放,刺激机体局部的免疫反应,进而增强抗肿瘤效应[]但消融的缺点是不能预防肿瘤的复发,而系统治疗可以减少肿瘤的23复发率,因此,在消融的基础上联合系统治疗可能会达到相辅相成的效果消融联合靶向治疗
3.1目前已有多项临床研究表明消融联合靶向药物治疗的方案能显著降低患者的复发率及延长患者的生存期等[]对肿瘤直径为HCC HCCKan243的例患者随访年,结果提示索拉非尼联合联合〜5cm62HCC4RFA治疗组的复发率明显低于单一治疗组且疾病RFA
56.7%vs
87.5%,P
0.01,进展时间明显长于单一治疗组个月个月,同样是随访17vs
6.1P
0.014年时间,研究得出的结论截然不同[]该研究随机把例肝切STROM25900除术后和例消融术后的患者分到索拉非尼组和安慰剂组中,结果显214HCC示索拉非尼联合组的中位复发时间为个月,安慰剂组为个月,
33.
333.7P=
0.26提示消融联合索拉非尼治疗未给患者带来明显获益但是该研究患者索拉非尼平均剂量为,低于标准剂量剂量不足可能进一步促进阴性578mg800mg,结论的出现将来也可以联合作用于其他靶点,如、、等靶FGFR RETRAF向药作进一步的研究消融联合免疫治疗
3.2近年来,有关消融联合免疫治疗的研究也逐渐增多等[]纳入例Duffy2632晚期患者,治疗方案为消融联合替西木单抗,最终这些患者获得了HCC
12.3个月的中位、的半年和的年此外,国内一项回OS
57.1%PFS
33.1%1PFS顾性研究[]显示,对于复发性患者,联合免疫治疗较单一应用27HCC RFA的抗肿瘤效果更强且肿瘤的再复发率更低且仅有的患者出现级RFA
12.8%3以上的免疫相关不良反应为进一步减少应用免疫治疗出现的严重不良反应及增强抗肿瘤疗效,微波治疗同时或治疗后在瘤内局部注射免疫药物治疗可能是一种较好的方案,但是如何确定药物剂量及给药间隔时间需更多的研究进一步探索放射治疗联合系统治疗4放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗,前者主要包括立体定向放疗、三维适形放疗、图像引导放疗等,后者主要包括经肝动脉放疗栓塞TARE放疗联合靶向治疗
4.1目前,放疗联合索拉非尼方案对中晚期患者的疗效和安全性仍有争议HCC一项纳入例中晚期患者的回顾性研究[]结果显示,与单一放疗347HCC28组相比,放疗联合索拉非尼组的中位未见明显延长(个月个月,OS
9.9vs
9.6)不良反应事件的发生率无明显差异此外,一项纳入项研究共P
0.05,9计例中晚期患者的分析[]结果显示联合索拉非尼632HCC Meta29,TARE组与单一组相比,患者的及也均无差异,其结果提示放疗联TARE OSPFS合索拉非尼治疗方案目前未给中晚期患者带来明显获益但对于合并门HCC静脉癌栓的晚期人群,放疗联合索拉非尼方案的疗效和安全性被多项研HCC究[]认可因此,对于未合并门静脉癌栓的中晚期患者不宜选30-31HCC用联合索拉非尼方案,反之,可考虑使用TARE放疗联合免疫治疗
4.2既往研究[]表明放疗可导致免疫原性细胞死亡和细胞应激,进而使肿瘤相32关抗原暴露的机会增多因此,针对以上机制,放疗联合免疫治疗的研究逐渐增多有学者[]对例中晚期患者采用立体定向放疗联合纳武利335HCC尤单抗治疗进行了随访,结果显示例患者获得了完全缓解,例患者获得了23部分缓解另一项研究[]旨在分析联合抑制剂治疗中晚期34TARE PD-1的有效性和安全性,结果显示患者的中位高达个月,高达HCC OS
17.2PFS个月,且相关毒副作用是可控的国外有学者[]发现对于中晚期
5.735HCC患者先采用外放疗或应用外放疗的同时联合免疫治疗可明显提高患者的PFS和因此,对于采用放疗联合免疫治疗的患者,应注意治疗的顺序OS HCC小结与展望5与西方国家不同我国病因多为感染且多数患者合并肝硬化,肝功能HCC HBV较差,手术机会小,因此,非手术治疗成为主要的治疗方法单独的局部治疗或系统治疗均具有明显的局限性,但两者联合方案已被部分研究证实能使中晚期患者获益更多且毒副作用可控然而,一线和二线靶向药和HCC ICI种类很多,药物如何搭配及如何合理有效地对局部和系统治疗进行最优排列组合,仍需更多的研究和临床实践来进一步明确引证本文曹白露,艾敏,黄平,等.中晚期肝细胞癌的局部治疗联合系统治疗研究进展[几临床肝胆病杂志,2023,398:1972-1976。