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肾脏疾病相关高尿酸血症诊疗规范版2023慢性肾脏病(CKD)是产生继发性高尿酸血症的最常见病因,CKD患者高尿酸血症的患病率在40%〜70%与血尿酸正常人群相比,血尿酸水平男性M420|imol/L(
7.Omg/dl)>女性A360p.mol/L(
6.Omg/dl)发生终末期肾病的风险分别增加4倍和9倍因此,高尿酸血症不仅是CKD发病的独立危险因素,也是促进其进展的独立危险因素飞【发病机制】
(一)肾脏在血尿酸代谢中的重要作用人体内瞟吟来源有两种内源性瞟吟来源于自身合成和核酸降解(约600mg/d,占80%),外源性瞟吟来自摄入瞟吟饮食(约lOOmg/d,占20%),共700mg在正常状态下,其中2/3经肾脏排泄,1/3从肠道排泄,另有极少量由汗腺排泄已知肾脏尿酸的代谢过程包括滤过(肾小球100%滤过)一重吸收(98%在近端肾小管S1段重吸收)一分泌(50%在S2段分泌)一分泌后重吸收(40%〜44%在S3段分泌后重吸收)四个步骤,最后6%-10%肾小球滤过的尿酸排出体外高尿酸血症的病因包括尿酸排泄减少、尿酸生成增加和混合型三大类
(二)肾脏疾病导致高尿酸血症发病机制肾小球和肾小管功能正常是保证尿酸排泄的重要条件,约90%的高尿酸血症患者可能存在肾小球滤过和/或肾小管分泌功能障碍CKD患者由于肾组织血管内皮受损,组织缺血、缺氧,导致次黄瞟吟、瞟吟氧化酶表达增高使尿酸产生增多;局部或血乳酸水平增高、入球小动脉收缩引起肾小球滤过率下降,尿酸排泄减少;利尿剂使用或者仔小管功能受损导致尿酸重:吸收及分泌异常,均可导致血尿酸水平增高多种单基因遗传病表现为遗传性肾脏尿酸排泄异常,基因多态性变异也与尿酸水平密切相关最常见的单基因遗传病为常染色体显性遗传的家族性青年型高尿酸血症性肾病(familialjuvenilehyperuricemianephropathy,FJHN)常染0色体显性髓质囊性肾病(medullary cystickidney disease,MCKD是另一种具有高尿酸血症和痛风临床表现的遗传性肾病,肾功能不全起病较FJHN晚,肾组织学检查示肾皮髓质和髓质呈囊性变,并且髓质结缔组织增多其他单基因遗传病还包括尿酸转运蛋白或其调控因子异常疾病(肾性低尿酸血症1型和2型、假性甲状旁腺功能减退症1B型)、遗传性近端小管功能异常(范科尼综合征4型.Fanconi-Bickel综合征)、其他水分子屏障疾病(Alstrom综合征),以及远端小管渗透压梯度异常疾病(高尿酸血症、肺动脉高压、肾衰竭和代谢性碱中毒综合征),这些疾病均可导致尿尿酸排泄异常(表17-22-0-1口续表疾病MIM遗传方式致病基因基因位置突变蛋白临床表现尿酸排泄异常的机制RHUC2612076SLC2A94pl
6.1常隐葡萄糖转运子9运动后急性肾衰竭,低尿尿酸重吸收转运障碍酸血症PHPIB603233常显STX1620ql
3.32突触融合蛋白16单纯肾脏甲状旁腺抵抗,尿酸转运子1活性降低,低钙血症、高磷血症和外尿酸重吸收障碍周血甲状旁腺激索水平升高;低尿酸血症FRTS46160226HNF4A20ql
3.12常显肝细胞核因子4a出生巨大儿合并高胰岛近端肾小管耀体功能障素血症,青年发病近端肾碍小管整体功能障碍的糖尿病,近端肾小管病变;低尿酸血症FBS227810SLC2A23q
26.2葡萄糖转运子2常隐糖原蓄积,近端肾小管病近端肾小管整体功能变和肾脏高灌注;低尿酸障碍血症,ALMS203800常隐ALMS12pl
3.1Alstrom综合征蛋进行性视神经萎缩,感音肾脏纤毛发育异常,水分神白1经性耳弯,扩张型心肌干屏障减弱病,高尿酸血症HUPRAS613845SARS219q
13.2常隐线粒体丝氨酸IR-远端小管细胞内线粒体NA连接酹早产,肺动脉高压和发育功能障碍,Na-K-迟滞,远端肾小管疾病,ATP的活性降低低镁、低钠、低容量、低氯性代谢性碱中毒,高尿酸血症注MIM.人类孟德尔遗传疾病编码;HNFJL家族性青年型高尿酸血症性肾病I型IINFJ
2.家族性青年型高尿酸血症性肾病2型;RACD.肾囊肿糖尿病综合征MCKD.髓质囊性肾病RHUCI.肾性低尿酸血症I型RHUC
2.肾性低尿酸血症2型PHPIB.假性甲状旁腺功能减退症1B型;FRTS
4.范科尼综合征4型;FBS.Fanconi-Bickcl综合征ALMS.Alstroni综合征HUPRAS高尿酸血症、肺动脉高压、肾衰竭和代谢性碱中毒综合征三高尿酸血症导致CKD进展的细胞生物学机制从病理生理机制上看,尿酸是一把“双刃剑”生理浓度的血尿酸是细胞外环境中有效的抗氧化剂,清除人体60%的自由基但高血尿酸却是细胞内的促氧化剂,通过诱导细胞的氧化应激导致线粒体功能失调、炎症反应和肾素-血管紧张素系统的活化等机制导致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖、间质炎症浸润,进一步导致CKD肾小球硬化和间质纤维化【诊断与分型】高尿酸血症是指在正常瞟吟饮食状态下,非同日2次空腹血尿酸男性和绝经后女性〉420jjimo]/L,非绝经期女性〉360»mol/Lo根据严格限制瞟吟饮食5天后血尿酸和尿尿酸排泄情况,高尿酸血症分为排泄不良型、生成过多型和混合型尿尿酸排泄情况可用尿尿酸排泄率urinaryuricacidexcretion,UEm和尿酸排泄分数fractionalexcretionofuricacid,FEUA两个指标来表示I.排泄不良型UE„3600p.mol或600mg/d,并且FEUAA
5.5%o
2.生成过多型UE,3600»mol或600mg/d,并且FEUAM
5.5%为尿酸生成增多型LA
3.混合型UEm3600p,mol或600mg/d,并且FEUA
5.5%为尿酸生成增多型CKD患者一方面肾小球滤过率下降,导致肾脏滤过的尿酸减少;而另一方面CKD患者往往合并酸中毒,竞争性抑制肾小管的尿酸排泄,导致血尿酸升高故CKD时尿尿酸排泄情况多为排泄不良型【治疗】-CKD非透析患者高尿酸血症的治疗
1.降尿酸药物治疗时机无痛风患者在非药物治疗3个月后血尿酸M42ULmo]/L时,可给予降尿酸药物治疗;痛风患者血尿酸M36O[j,mol/L,严重痛风患者血尿酸M300jimol/L时,应给予降尿酸药物治疗
2.血尿酸控制靶目标根据目前已有临床依据,合并痛风的CKD患者控制血尿酸360jjLmol/L合并严重痛风的CKD患者痛风石、慢性关节病变、痛风反复发作M2次/年控制血尿酸300|xmolZ]/L;其他CKD患者一般建议血尿酸420|imol/L,不建议应用药物长期控制血尿酸180»mol/Lo
3.非药物治疗⑴避免摄入高瞟吟食物如动物内脏、肉类、海鲜和豆类等;多饮水,保持每日尿量2000ml以上;避免饮酒及富含果糖的饮料;低盐饮食,规律锻炼⑵全面筛查并积极控制高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、冠心病、心力衰竭、外周动脉疾病及吸烟等高尿酸血症危险因素工⑶避免应用可升高血尿酸的药物,包括廛嗪类和祥利尿齐U、某曲抗结核药、小剂量水杨酸类药物、某些降糖药磺酰类和双肌类降糖药、含有乙醇的药物、左旋多巴、环抱素A、他克莫司等4适当碱化尿液,尿pH为
6.2-
6.8有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出,尿pH
7.0易形成草酸钙及其他种类结石,因此碱化尿液过程中要密切监测尿液pH并及时调整用药方案常用药物包括碳酸氢钠、枸椽酸及其钠钾合剂等
4.降尿酸药物治疗⑴抑制尿酸生成的药物通过抑制瞟吟分解代谢的关键酶,从而抑制尿酸合成目前临床最常用的为黄瞟吟氧化陋XO抑制剂,常用药物如下
①别瞟醇别瞟醇及其活性代谢产物矜膘吟醇分别与次黄瞟吟和黄瞟吟竞争性与XO结合,从而抑制尿酸合成,但仅对还原型XO有效成人初始剂量每次100mg,逐渐增加剂量使血尿酸达标,GFR60nJ/min•
1.73m2,别瞟醇推荐剂量为5M00mg/d,GFR15ml/min•L73m2时禁用别瞟醇活性产物轻瞟吟醇通过肾脏排泄,在肾功能减退可出现积聚,增加过敏反应风险,建议用药前检测HLA-B5801基因若在根据eGFR调整的合适剂量下血尿酸无法达标,应改用非布可他或联合使用促尿酸排泄药物
②非布司他此药为非瞟吟类黄瞟吟氧化酶高选择性抑制剂,对还原型和氧化型XO均有显著的抑制作用作用时间较长,适合每天一次用药;49%通过肾脏排泄,45%通过粪便排泄,属于双通道排泄药物,因此GFRM30ml/min・
1.73m患者无需调整剂量推荐起始齐IJ量为2070mg/d,如果2~4周后血尿酸没有达标,剂量递增20mg/d.当目标低于靶目标60P.mol/L,可以酌情递减20mg/d0可用于别瞟醇过敏或HLA-B580基因阳性或治疗不缓解的CKD患者,严重肝功能损害者慎用,注意个别患者也可发生过敏反应⑵促进尿酸排泄的药物抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收,增加尿酸盐的排泄,从而降低血尿酸的浓度代表药物为苯漠马隆该药为非选择性抑制尿酸盐阴离子转运体URAT1和葡萄糖转运蛋白9GLUT9活性肾功能正常起始剂量为50〜lOOmg/d,eGFR为30〜60ml/min-
1.73m2者推荐起始剂量为50mg心严重肾功能损害者门eGFR30ml/min-
1.73血2口和患有严重肾结石患者禁用治疗期间需增加饮水2000ml/d以上以增加尿量促进尿酸排泄;同时使用碱化尿液药物,治疗过程中要定期随访尿pH和泌尿系统超声⑶新型降尿酸药物
①托匹司他与非布司他结合位点相同,通过高选择性抑制氧化型和还原型XO,减少尿酸生成该药100%从肝脏代谢,代谢产物从胆汁排出,肾脏安全性高成人起始剂量为20m/d,最大剂量为80mg/d、2次/d
②促进尿酸分解药物尿酸氧化酶可催化尿酸分解为分子量更小、水溶性更高的尿囊素,从而降低血尿酸水平代表药物主要包括拉布立陶和培戈洛海,可以作为常规治疗无效患者的二线药物4其他具有降尿酸作用的药物
①氯沙坦可通过抑制URAT1活性促进尿酸排泄,可以降低CKD患者尿酸水平并延缓肾病进展;
②钠-葡萄糖协同转运蛋白2SGLT2目前上市药物卡格列净、达格列净、恩格列净均有不同程度降尿酸作用,适用于对于2型糖尿病合并DKD患者⑸联合治疗如果单药治疗不能使血尿酸水平达标,则可以考虑联合治疗
5.CKD患者急性痛风发作CKD患者急性痛风发作时已在服用降尿酸药物治疗者无需停药,尚未服降尿酸药物者需等待痛风缓解后再给予降尿酸药物治疗I糖皮质激素糖皮质激素是治疗CKD患者急性痛风发作的有效药物单关节急性发作,可行关节内注射糖皮质激素,以减少药物的全身反应;对于多关节或严重的急性发作时可使用泼尼松2M30mg/d口服,至发作开始缓解后逐渐减量,一般使用7~10天减停2秋水仙碱在痛风发作初始24小时内,若45ml/minWcGFR〈60ml/min时,首剂
0.5mg,68小时给予
0.25mg/次,第
200.25mg,之后每2日
0.25mg至痛风症状减轻30ml/minWeGFR45ml/min减量50%,eGFR30mI/min避免使用3非笛体抗炎药NSAIDs不作为治疗CKD急性痛风发作的首选药物-血液透析患者的高尿酸血症和痛风的治疗
1.降尿酸药物治疗时机和血尿酸控制靶目标血液透析患者的血尿酸水平存在周期性变化,单次透析后下降60%以±0一般认为非糖尿病肾病、高龄、营养不良的血液透析患者,透析前血尿酸3=540p,mol/L时可给予降尿酸药物治疗,合并痛风患者的治疗时机和血尿酸控制靶目标参考CKD非透析患者
2.治疗原则包括
①生活方式及饮食结构调整参考CKD非透析患者;
②保证透析充分性可有效降低血尿酸,每周透析3次者单室尿素清除指数spKt/VL4o
3.降尿酸药物治疗血液透析患者因肾小球滤过率降低促尿酸申药物常无效,需使用其他作用机制降尿酸药物
①别瞟醇起始剂量为隔天用lOOmg,透析后使用若尿酸不达标,应每2~5周增加50mg,同时监测透析前血清尿酸浓度
②非布司他建议血液透析患者非布司他初始剂量为5〜10m附d,2周后复查血尿酸水平调整剂量,一般最大剂量为40mg/d,对于不达标者应注意严格控制饮食,增加透析充分性
③透析患者使用培戈洛酶同肾功能正常者,推荐剂量为每2周静脉注射培戈洛酶8mg
④血液透析患者禁用苯漠马隆、丙磺舒、柳氮磺毗呢
4.痛风发作时药物使用包括
①秋水仙碱不能被透析滤过,推荐血透患者使用秋水仙碱剂最为
0.3mg/次,每周2次,并严密监测
②血液透析患者可以低剂量使用NSAIDs治疗痛风发作
③糖皮质激素剂量为
0.5mg/kg-d,并快速减量三腹膜透析患者高尿酸血症的治疗I.降尿酸药物治疗时机和血尿酸控制靶目标对于合并高尿酸血症的腹膜透析患者,治疗时机为男性口420山由0人,女性口360而1人,人痛风患者的治疗时机和血尿酸控制靶目标参考CKD非透析患者
5.生活方式及饮食结构调整参考CKD非透析患者
6.提高腹膜透析充分性透析充分性标准为每周尿素KUVML7,每周肌酹清除率P50L/
1.73m2o
7.药物治疗药物选择基本同血液透析四肾移植患者高尿酸血症的治疗肾移植后可发生尿酸排泄减少引发高尿酸血症和痛风性关节炎,尤其使用环抱素A抗排异者肾移植患者痛风急性发作一线治疗首选口服糖皮质激素,治疗方案为泼尼松30〜40mg/d,连用5天如果糖皮质激素不耐受或有禁忌,可以选择低剂最秋水仙碱和NSAlDso我们建议在痛风发作初始24小时内行秋水仙碱
0.5mg/d治疗,且至少3天内不重复使用肾移植患者长期使用降尿酸药物时应注意
①因硫哩瞟吟代谢过程中将6-疏瞟吟转化为6-硫豚酸需要黄瞟吟氧化参与,因此使用硫哩瞟吟者应避免使用别瞟醉和非布可他等黄噂吟氧化酶抑制齐从而避免6-硫豚酸累积导致严重的骨髓毒性的发生
②对于需要使用黄瞟吟氧化酶抑制剂治疗痛风的患者,推荐使用吗替麦考酚酯替代硫哩瞟吟抗器官排异使用别瞟醉时,应根据血清尿酸水平和肌酎水平对别瞟醇进行剂量调整,将尿酸水平维持在360p,mol/L6mg/dl以下对肾功能正常或接近正常的肾移植患者,可考虑使用促尿酸排泄药物或氯沙坦联合用药JL急性肾损伤高尿酸血症的治疗高尿酸血症是手术后和造影剂所致急性肾损伤的危险因素,建议男性和绝经后女性血尿酸浓度高于420jxmol/L或者非绝经期女性高于SSO八mol/L时,在心血管手术或使用造影剂前将血尿酸浓度降至正常水平此外,由于急性肾损伤患者容易合并容量过负荷,对于少尿或无尿的急性肾损伤患者,水化和碱化尿液需谨慎推荐阅读中国医师协会肾脏内科医师分会.中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南2017版[J].中华医学杂志,2017,97251927-
1936.。